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缺氧誘導(dǎo)因子-1α與低氧性疾病

李遼軍綜述，崔森*審校

(青海大學(xué)研究生院)

缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor，HIF-1α)在缺血缺氧性腦損傷、缺氧性肺部疾病、缺血缺氧性心肌疾病、腫瘤和炎癥中的作用日益受到學(xué)界關(guān)注，并由此生發(fā)出許多新的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，部分觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)還存在差異。本文就此做一簡(jiǎn)要綜述。

1HIF-1α與缺血缺氧性腦損傷

HIF-1α在缺血缺氧性腦損傷中的作用，學(xué)者們有不同的觀點(diǎn)。大部分學(xué)者認(rèn)為，HIF-1α能夠發(fā)揮抗凋亡、腦神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)大腦血管生成等作用。Ogunshola[1]等報(bào)道HIF-1α能夠通過增強(qiáng)抗凋亡作用而促進(jìn)神經(jīng)元在受到氧化應(yīng)激及局部腦缺血后的存活；Wang[2]等研究發(fā)現(xiàn)，適度的運(yùn)動(dòng)預(yù)處理通過上調(diào)HIF-1α的表達(dá)可以減輕缺血再灌注所致的局灶性腦梗塞面積；在一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α和Survivin在缺氧缺血小鼠模型中表達(dá)水平明顯上升，繼而發(fā)揮抗凋亡的作用[3]。至于HIF-1α發(fā)揮上述抗凋亡、保護(hù)腦細(xì)胞的機(jī)制，Zhu[4]等報(bào)道，在短暫腦缺血缺氧后，HIF-1α通過上調(diào)VEGF和下調(diào)caspase-9發(fā)揮了腦神經(jīng)保護(hù)作用，其中PI3K、p38 MAPK及MEK途徑參與了HIF-1α和VEGF的調(diào)控作用。在調(diào)控腦血管生成方面，Reisehl[5]等研究表明，脯氨酸羥化酶抑制劑通過減少HIF-1α的降解來(lái)穩(wěn)定HIF-1α的濃度、控制VEGF及EPO的表達(dá)，從而明顯減少缺血卒中后腦水腫、血管滲漏。

然而另一些研究者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為HIF-1α可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、壞死，并且參與腦缺血缺氧后的炎癥反應(yīng)。Min[6]等研究報(bào)道，HIF-1α抑制劑Vitexin對(duì)急性和慢性新生兒腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。Cheng[7]等研究表明，在缺血性卒中大鼠模型中，使用HIF-1α抑制劑能夠保護(hù)培養(yǎng)液中的皮質(zhì)細(xì)胞對(duì)抗缺血性應(yīng)激、減少神經(jīng)元細(xì)胞壞死，認(rèn)為HIF-1α可能促進(jìn)神經(jīng)元的壞死。關(guān)于HIF-1α促進(jìn)細(xì)胞壞死可能的機(jī)制，Singh[8]等報(bào)道HIF-1α在腦缺血再灌注后通過誘導(dǎo)前凋亡蛋白及Nix、BNip3、IL-20等細(xì)胞因子，導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

出現(xiàn)上述不同觀點(diǎn)的原因，可能與研究設(shè)計(jì)方法、實(shí)驗(yàn)方法、缺血低氧條件及時(shí)間節(jié)點(diǎn)差異有關(guān)，目前大部分研究?jī)A向于支持前者觀點(diǎn)。為進(jìn)一步明確HIF-1α在缺血缺氧性腦損傷中的機(jī)制，需建立腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)模型，同時(shí)需考慮機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、地域、不同種族等因素。

2HIF-1α與缺氧性肺部疾病

2.1HIF-1α與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)

在COPD的發(fā)病機(jī)制中，HIF-1α的作用日益受到重視，然而學(xué)界關(guān)于HIF-1α在COPD 發(fā)病中的病理生理機(jī)制及作用存在分歧。一部分學(xué)者認(rèn)為，HIF-1α在COPD患者肺組織中表達(dá)上調(diào)，Tao[9]等研究表明COPD患者肺組織和血清HIF-1α表達(dá)增加，與氣流受限的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。王紅云[10]等研究發(fā)現(xiàn)COPD 大鼠模型的肺小動(dòng)脈壁HIF-1α的表達(dá)明顯增強(qiáng)，且與肺小動(dòng)脈管壁厚度和肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，提示HIF-1α在COPD的肺血管重塑過程中發(fā)揮重要作用。羅玲[11]等研究提示COPD患者外周血單個(gè)核細(xì)胞NF-κB、HIF-1表達(dá)均增加，且HIF-1α在不同嚴(yán)重程度的COPD中穩(wěn)定表達(dá)，表明在慢性持續(xù)性缺氧的同時(shí)既啟動(dòng)了炎癥反應(yīng)也啟動(dòng)了適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制。

