黃林雪，李利

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都 610041）

瘙癢（Itch）是一種引起搔抓欲望的令人不愉快的感受，起源于皮膚及黏膜[1]。皮膚瘙癢不僅是許多原發(fā)性皮膚疾病最常見的臨床表現(xiàn)，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、蕁麻疹及接觸皮炎等，在慢性腎功能不全、糖尿病、膽汁淤積癥、甲亢及甲減、艾滋病及惡性腫瘤等系統(tǒng)性疾病中也可以出現(xiàn)，嚴重影響患者生活質(zhì)量甚至預(yù)后[2]。然而，皮膚瘙癢的發(fā)病機制至今仍不清，導(dǎo)致抗瘙癢治療效果有限。近年來，隨著神經(jīng)病理生理學(xué)的發(fā)展，我們對于發(fā)生瘙癢的神經(jīng)機制有了更清楚的認識，并將皮膚瘙癢進行了分類[3]：①皮膚源性皮膚瘙癢（Pruritoceptive itch）是皮膚炎癥、干燥和其他傷害性刺激誘發(fā)的皮膚瘙癢，如疥瘡、蕁麻疹和蟲咬反應(yīng)誘發(fā)的皮膚瘙癢；②神經(jīng)病源性皮膚瘙癢（Neuropathic itch）是神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘發(fā)的皮膚瘙癢，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者同時伴發(fā)的皮膚瘙癢，多發(fā)性硬化癥患者突然發(fā)作的陣發(fā)性皮膚瘙癢；③神經(jīng)源性皮膚瘙癢（Neurogenic itch）神經(jīng)系統(tǒng)功能正常，代謝產(chǎn)物引起的皮膚瘙癢，如膽汁淤積癥患者的皮膚瘙癢；④精神源性皮膚瘙癢（Psychogenic itch），例如強迫癥。本綜述主要針對近10 年來關(guān)于皮膚源性瘙癢相關(guān)神經(jīng)生理及相關(guān)致癢物質(zhì)及特定受體方面進行總結(jié)。

1 神經(jīng)通路

類似痛覺傳導(dǎo)通路，過去20 多年來研究人員一直致力于證實“致癢物質(zhì)→特殊瘙癢感覺傳入纖維→脊髓背根神經(jīng)節(jié)→中樞感覺神經(jīng)核”這一經(jīng)典的神經(jīng)沖動傳導(dǎo)通路。于是，在一項活體組胺電離子滲透法的實驗過程中，Schmelz 等[4]率先發(fā)現(xiàn)了對組胺產(chǎn)生持久響應(yīng)，傳導(dǎo)瘙癢感受的特異性傳入神經(jīng)纖維并定義為“瘙癢特異性”C 型神經(jīng)纖維（區(qū)別于傳導(dǎo)機械、溫度刺激的多型C 纖維），該神經(jīng)纖維具有傳導(dǎo)速率慢及神經(jīng)末梢分枝多、對機械刺激不敏感及興奮閾值高等特點[5]。隨后，Andrew 等[6]在貓的脊髓灰質(zhì)后角Ⅰ層內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一類Ⅰ層脊髓丘腦束神經(jīng)元（Lamina I spinothalamic tract neurons,STT neurons）只對組胺刺激起反應(yīng)且對機械、溫度刺激均不敏感，在組胺電離子滲透實驗中記錄到該組STT 神經(jīng)元興奮并發(fā)放神經(jīng)沖動向外側(cè)丘腦投射，其頻率與幅度和人類組胺敏感性C 纖維一致，從而證實了瘙癢存在中樞神經(jīng)通路。上述研究發(fā)現(xiàn)是慢性瘙癢神經(jīng)生理機制領(lǐng)域的開端，同時也證實瘙癢與痛覺擁有兩種完全獨立的神經(jīng)傳導(dǎo)通路。在此之前，曾普遍認為瘙癢可能是存在于痛覺傳導(dǎo)通路上一種特殊類型的電活動或者是由幾種傷害性感受聯(lián)合產(chǎn)生[6]。

