黃宇星 綜述 熊 震 校審

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 成都 610000

預(yù)適應(yīng)（preconditioning）是指預(yù)先給予機體某種刺激因素，機體的器官系統(tǒng)為了維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定而發(fā)生的積極防御反應(yīng)，使機體對之后受到的有害因素產(chǎn)生耐受或適應(yīng)性，從而發(fā)揮預(yù)防作用。自從1986年Murry等［1］首次提出缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）的概念以來，預(yù)適應(yīng)作為一種生物界常見的內(nèi)源性保護現(xiàn)象它所引起的保護效應(yīng)及其分子機制一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點，先后發(fā)現(xiàn)缺血、低氧、高熱以及生物物質(zhì)如嗎啡、內(nèi)毒素等預(yù)適應(yīng)因素都能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生相應(yīng)的耐受性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大量的研究亦發(fā)現(xiàn)較多的預(yù)適應(yīng)因素可以誘導(dǎo)腦缺血耐受［2］。但上述因素對機體皆為損傷因子，存在一定的潛在傷害或毒副作用，臨床應(yīng)用存在安全性或倫理學(xué)問題，很少且很難在臨床推廣使用［3］。而高壓氧作為一種臨床廣泛使用的治療方法與其他預(yù)適應(yīng)因素相比具有不可比擬的優(yōu)勢，其應(yīng)用方便、安全性好，無倫理學(xué)問題。因此，高壓氧預(yù)適應(yīng)（hyperbaric oxygen preconditioning，HBOP）更有可能在臨床上得到應(yīng)用。

1 高壓氧預(yù)適應(yīng)研究概況

1996年，Wada等［4］首次發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠誘導(dǎo)沙鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元缺血耐受，隨后陸續(xù)有學(xué)者將高壓氧預(yù)適應(yīng)用于機體其他組織和器官的研究，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)念A(yù)適應(yīng)條件均能產(chǎn)生保護效應(yīng)。Nie等［5］通過對新西蘭大白兔的研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能誘導(dǎo)其對脊髓的缺血損傷產(chǎn)生明顯耐受。Choi等［6］研究表明，高壓氧預(yù)適應(yīng)后大鼠的心肌缺血梗死面積有明顯減小。Yu 等［7］針對大鼠肝臟的缺血再灌注損傷研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠1～3d，每天90 min 的高壓氧（2．5ATA，100% O2）預(yù)適應(yīng)處理能明顯減輕大鼠的肝臟缺血再灌注損傷。而針對大鼠腎臟的研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠每隔12h后1h的高壓氧預(yù)適應(yīng)處理，連續(xù)2d后，再給予大鼠腎臟的缺血再灌注損傷處理，其血尿素氮水平和肌酐水平均有明顯降低，腎臟組織的病理改變也明顯減輕［8］。進一步研究提示，高壓氧預(yù)適應(yīng)能顯著減輕大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)和肺水腫損傷［9］，而在大鼠的骨組織缺血再灌注損傷中，高壓氧預(yù)適應(yīng)通過減少大鼠體內(nèi)的丙二醛和碳酰蛋白水平，同時增加其超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧物酶的活性，從而減輕其骨組織的缺血再灌注損傷［10］。在小鼠的皮膚移植術(shù)中，高壓氧預(yù)適應(yīng)聯(lián)合傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療的小鼠相對于對照組小鼠其脾臟淋巴細(xì)胞顯著減少，對術(shù)后的排斥反應(yīng)有更加良好的療效［11］。而在大鼠的肝部分切除術(shù)中，高壓氧預(yù)適應(yīng)亦能通過促進肝臟血管再生而減輕術(shù)后肝損傷［12］。實際上目前已經(jīng)有學(xué)者將高壓氧預(yù)適應(yīng)應(yīng)用于臨床冠狀動脈旁路移植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)可以明顯改善心功能，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短患者的重癥監(jiān)護時間［13］。