然而，另一些研究者持相反觀點(diǎn)。有報(bào)道，COPD患者肺組織中HIF-1α表達(dá)下降、p53表達(dá)增加[12]。Yasuo[13]等研究指出，在重度COPD患者肺組織以及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡間質(zhì)細(xì)胞中，HIF-1α mRNA及蛋白表達(dá)量明顯下調(diào)，認(rèn)為其與肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)在分子水平上遭到損傷有關(guān)。魏文婷[14]等研究提示HIF-1α在COPD的進(jìn)展過程中表達(dá)減少，可能與疾病的發(fā)展相關(guān)。

針對(duì)上述不同觀點(diǎn)，筆者認(rèn)為HIF-1α在COPD中的表達(dá)可能與其基因多態(tài)性、不同人群及病程階段相關(guān)，在輕中度COPD患者肺組織中HIF-1α表達(dá)上調(diào)，而在重度COPD患者肺組織中表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步闡明HIF-1α基因多態(tài)性在COPD中的作用，對(duì)于尋找阻斷COPD發(fā)生、發(fā)展的新途徑有重要意義。

2.2HIF-1α與缺氧性肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)

大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HIF-1α在HPH形成中起著至關(guān)重要的作用。Zhou[15]等研究表明，慢性缺氧所致的HPH患者血清HIF-1α水平相應(yīng)升高，且與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)。王建榮[16]等在慢性缺氧誘導(dǎo)的新生大鼠HPH模型中發(fā)現(xiàn)，肺組織中HIF-1α表達(dá)在缺氧3 d后顯著高于對(duì)照組，新生大鼠缺氧7 d后肺血管出現(xiàn)重塑，提示HIF-1α參與了新生大鼠HPH的發(fā)生及發(fā)展。曹靜[17]等研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α 及其下游靶基因ET-1和iNOS在HPH新生大鼠肺組織中表達(dá)增加，提示HIF-1α 在該病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。孫青[18]等研究認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓大鼠肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增殖的機(jī)制與HIF-1α表達(dá)上調(diào)、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)。

HIF-1α在HPH發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用學(xué)界觀點(diǎn)基本一致。眾多研究表明，HIF-1α在HPH發(fā)病機(jī)制中起到了中心作用，進(jìn)一步研究HIF-1α及其靶基因與缺氧性肺血管收縮和肺血管重建的關(guān)系，以及HIF-1α參與低氧細(xì)胞凋亡與增殖的機(jī)制，有助于從分子水平上闡明HPH的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而為其臨床診治奠定基礎(chǔ)。

3HIF-1α與缺血缺氧性心肌疾病

缺血性心肌疾病是目前威脅人類健康的一大疾病。研究表明，HIF-1α在調(diào)節(jié)心肌保護(hù)中起著重要作用。Kilian[19]等運(yùn)用HIF-1α腺病毒載體導(dǎo)入心肌細(xì)胞，穩(wěn)定、大量地表達(dá)HIF-1α可以通過上調(diào)多種在血管生成過程中起促進(jìn)作用的細(xì)胞因子，而使內(nèi)源性內(nèi)皮祖細(xì)胞大量聚集于缺血心肌，從而建立心臟的側(cè)支循環(huán)改善心功能。閆振嫻[20]等發(fā)現(xiàn)，老年冠心病患者隨著心肌缺血嚴(yán)重程度的增加體內(nèi)HIF-1α、HO-1表達(dá)水平增高，HIF-1α通過調(diào)控其下游靶基因HO-1及其反應(yīng)產(chǎn)物提高心肌對(duì)缺血缺氧的耐受性，從而對(duì)機(jī)體發(fā)揮重要的保護(hù)作用。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，在大鼠心肌缺血模型中，接受注射HIF-1α腺病毒載體的大鼠心肌梗死面積小于對(duì)照組[21]，表明HIF-1α可以改善急性心肌缺血的心臟功能。Du[22]等最近報(bào)道，HIF-1α通過對(duì)新型靶基因renalase的調(diào)節(jié)發(fā)揮對(duì)心肌缺血再灌注的保護(hù)作用，為缺血性心肌疾病患者的治療策略提供了依據(jù)。

