周慧 于海霞

（山西醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030001）

青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用研究進(jìn)展

周慧 于海霞

（山西醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030001）

青蒿素及其衍生物是一類(lèi)高效、速效、低毒的抗瘧藥物，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物除了具有抗瘧作用外，其在體內(nèi)外亦對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有選擇性抑制和/或殺傷作用。本文對(duì)近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)其抗腫瘤活性及抗腫瘤作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

青蒿素；衍生物；抗腫瘤活性；作用機(jī)制；綜述

青蒿素（artemisinin）又名黃蒿素，是從菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）中提取分離得到的具有過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物[1-2]。青蒿素是白色針狀結(jié)晶，分子式為 C15H22O5，青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、二氫青蒿素為其主要衍生物[2-3]。青蒿素及其衍生物廣泛應(yīng)用于瘧疾的治療。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物還具有抗血吸蟲(chóng)、抗心律失常、抗弓形蟲(chóng)、平喘、抗組織纖維化、抗狼瘡性肺炎（LN）、抗陰道毛滴蟲(chóng)、抗孕、抗卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎（PCP）、抗真菌、抗癌和免疫活性等多種藥理學(xué)作用[4]。青蒿素類(lèi)藥物抗腫瘤作用受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)將其抗腫瘤活性及作用機(jī)理研究現(xiàn)狀綜述如下：

1 青蒿素及其衍生物的抗腫瘤活性

1.1 體外實(shí)驗(yàn)研究

青蒿素及其衍生物能夠選擇性抑制和/或殺傷體外培養(yǎng)的多種癌細(xì)胞，且對(duì)正常細(xì)胞毒性很低。目前研究表明青蒿素對(duì)急性白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞株高度敏感。牛紅妹等[5]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿釀液在體外對(duì)人肺癌 A549細(xì)胞、MDA231細(xì)胞，結(jié)腸癌SW620細(xì)胞、LOVO細(xì)胞，胃癌AGS細(xì)胞以及肝癌Hep-2細(xì)胞均有明顯的作用。鄭夢(mèng)薇等[6]研究表明青蒿素可顯著抑制人膽管癌細(xì)胞QBC939的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并呈一定的量效關(guān)系。劉加軍等[7]應(yīng)用MTT法進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率的檢測(cè)，結(jié)果經(jīng)不同濃度的青蒿素作用后體外培養(yǎng)的急性白血病 K562細(xì)胞生長(zhǎng)明顯抑制。曾靜等[8]采用MTT法測(cè)定不同濃度青蒿素對(duì)人宮頸癌 Hela細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果為：青蒿素對(duì) Hela細(xì)胞有抑制作用，并呈劑量依賴性增加，半數(shù)致死濃度（IC50）為 176.55 μmol/L，同時(shí)青蒿素對(duì)人正常細(xì)胞 GM細(xì)胞的毒性小于 Hela細(xì)胞。董戩等[9]應(yīng)用MTT檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率，經(jīng)不同濃度的青蒿素作用后，體外培養(yǎng)的人膽囊癌（GBC-SD）細(xì)胞生長(zhǎng)明顯受到抑制，青蒿素可顯著抑制GBC-SD細(xì)胞生長(zhǎng)，且呈一定的量-效、時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系。

孫雅潔等[10]研究了青蒿素及其衍生物對(duì)體外培養(yǎng)的人肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、紅白血病細(xì)胞（A549、BGC823、SMM-C7721、HCT116、K562）的作用，應(yīng)用MTT法進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，青蒿琥酯對(duì)5株細(xì)胞株均有較強(qiáng)的抑制作用；雙氫青蒿素亦對(duì)5株腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，活性較青蒿琥酯弱；蒿甲醚對(duì)BGC823、HCT116、SMM-C7721細(xì)胞有不同程度的抑制作用；青蒿素的抑制作用較弱。

杜玉丹等[11]采用MTT法檢測(cè)雙氫青蒿素對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖的抑制作用，結(jié)果不同濃度的雙氫青蒿素在不同時(shí)間作用于卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，細(xì)胞生長(zhǎng)速度明顯下降，并且呈較明顯的時(shí)間、濃度依賴性。

陳衛(wèi)強(qiáng)等[12]研究了雙氫青蒿素和順鉑在體外對(duì)人肺癌細(xì)胞A549和耐順鉑細(xì)胞株A549/CDDP細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示雙氫青蒿素可抑制人肺癌細(xì)胞A549生長(zhǎng)，并逆轉(zhuǎn)A549/CDDP細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥。羅瑾[13]采用MTT法檢測(cè)雙氫青蒿素組、卡鉑組及聯(lián)合用藥組對(duì)卵巢癌SKOV3細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，結(jié)果顯示雙氫青蒿素能增加卡鉑對(duì)SKOV3細(xì)胞的抑制作用，其作用機(jī)制可能是能下調(diào)卵巢癌SKOV3細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）測(cè)定了Galal AM等合成的12種雙氫青蒿素縮醛二聚體對(duì) 60種人癌細(xì)胞株體外抗腫瘤活性，結(jié)果顯示合成的12種衍生物均對(duì)白血病、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌敏感，IC50在 0.019～ 8.7 μmol/L范圍內(nèi)[14]。