2 高壓氧預(yù)適應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用的研究現(xiàn)狀

神經(jīng)系統(tǒng)中，目前有較多研究表明高壓氧預(yù)適應(yīng)對其損傷具有保護作用。2002年，Dong等［14］給予預(yù)適應(yīng)組家兔3～5d，每天1h的預(yù)適應(yīng)處理（2．5ATA，100% O2）后，發(fā)現(xiàn)預(yù)適應(yīng)組家兔在脊髓缺血損傷后的神經(jīng)功能評分，正常神經(jīng)元計數(shù)和組織病理學(xué)的結(jié)果均明顯好于對照組。在小鼠腦損傷后，經(jīng)過預(yù)適應(yīng)處理的小鼠，其神經(jīng)功能評分和腦水腫程度均明顯好于對照組［15］。而Hung等［16］通過模擬高海拔環(huán)境對大鼠產(chǎn)生的腦損傷研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可以誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)功能保護效應(yīng)，明顯改善其腦水腫反應(yīng)和海馬氧化性應(yīng)激反應(yīng)，顯著減輕大鼠腦損傷后的認(rèn)知功能障礙。亦可以誘導(dǎo)大鼠脊髓損傷后巢蛋白的高表達及星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷起到保護作用［17］；并且能促進其在脊髓損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制其在脊髓損傷后的細(xì)胞凋亡［18］；在針對家兔的研究中發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能明顯改善大腦中動脈缺血家兔的行為學(xué)并明顯縮小其腦梗死灶的體積［19］；而進一步的研究提示高壓氧預(yù)適應(yīng)可以減輕大鼠在高原顱腦損傷后的血腦屏障的損傷，降低其損傷后的腦含水量，并提高其腦組織氧分壓和局部腦血流量，從而發(fā)揮神經(jīng)保護的效應(yīng)［20］，更深入的研究則提示高壓氧預(yù)適應(yīng)也可能通過調(diào)節(jié)谷氨酸鹽和能量代謝而發(fā)揮保護效應(yīng)［21］。繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可改善大鼠大腦中動脈缺血后的神經(jīng)功能，減小腦梗死灶，減輕腦組織病側(cè)病理損傷［22］。而更多的研究揭示，高壓氧預(yù)適應(yīng)還可以誘導(dǎo)對腦外傷、腦出血的神經(jīng)保護作用。Hu等［23］報道發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠提高大鼠在外傷性腦損傷后的腦組織氧分壓及局部的腦血流量，減輕其血腦屏障的損傷。而Qin等［24］研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)可以顯著減輕大鼠在腦內(nèi)出血后的腦水腫程度。在臨床試驗中，以往已有研究發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能顯著減輕心肺流轉(zhuǎn)術(shù)后病人的神經(jīng)心理功能障礙，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)［25］，近年來Li等［26］通過對2007-2009年的51例冠狀動脈旁路移植術(shù)的病人進行實驗觀察，發(fā)現(xiàn)高壓氧預(yù)適應(yīng)能明顯抑制病人術(shù)后神經(jīng)元損傷和心肌損傷的生物標(biāo)記物上升，改善病人術(shù)后臨床效果，促進其疾病恢復(fù)。

3 高壓氧預(yù)適應(yīng)神經(jīng)保護作用的發(fā)生機制

目前關(guān)于高壓氧預(yù)適應(yīng)的研究都是基于一種有益的干預(yù)因素，而有關(guān)其保護作用的機制目前研究較少，大多提示高壓氧預(yù)適應(yīng)可能是通過減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡及減輕腦水腫來誘導(dǎo)神經(jīng)保護效應(yīng)，其具體的分子機制不明，仍處在初步推測階段。Wada等［27］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元缺血耐受可能與熱休克蛋白-72 的作用及Bc1-2 的表達、錳過氧化物歧化酶的產(chǎn)生密切相關(guān)。Jadhav等［28］則認(rèn)為，高壓氧預(yù)適應(yīng)對小鼠腦損傷產(chǎn)生的神經(jīng)保護效應(yīng)是環(huán)加氧酶-2（COX-2）調(diào)節(jié)作用的結(jié)果，而Yamashita等［29］的研究表明高壓氧預(yù)適應(yīng)對大鼠腦缺血產(chǎn)生的神經(jīng)保護作用是通過抑制細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶P-38來實現(xiàn)的，Li等［30］則報道高壓氧預(yù)適應(yīng)減輕大鼠大腦缺血再灌注損傷的作用是通過線粒體途徑抑制細(xì)胞凋亡而實現(xiàn)的。既往亦有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)可明顯下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達，從而減輕腦水腫及腦實質(zhì)的炎癥反應(yīng)［20］，亦可以減少脊髓損傷后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護效應(yīng)［17］；并能夠改善細(xì)胞的能量代謝，明顯增加組織細(xì)胞ATP 的產(chǎn)生［31］，從而使細(xì)胞中的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達明顯提高［32］。進年來的研究已先后發(fā)現(xiàn)，OPN 可顯著改善大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫［33］；在缺血缺氧性腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護效應(yīng)［34］。而給予了預(yù)適應(yīng)處理后的大鼠其腦缺血區(qū)OPN 的表達顯著增加，提示高壓氧預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)了大鼠腦缺血后OPN 的表達增強，而這種表達的增強，可能正是高壓氧預(yù)適應(yīng)產(chǎn)生神經(jīng)保護作用的重要機制［22］。