另外，在缺氧時(shí)HIF-1α還通過激活丙酮酸脫氫酶激酶1從而抑制細(xì)胞的新陳代謝[23]，降低心肌耗氧量，提高心肌存活率。此外，在心肌缺氧環(huán)境中，出現(xiàn)caspase-3的激活、促凋亡基因(如bax)表達(dá)上調(diào)以及抗凋亡基因(如bcl-2)表達(dá)下調(diào)等，通過死亡受體途徑及線粒體途徑等導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，而缺氧時(shí)HIF-1α的高表達(dá)可通過激活PI-3K/Akt等通路逆轉(zhuǎn)上述過程，降低細(xì)胞凋亡率，從而提高缺氧區(qū)細(xì)胞的增殖率，發(fā)揮抗凋亡的作用[24-25]。

HIF-1α作為一種氧敏感的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其對(duì)缺血缺氧性心肌的保護(hù)作用得到了學(xué)界的公認(rèn)，其中對(duì)HIF-lα相關(guān)信號(hào)通路的深入研究，將為缺血性心肌疾病的治療提供新的視野。

4HIF-1α與腫瘤

4.1HIF-1α與血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移

HIF-1α的激活在促進(jìn)腫瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用，HIF-1α可通過上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，并導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α抑制劑可以使腫瘤生長(zhǎng)、血管形成和轉(zhuǎn)移明顯降低[26]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌合并糖尿病患者乳腺癌組織中HIF-1α、VEGF顯著升高，提示HIF-1α通過其靶基因VEGF增強(qiáng)腫瘤組織的血管生成[27]。在一項(xiàng)結(jié)直腸癌的研究報(bào)道中，HIF-1α參與了腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞的存活和化療耐藥[28]。

侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要特性，可發(fā)生于腫瘤發(fā)展過程中的任一階段，HIF-1α對(duì)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移起到了至關(guān)重要的作用。在腫瘤缺氧狀態(tài)下，各種黏附分子、表面分子、膜蛋白及雜蛋白均在HIF-1α的調(diào)節(jié)下參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移。Wei[29]等報(bào)道，抑制HIF-1α表達(dá)后，胰腺癌細(xì)胞的侵襲性、抗缺氧能力及擴(kuò)散能力降低，其機(jī)制可能是HIF-1α通過上調(diào) Caveolin-1促進(jìn)了配體-表皮生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加了腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的能力[30]。Thomas[31]等研究證實(shí)HIF-1α作用于癌癥干細(xì)胞相關(guān)膜蛋白CD24，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Ke[32]等研究發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下HIF-1α和Sp1聯(lián)合激活CD147基因啟動(dòng)子，導(dǎo)致CD147表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)上皮實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另外，一篇Meta分析[33]結(jié)果表明HIF-1α基因C1772T多態(tài)性和癌癥的組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增加風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示HIF-1α多態(tài)性也與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

缺氧是誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一，進(jìn)一步研究HIF-1α新的靶基因及其功能，有助于對(duì)侵襲性腫瘤提供新的治療靶點(diǎn)。

4.2HIF-1α與腫瘤細(xì)胞凋亡

HIF-1α在腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控中的作用機(jī)制，學(xué)界持有不同的觀點(diǎn)。一部分學(xué)者認(rèn)為HIF-1α促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。有報(bào)道，在腫瘤低氧區(qū)域，HIF-1α可通過激活凋亡前體蛋白BNIP3和NIX誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，p53結(jié)合到ODD結(jié)構(gòu)域而與HIF-1α結(jié)合[34]，通過調(diào)節(jié)Bax等蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡或由p21介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。Li[35]等研究表明，HIF-1α通過下調(diào)cyclin B1、survivin和上調(diào)Caspase-3促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。張曉楠[36]等研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與促凋亡蛋白BAK在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)成正相關(guān)，提示HIF-1α可能參與誘導(dǎo)了胃癌細(xì)胞的凋亡。

然而，另一些學(xué)者認(rèn)為HIF-1α可使細(xì)胞免于低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在低氧應(yīng)激中發(fā)揮抗凋亡的作用。Nardinocchi[37]等發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可通過下調(diào)HIPK2對(duì)抗p53介導(dǎo)的凋亡。Xia[38]等報(bào)道，在惡性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中，通過抑制HIF-1α可以下調(diào)VEGF、GLUT1及Survivin mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Shin[39]等研究表明，HIF-1α激動(dòng)劑氯化鈷抑制了凋亡調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，如Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、caspase-9及細(xì)胞色素C等，而HIF-1α抑制劑IK可以發(fā)揮抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。