近年來，研究者觀察到發(fā)生搔抓行為時前扣帶回和島葉皮質(zhì)、前運動和輔助運動區(qū)、小腦、初級軀體感覺皮層和丘腦均參與調(diào)控[7-9]。初級軀體感覺皮層可能負責(zé)處理瘙癢感受，前運動皮層和輔助運動皮層計劃并發(fā)出搔抓行為，前扣帶回和島葉可能與情感、動機有關(guān)。Walter 等[10]通過核磁共振成像（MRI）腦功能成像還發(fā)現(xiàn)前額葉以及眶額皮質(zhì)的一些區(qū)域也有激活。邊緣系統(tǒng)及紋狀體的參與可能與搔抓欲望密切相關(guān)，通過搔抓來緩解瘙癢這種處理模式可能在慢性瘙癢癥患者的“瘙癢-搔抓-瘙癢”惡性循環(huán)中起關(guān)鍵作用，打斷這種惡性循環(huán)或者行為模式的藥物或許是治療結(jié)節(jié)性癢疹這類搔抓加重皮膚疾病的新切入點。然而，這些大腦區(qū)域到底是通過何種方式聯(lián)合工作的，目前仍不清楚。有趣的是，以上這些大腦區(qū)域均參與痛覺的處理過程中。正因為瘙癢與痛覺中樞調(diào)控的廣泛重疊，而其瘙癢獨立的神經(jīng)通路并不清楚，導(dǎo)致目前中樞性抗瘙癢治療領(lǐng)域的空白。

2 致癢物質(zhì)及其受體

2.1 胺類物質(zhì)

2.1.1 組胺（Histamine） 組胺一直被認為是引起瘙癢的重要生理性物質(zhì)。許多內(nèi)、外源性“致癢原”在皮膚組織內(nèi)通過各種機制最終引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺，并作用于瘙癢特異性C 纖維導(dǎo)致瘙癢。通過電離子滲透法將組胺導(dǎo)入正常人體真皮表皮連接處，只單純引起瘙癢而不產(chǎn)生痛覺也證實了組胺的作用[11]。組胺受體（Histamine receptor）是一類G 蛋白偶聯(lián)受體，H1、H4 受體在瘙癢產(chǎn)生中起重要作用。已證實組胺與H1 受體結(jié)合后活化磷脂酶Cβ3，通過激活瞬時感受器電位受體香草酸亞型1（Transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）增加脊髓被根神經(jīng)元軸突末梢（即C 纖維末梢）鈣內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，進而激活一系列的細胞內(nèi)信號從而導(dǎo)致瘙癢、皮膚風(fēng)團及紅暈[12-13]。Cawden 等[14]利用特應(yīng)性皮炎的小鼠模型，用組胺誘發(fā)瘙癢，實驗組給予H4 受體抑制劑，與對照組相比搔抓程度明顯減輕（P<0.005），提示H4 受體在瘙癢信號傳遞也起作用，不過具體機制目前仍不清。臨床廣泛使用H1 受體抑制劑來治療組胺相關(guān)瘙癢癥，長期療效不理想。未來實驗需要就H4 受體作用機制的深入研究，為相關(guān)治療方法提供依據(jù)。

2.2 5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT） 皮膚組織中的5-羥色胺可能來源于肥大細胞。5-羥色胺會引起人類瘙癢和疼痛感受。5-HT 受體也是一類G 蛋白偶聯(lián)受體，通過與5-HT2 受體結(jié)合活化初級感覺神經(jīng)元內(nèi)磷脂酶C，尤其是磷脂酶Cβ3，通過MAPK 和PKC 兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生瘙癢[15-16]。據(jù)報道，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）對緩解特應(yīng)性皮炎、慢性肝病、淋巴瘤及腫瘤相關(guān)瘙癢有一定療效[17]，仍需要大樣本隨機對照試驗來驗證。

2.3 內(nèi)皮素1（Endothelin 1，ET-1） 內(nèi)皮素由血管內(nèi)皮細胞分泌，具有強有力的縮血管作用。直接皮內(nèi)注射內(nèi)皮素1 在鼠類引起搔抓行為，而人類則導(dǎo)致燒灼感。多認為內(nèi)皮素ETA 受體參與瘙癢信號傳遞。ET-1 通過與ETA 受體結(jié)合活化磷脂酶C 啟動瘙癢信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。Imamachi 等[16]在磷脂酶Cβ3 缺乏小鼠模型及TRPV1 基因突變小鼠中發(fā)現(xiàn)，磷脂酶Cβ3 和TRPV1 并不參與ET-1 誘導(dǎo)的瘙癢。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，TRPA3 也參與了ET-1 誘發(fā)的瘙癢信號傳遞，而且可能起抑制作用[19]。TRPA3 或許是抗瘙癢藥物作用的新靶點，未來應(yīng)深入研究TRPA3 瘙癢信號傳遞中的作用及機制。