4 高壓氧預(yù)適應(yīng)神經(jīng)保護作用存在的問題

目前研究表明，在所有種系的大鼠中，高壓氧預(yù)適應(yīng)所產(chǎn)生的保護效應(yīng)并不是都能發(fā)揮。Prass等［35］研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)適應(yīng)在誘導(dǎo)大鼠的腦缺血耐受時，對SV129系大鼠的局灶性腦缺血效果明顯，但對C57BL／6系大鼠的腦缺血則不能發(fā)揮其誘導(dǎo)耐受作用，因此，提示高壓氧預(yù)適應(yīng)的保護作用可能具有種屬的差異性，其應(yīng)用于人類也因此還需要進一步研究。Xiong等［36］發(fā)現(xiàn)制作大鼠缺血模型時，采用Koizumi法［37］建立的大鼠永久缺血模型，高壓氧預(yù)適應(yīng)對其不能產(chǎn)生明顯的誘導(dǎo)缺血耐受的作用；而采用Han等［38］的方法建立起的大鼠永久缺血模型，高壓氧預(yù)適應(yīng)則對其能夠產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護效應(yīng)［22］，提示給予大鼠不同的手術(shù)方式，則對高壓氧預(yù)適應(yīng)發(fā)揮的效果在其自身表現(xiàn)不同。而Wada等［27］研究則發(fā)現(xiàn)，給予大鼠100% O2，2個大氣 壓、1h／次、隔天1次、連續(xù)3次或5次的高壓氧預(yù)適應(yīng)能夠誘導(dǎo)鼠腦產(chǎn)生缺血耐受的作用，而給予其100% O2、2個大氣壓、1h／次、總共1次和100% O2、3 個大氣壓、1h／次、1 次／d、連續(xù)10次的高壓氧預(yù)適應(yīng)卻不能誘導(dǎo)鼠腦缺血耐受。這些則提示高壓氧預(yù)適應(yīng)的時間窗和壓力都要給予恰當(dāng)。由此可見，高壓氧預(yù)適應(yīng)目前還有很多問題尚未解決，而其要真正有效而廣泛地應(yīng)用于臨床則還需要大量深入的研究。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，高壓氧預(yù)適應(yīng)具有較高的安全性，其應(yīng)用方便，安全，無不良反應(yīng)，便于在臨床推廣。在目前的臨床神經(jīng)外科手術(shù)中，包括介入手術(shù)，由于腦皮層及腦實質(zhì)的切開、術(shù)中出血、血管的痙攣及腦葉的牽拉與回縮以及使用電刀所致的熱損傷等因素都會不可避免的要造成神經(jīng)的損傷，術(shù)后病人則可能會出現(xiàn)諸如腦出血、腦缺血以及腦水腫等術(shù)后的并發(fā)癥，加重病員的病情，延長其住院時間，甚至給病人造成終身殘疾或?qū)е滤劳?。而對于那些存在有短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血的人群，其后續(xù)發(fā)生的出血、缺血性的腦損傷風(fēng)險將大大的增加。但目前大量關(guān)于神經(jīng)保護藥物的臨床試驗又基本上無效或是存在有毒副作用［39］。因此，如果能夠?qū)ν饪剖中g(shù)病人特別是手術(shù)區(qū)在重要功能區(qū)的以及其他可能會出現(xiàn)神經(jīng)損傷的高危人群有針對性的提前給予預(yù)適應(yīng)干預(yù)而產(chǎn)生內(nèi)源性神經(jīng)保護則具有重要的意義［40］?？梢灶A(yù)見，高壓氧預(yù)適應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景，深入研究高壓氧預(yù)適應(yīng)的神經(jīng)保護作用及其具體分子機制，將為今后其在高風(fēng)險手術(shù)中的應(yīng)用提供前提基礎(chǔ)，并極大的提高大手術(shù)的安全性，同時也可以為以后開發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)保護藥物提供實踐依據(jù)，為人類健康作出貢獻。

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