HIF-1α調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡的確切機(jī)制仍不是很清楚，對(duì)于上述兩種相反的觀點(diǎn)，作者認(rèn)為由于缺氧的程度和時(shí)間不同，HIF-1α在缺氧組織細(xì)胞凋亡中扮演著雙重角色，既可發(fā)揮抗凋亡作用又可發(fā)揮促凋亡作用，另外缺氧還可以通過非HIF-1α途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，所以在腫瘤細(xì)胞凋亡中HIF-1α表現(xiàn)出不同的調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步探討HIF-1α參與腫瘤細(xì)胞凋亡具體的信號(hào)傳導(dǎo)通路，將為臨床抗腫瘤提供新的思路和手段。

5HIF-1α與炎癥

微環(huán)境的低氧是炎癥組織重要的病理特征，缺氧損傷通常伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)常導(dǎo)致細(xì)胞缺氧反應(yīng)途徑的激活。近年研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α具有炎癥調(diào)節(jié)作用。目前已知IL-6、GF-1、IL-1β、TNF-α、PGE2及LPS等致炎因子能激活HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性。另外，HIF-1α不僅調(diào)控巨噬細(xì)胞的免疫相關(guān)基因，也調(diào)控CD4+和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

HIF-1α在炎癥中的作用，學(xué)者們有不同的認(rèn)識(shí)。大部分研究認(rèn)為，HIF-1α促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，最近的一項(xiàng)研究顯示，HIF-1α增強(qiáng)了舒林酸處理的小鼠近端結(jié)腸炎癥反應(yīng)[40]。Hu[41]等發(fā)現(xiàn)，HIF-1α協(xié)同Toll樣受體促進(jìn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥活動(dòng)。Suresh[42]等研究表明，2型肺泡上皮細(xì)胞中HIF-1α的活化是肺挫傷后急性炎癥的主要驅(qū)動(dòng)力。Fitzpatrick[43]等研究表明，低氧條件下HIF-1α和NF-κB的P65亞基直接促進(jìn)COX-2及其他主要促炎因子的表達(dá)。Kim[44]等證實(shí)，在吸入OVA引起的炎癥反應(yīng)中，HIF-1α表達(dá)水平均升高，并且炎癥細(xì)胞數(shù)量增多，氣道高反應(yīng)性和肺血管通透性增加，HIF-1α的抑制劑2-二甲氧雌二醇能夠逆轉(zhuǎn)這種趨勢(shì)。

然而，另一些研究者認(rèn)為，HIF-1α在炎癥性疾病中發(fā)揮了抗炎作用。Flück[45]等研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病小鼠模型中，特異性敲除樹突狀細(xì)胞中HIF-1α可以增加促炎因子及粘蛋白水平，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腸道炎癥反應(yīng)，這提示HIF-1α可能具有抑制炎癥反應(yīng)作用。在大鼠肺不張模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，肺泡上皮細(xì)胞HIF-1α的活化可以抑制肺不張引起肺泡缺氧所致的炎癥反應(yīng)[46]。Tang[47]等研究表明，HIF-1α作用于TNF-α抑制了血管擴(kuò)張刺激磷蛋白的表達(dá)，減輕了肺部急性炎癥反應(yīng)。Kihira[48]等研究證實(shí)，HIF-1α的缺失減輕了脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。

目前學(xué)界對(duì)HIF-1α與炎癥關(guān)系存在不同觀點(diǎn)。筆者認(rèn)為HIF-1α可能在不同炎癥性疾病中表現(xiàn)出不同的作用機(jī)制。如上所述，在胃腸炎癥性疾病中，HIF-1α促進(jìn)了其炎癥反應(yīng)，而在肺部炎癥性疾病當(dāng)中，HIF-1α發(fā)揮了抗炎作用。目前，HIF-1α在炎癥中的具體機(jī)制尚未完全闡明，隨著研究的不斷深入，有望對(duì)炎癥性疾病的診治開辟新的視野。

6 結(jié)語(yǔ)

缺氧是哺乳動(dòng)物機(jī)體最為常見的的病理生理反應(yīng)，HIF-1α作為缺氧調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在紅系生成、腫瘤表達(dá)、細(xì)胞凋亡、炎癥免疫及能量代謝等細(xì)胞及系統(tǒng)水平發(fā)揮重要作用。目前，盡管學(xué)界對(duì)HIF-1α在低氧性疾病中的作用持有不同觀點(diǎn)，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信HIF-1α在低氧性疾病中的中心樞紐作用將進(jìn)一步得到闡明，其中對(duì)HIF-1α活性的調(diào)節(jié)，未來(lái)可能成為治療多種疾病的靶點(diǎn)，從而為這類疾病的治療提供新的思路和方法。

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DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.04.015

中圖分類號(hào)R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

李遼軍(1990~)，男，漢族，甘肅籍，2013級(jí)在讀研究生.

*：通訊作者，博導(dǎo)，主任醫(yī)師，教授，Email：13897284366@ 139.com