胡宜等[15]發(fā)現(xiàn)蒿甲醚能夠抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的增殖活性、促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，并呈劑量依賴性。韓峰樓等[16]研究了各濃度蒿甲醚對(duì)人舌癌細(xì)胞的抑制率，其最高抑制率達(dá)80%，并有顯著的時(shí)間-劑量效應(yīng)。

武曉玉等[17]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能顯著抑制體外培養(yǎng)的人宮頸癌Hela細(xì)胞生長(zhǎng)，并呈濃度依賴性；青蒿琥酯含藥血清抑瘤試驗(yàn)亦證明對(duì)體外培養(yǎng)的人宮頸癌Hela細(xì)胞有顯著的抑制作用，其抑制率亦隨濃度升高而增高，表明青蒿琥酯或其代謝產(chǎn)物具有抗腫瘤作用。

另有研究表明，青蒿素及其衍生物不僅單獨(dú)作用有抗腫瘤活性，同時(shí)對(duì)其他化療藥物具有協(xié)同作用，如與和厚樸酚、多柔比星、吡柔比星等聯(lián)合用藥具有增效作用[3，18]。

1.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究

在體外研究的基礎(chǔ)上，青蒿素及其衍生物的體內(nèi)研究也逐漸開(kāi)展起來(lái)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相同，青蒿素及其衍生物能夠選擇性地抑制和/或殺傷動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，效果與化療藥物相當(dāng)，若與其他化療藥物聯(lián)合用藥，效果更佳，尤其對(duì)某些耐藥株增效更強(qiáng)，動(dòng)物耐受性好[19-20]。有研究對(duì)經(jīng)7，12二甲基苯并蒽誘導(dǎo)的大鼠服用青蒿素后與對(duì)照組比較，乳腺體積減小，發(fā)病時(shí)間延遲，發(fā)病率明顯降低[21]。牛高華等[22]研究表明青蒿素對(duì)人胃癌細(xì)胞株 SGC-7901裸鼠移植瘤有明顯的抑制和殺傷作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性。路景濤等[23]應(yīng)用動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)方法研究青蒿素的抗腫瘤作用。結(jié)果：50 mg/kg青蒿素對(duì)小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤率為37.88%； 100 mg/kg青蒿素對(duì)小鼠移植性肝癌 Heps實(shí)體瘤的抑瘤率為35.23%；青蒿素對(duì)艾氏腹水癌EAC小鼠生命延長(zhǎng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)青蒿素具有較好的抗腫瘤作用。

周潔蕓等[24]應(yīng)用人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞裸鼠移植瘤模型觀察一種青蒿素二聚體衍生物SM1052對(duì)人子宮內(nèi)膜癌（RL95-2）的生長(zhǎng)抑制作用，經(jīng)SM1052（2，5，10 mg/kg）治療后瘤體積減小、瘤質(zhì)量降低，抑瘤率呈劑量依賴趨勢(shì)，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。蔣永新[25]等報(bào)道二氫青蒿素對(duì)Lewis肺癌小鼠肺癌的抑瘤率可達(dá)59.2%。

潘雷等[26]在小鼠腰部皮下接種人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721，制成小鼠荷瘤動(dòng)物模型，將青蒿素、琥珀酸亞鐵、青蒿素＋琥珀酸亞鐵、0.9%氯化鈉注射液（對(duì)照組）分別作用于荷瘤小鼠，觀察小鼠瘤體積的變化，結(jié)果顯示青蒿素和青蒿素＋琥珀酸亞鐵都能抑制人肝癌細(xì)胞 SMMC-7721的生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，聯(lián)合用藥效果更佳。

1.3 臨床研究

目前，青蒿素及其衍生物在臨床上主要應(yīng)用于瘧疾的治療。近幾年來(lái)對(duì)青蒿素類(lèi)藥物抗腫瘤活性的研究在實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上初步開(kāi)展了一些臨床研究。有報(bào)道顯示Ⅱ期喉鱗狀上皮癌病人經(jīng)青蒿琥酯治療和垂體大腺瘤患者經(jīng)蒿甲醚治療后，瘤體積明顯減小，臨床癥狀明顯改善[2，14]。在國(guó)內(nèi)也有一些臨床研究，如青蒿琥酯對(duì)中晚期小細(xì)胞肺癌的治療，青蒿鱉甲湯煎劑治療急性B淋巴細(xì)胞白血病以及聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移患者等，臨床癥狀明顯改善[14，27]。表明青蒿類(lèi)藥物在臨床上已初見(jiàn)成效。

2 青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖

青蒿素及其衍生物能夠誘導(dǎo)不同的細(xì)胞停滯于不同的周期位點(diǎn)，抑制DNA的正常合成而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[28]。

左占杰等[29]報(bào)道，二氫青蒿素對(duì)肺腺癌細(xì)胞（GLC-82）有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制可能是使 GLC-82細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使處于 S期的細(xì)胞比例減少。周晉等[30]報(bào)道，青蒿素能誘導(dǎo)NB4、K562和急性早幼粒性白血?。ˋPL）細(xì)胞停滯于G2/M期，抑制細(xì)胞增殖。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