2.4 蛋白酶（Proteases） 蛋白酶一直被認為是引起非組胺相關(guān)性瘙癢的重要物質(zhì)。近年來研究證實，一類名為蛋白酶活化受體（Protease-activated receptor,PAR）的G 蛋白耦聯(lián)受體在蛋白酶引發(fā)的瘙癢機制中起重要作用，主要是PAR2 和PAR4。主流觀點認為PAR2 是介導(dǎo)蛋白酶相關(guān)瘙癢的重要受體，通過內(nèi)源性類胰蛋白酶（肥大細胞分泌）將PAR2 細胞外部分N-末端氨基酸殘基切開并形成系鎖配體，從而激活PAR2，進而活化磷脂酶C 激活TPRV1，這條通路可輔助導(dǎo)致痛覺過敏[20]，但在瘙癢傳導(dǎo)中是否也有類似作用尚不清楚。然而，在特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）患者的皮損及外觀正常的皮膚組織中均發(fā)現(xiàn)了肥大細胞分泌的類胰蛋白酶及PAR2 表達上調(diào)。Liu 等[21]發(fā)現(xiàn)，PAR2 基因敲除小鼠皮內(nèi)注射類胰蛋白酶后搔抓行為較野生型無明顯改變。這提示可能PAR4 或者其他未知的受體在起作用。蛋白酶激活PAR2 后導(dǎo)致瘙癢的具體機制至今未被闡明，但已證實各種內(nèi)源性蛋白酶，如胰蛋白酶、類胰蛋白酶、緩激肽釋放酶等，以及外源性蛋白酶，如塵螨、細菌分泌的蛋白酶等，均能激活PAR2，在非組胺性蛋白酶誘導(dǎo)瘙癢反應(yīng)中可能具有重要作用。

2.5 阿片類活性物質(zhì)（Opioids） 阿片類物質(zhì)是罌粟中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物，具有強有力的鎮(zhèn)痛效果。內(nèi)源性阿片活性物質(zhì)的代表是內(nèi)啡肽及強啡肽。學(xué)術(shù)界已達成共識－痛覺信號抑制瘙癢信號傳遞。傷害性熱刺激、機械性及化學(xué)性刺激均可激活傷害性感受器產(chǎn)生痛覺來抑制瘙癢[21]。阿片受體廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括κ、μ、δ、σ 4 型，嗎啡是前三型受體的激動劑，作用強度依次減弱。臨床觀察到給予阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛的同時會導(dǎo)致瘙癢癥狀這一不良反應(yīng)。值得注意的是，以上效應(yīng)產(chǎn)生的機制在中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)是不同的。

在中樞性鎮(zhèn)痛中，鞘內(nèi)注射嗎啡后引起節(jié)段性痛覺暫時喪失的同時也會導(dǎo)致節(jié)段性皮膚瘙癢癥狀。Ko 等[22]對靈長類動物進行特異性μ-阿片受體拮抗劑預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)由嗎啡鞘內(nèi)給藥所致的瘙癢發(fā)生率明顯降低（P<0.05）,而給予特異性κ、μ-阿片受體拮抗劑和抗組胺藥組瘙癢發(fā)生率并無顯著變化[22]。這提示阿片物質(zhì)所致瘙癢是由中樞性μ-阿片受體介導(dǎo)的，并且是非組胺相關(guān)性的。Casale 等[23]將內(nèi)源性阿片肽注入健康人皮膚組織后立即引起風(fēng)團、紅斑及瘙癢，同時在電鏡下發(fā)現(xiàn)肥大細胞脫顆粒，并且發(fā)現(xiàn)H1 受體阻斷劑能有效抑制這一皮膚反應(yīng)，而非納洛酮（μ-阿片受體拮抗劑）。這提示外周給予的阿片物質(zhì)引起的瘙癢屬于組胺相關(guān)性。有趣的是，納呋拉啡（新型選擇性κ-受體激動劑）在靈長類動物模型中顯示出對抗嗎啡相關(guān)性瘙癢的作用[24]。在近期一項針對337 例尿毒癥瘙癢患者的隨機雙盲對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，試驗組口服納呋拉啡后瘙癢VAS 評分較安慰劑組顯著降低（P=0.000 1）[25]。盡管κ-受體激動劑發(fā)揮鎮(zhèn)痛及抗瘙癢的具體機制有待進一步闡明，但納呋拉啡或許為尿毒癥瘙癢、膽汁淤積性疾病等患者帶來了福音。

2.6 神經(jīng)肽（Peptides）

2.6.1 P 物質(zhì)（Substance P） P 物質(zhì)是廣泛分布于神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽。當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P 物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放，與NK1 受體結(jié)合發(fā)揮生理作用[26]。P 物質(zhì)作為“信使”在感覺神經(jīng)元末梢與肥大細胞之間發(fā)揮作用。皮膚組織的感覺神經(jīng)末梢激活后釋放出高濃度的P 物質(zhì)，進而與肥大細胞及角質(zhì)形成細胞膜上的NK-1 受體結(jié)合導(dǎo)致組胺釋放從而引起瘙癢。另一方面，肥大細胞激活后分泌炎癥介質(zhì)（白三烯、PGD2、TNF-α）進一步加強P物質(zhì)的分泌，使上述肥大細胞更加活躍。近年來，Kuraishi 等對上述理論提出了質(zhì)疑，即觀察到皮內(nèi)注射P 物質(zhì)后引發(fā)肥大細胞缺乏的小鼠的搔抓行為與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而在TRPA1（Transient receptor potential A1，與TRPV1 同屬于瞬時電位受體家族）基因敲除小鼠接觸性皮炎模型中，觀察到P 物質(zhì)誘導(dǎo)的搔抓行為喪失[27]。高度提示啟動痛覺信號傳導(dǎo)的受體TRPA1 同時也參與到瘙癢信號傳導(dǎo)通路中。

2.6.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子（Neurotrophins） 神經(jīng)營養(yǎng)因子是一大類具有促進神經(jīng)元生長、分化并維持其功能的生理活性物質(zhì)，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT-3）和神經(jīng)營養(yǎng)因子-4（NT-4）等。皮膚組織中主要由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、角質(zhì)形成細胞及成纖維細胞合成分泌。據(jù)報道，AD 及銀屑病患者皮損組織中NGF 水平明顯升高，并與病情嚴重程度相關(guān)。NGF 激活p75 及TrkA 受體可上調(diào)感覺神經(jīng)肽，如P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin-gene related peptide，CGRP）的表達，可能致敏TRPV1 和引起肥大細胞脫顆粒，從而導(dǎo)致瘙癢發(fā)生[17]。因此，神經(jīng)營養(yǎng)因子可能通過我們尚不清楚的途徑激活傳入C纖維而在瘙癢信號傳遞中扮演重要角色，對其機制的探究會加深對瘙癢的認識。

2.6.3 CGRP CGRP 由肽能軀體感覺神經(jīng)元分泌，在瘙癢信號傳遞中的作用飽受爭議，目前多認為其在瘙癢信號傳遞中起調(diào)節(jié)作用。McCoy 等[28]利用遺傳切除技術(shù)將小鼠CGRPα+的感覺神經(jīng)元消融后，觀察到由傷害性刺激（機械性刺激除外）引起的撤回反射（P<0.05）及組胺和氯喹誘導(dǎo)的搔抓行為較消融前顯著減少（P<0.000 5）。僅提示CGRPα+感覺神經(jīng)元在痛覺及瘙癢信號傳遞過程中起一定作用。

2.7 細胞因子（Cytokines） 在許多瘙癢性皮膚疾?。ㄌ貞?yīng)性皮炎、蕁麻疹、癢疹）患者皮損及體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-4、IL-13 水平升高，在血液透析相關(guān)性皮膚瘙癢患者中發(fā)現(xiàn)血漿IL-2、IL-6 水平升高。

IL-31 是由Th2 細胞合成釋放的，其受體是A型IL-31 受體與制瘤素M 構(gòu)成的異源二聚體[29]。Raap 等[30]在AD 患者的皮損處發(fā)現(xiàn)IL-31 升高，而且這些AD 患者病情與IL-31 血漿水平呈正相關(guān)（r=0.56，P<0.001）。Sonkoly 等[31]利用DNA 微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)A 型IL-31 受體廣泛分布于脊髓被根神經(jīng)節(jié)內(nèi)（初級感覺神經(jīng)元胞體組成），或許IL-31 能直接激活感覺神經(jīng)末梢導(dǎo)致瘙癢。這些發(fā)現(xiàn)提示IL-31 及其受體或許是抗瘙癢治療的新靶點。