很多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)青蒿素具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，例如：白血病細(xì)胞、口腔癌細(xì)胞、纖維肉瘤細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、子宮頸癌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞等。

牛高華等[22]研究青蒿素對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901裸鼠移植瘤的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)青蒿素可上調(diào)caspase-3的活性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。朱奔奔等[31]研究顯示，經(jīng)雙氫青蒿素作用后，抗凋亡蛋白 Bcl-2的表達(dá)隨雙氫青蒿素濃度的增大而明顯下調(diào)，而凋亡蛋白Bax和PARP的表達(dá)則隨雙氫青蒿素濃度的增大明顯上調(diào)，抗凋亡蛋白和凋亡蛋白水平的變化與細(xì)胞凋亡明顯相關(guān)。

2.3 促使腫瘤細(xì)胞自由基的產(chǎn)生

這個(gè)機(jī)制可能與抗瘧機(jī)制相似，癌細(xì)胞分裂時(shí)復(fù)制DNA需要大量鐵質(zhì)，癌細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量比正常細(xì)胞高很多，所以大部分癌細(xì)胞鐵吸收率比正常細(xì)胞高。實(shí)驗(yàn)證明青蒿素類(lèi)藥物是在鐵元素介導(dǎo)下，與亞鐵原子反應(yīng)產(chǎn)生自由基，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，選擇性殺傷癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞的損傷較小[3，32]。

2.4 抑制腫瘤血管生成

青蒿素類(lèi)藥物可以通過(guò)下調(diào)癌細(xì)胞的VEGF表達(dá)以及VEGF受體KDR/flk-1mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，從而抑制腫瘤新生血管生成[3，32]。

3 展望

癌癥是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，發(fā)病率高，病例數(shù)多，其死亡率僅次于心腦血管疾病，尋找有效的抗腫瘤藥物和方法，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)課題。

由于癌細(xì)胞與正常細(xì)胞沒(méi)有根本性的代謝差異，傳統(tǒng)治療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體的一些正常細(xì)胞、組織和器官，造成機(jī)體骨髓抑制和免疫功能下降[33-34]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性又常常導(dǎo)致化療失敗，而且是目前最難解決的問(wèn)題之一。腫瘤多藥耐藥性是指癌細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)很多結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，腫瘤多藥耐藥已成為化療失敗的主要原因[35]。

青蒿素及其衍生物與傳統(tǒng)藥物相比，不論在緩解臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存期方面，還是與放化療聯(lián)合治療，增效減毒方面都有很好的效果。青蒿素及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性，可以選擇性抑制和/或殺傷多種腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性，而對(duì)正常細(xì)胞和器官、組織的損傷很小[21]；青蒿素及其衍生物與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制不同，故與其不存在交叉耐藥，并且可以通過(guò)抑制谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥抗性，并呈一定的濃度依賴性[3，22，35]；青蒿素及其衍生物不僅可以單獨(dú)作用抗腫瘤，而且與5-氟尿嘧啶、吡柔比星、多柔比星等聯(lián)合用藥能使藥效協(xié)同增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)放療具有增敏作用，并隨劑量和濃度升高而增強(qiáng)[3，21]。

目前，盡管對(duì)青蒿素類(lèi)藥物抗腫瘤作用分子機(jī)制尚未完全明了，今后隨著對(duì)其抗腫瘤活性的深入研究，以及對(duì)腫瘤細(xì)胞病變過(guò)程中新靶點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)的深入發(fā)現(xiàn)，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾和/或劑型改變開(kāi)發(fā)療效更好和毒性更低的具有靶向性的藥物，將成為新藥研發(fā)的重點(diǎn)方向。進(jìn)一步加強(qiáng)青蒿素類(lèi)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)及臨床研究，進(jìn)一步確定其安全性及有效性，確定最佳給藥途徑及給藥劑量，將其開(kāi)發(fā)成為新型安全、有效、質(zhì)量可控的化療或輔助化療藥物具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Research Progress of Anti-tumor Effects of Artemisinin and Its Derivatives

Zhou Hui，Yu Haixia（Key Laboratory of Cellular Physiology of Shanxi Medical University of the Ministry of Education， Shanxi Taiyuan 030001，China）

Artemisinin and itsderivativesare known asthe firstclassanti-malaria drugswith high effectiveness，quick action and low toxicity.Recent studies have found that in addition to the anti-malaria effect，artemisinin and its derivatives also have selective inhibition and(or)killing effects on various tumor cells both in vitro and in vivo.In this article，a review was made on the resent researches of antitumor activity and the mechanism of antitumor effect in China and abroad.

Artemisinin；Derivatives；Antitumor Activity；Mechanism of Action；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.08.008

2015-03-26）

周慧，女，碩士，助理實(shí)驗(yàn)師。研究方向：天然藥物物質(zhì)基礎(chǔ)與新藥評(píng)價(jià)。通訊作者 E-mail：zhouhui_1984@126.com