2.8 類花生酸類物質(zhì)（Eicosanoids） 白三烯（Leukotrienes，LT）屬于類花生酸類物質(zhì)，由花生四烯酸氧化合成。向小鼠皮內(nèi)注射LTB4 引起搔抓行為[32]。盡管在AD 及銀屑病患者皮損中發(fā)現(xiàn)LTB4 水平升高，但向健康人皮內(nèi)注射LTB4、LTC4、LTD4 和LTE4 均不引起瘙癢[33]。因此，白三烯在瘙癢傳導(dǎo)上可能僅僅是起調(diào)節(jié)作用。

內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoids）屬于花生四烯酸衍生物，大麻素（Cannabinoid，CB）受體分為CB1 和CB2。CB1 受體分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CB2 受體則廣泛分布于周圍組織。在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，CB2受體激動后誘導(dǎo)β-內(nèi)啡肽釋放并產(chǎn)生陣痛效果，并且明顯減少組胺誘發(fā)的搔抓行為[34-35]。說明內(nèi)源性大麻素可能同時參與了痛覺與瘙癢的調(diào)節(jié)。

前列腺素（Prostaglandins，PD）也是類花生酸類物質(zhì)，目前認為其在瘙癢傳導(dǎo)中作用不大，可能僅起調(diào)節(jié)作用。

2.9 Mrg 受體（Mas-related G protein-coupled receptors,Mrgps） Mrgps 是一類表達于周圍感覺神經(jīng)元的新型G 蛋白耦聯(lián)受體，在傷害性感受及瘙癢中起作用。Liu 等[36]發(fā)現(xiàn)氯喹（抗瘧藥）誘發(fā)的瘙癢，在小鼠中主要是MrgA3 被激活，在人類則是MrgX1。MrgA3激活后的下游效應(yīng)器是TRPA1，而非磷脂酶Cβ3 和TRPV1，證實氯喹誘發(fā)瘙癢并非組胺相關(guān)的[37]。Han 等[38]利用遺傳切除技術(shù)消融表達MrgA3 的脊髓被根神經(jīng)節(jié)元，小鼠對多種致癢物質(zhì)反應(yīng)明顯減弱，而痛覺不受影響。由于與痛覺相對獨立，MrgA3 拮抗劑或許成為抗瘙癢藥物的新選擇。

3 小結(jié)

綜上，外周和中樞形成特殊的反應(yīng)模式和投射是瘙癢形成的神經(jīng)通路基礎(chǔ)，皮膚角質(zhì)形成細胞在瘙癢的發(fā)病中具有重要作用。病理條件下，角質(zhì)形成細胞可以分泌細胞因子、胺類、內(nèi)皮素、神經(jīng)肽、類罌粟堿和類花生酸等多種內(nèi)源性致癢物質(zhì)，刺激肥大細胞釋放組胺或直接刺激皮膚C 型纖維末梢誘發(fā)皮膚瘙癢。經(jīng)過多年探索，盡管慢性瘙癢發(fā)生具體機制及大腦的調(diào)控機制仍不清楚，但瘙癢特定神經(jīng)纖維亞單位、神經(jīng)通路以及大量致癢物質(zhì)及其特定受體的發(fā)現(xiàn)深化了我們對瘙癢的認識，未來研究應(yīng)關(guān)注一些新發(fā)現(xiàn)的與痛覺信號傳導(dǎo)通路有重疊的受體，如Mrgps、TRPA3 等，并進一步深化，致力找到一個類似“節(jié)點”的最后通路，由此使抗瘙癢治療高效且安全。就目前大量頑固性皮膚瘙癢的患者，臨床所用有效手段較少，目前來看盡管長期療效欠佳，H1 受體阻斷劑仍作為一線藥物廣泛使用，在關(guān)注新型受體阻斷劑的同時，H4、H1 受體之間的交互作用及H4 受體阻斷劑的研發(fā)不容忽視。

筆者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)眾多分子參與瘙癢的發(fā)生、調(diào)控及傳導(dǎo)，如此紛繁復(fù)雜的機制意味著尋找有效的抗瘙癢治療仍然是巨大挑戰(zhàn)，未來的抗瘙癢治療策略應(yīng)該是綜合的治療措施。

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