王葉麗，吳穎

(上海市交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

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丹紅注射液治療冠心病的療效及機(jī)制研究進(jìn)展

王葉麗Δ，吳穎

(上海市交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是指因動(dòng)脈粥樣硬化病變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管出現(xiàn)血管腔狹窄或阻塞，繼而出現(xiàn)心肌功能失調(diào)的一種嚴(yán)重心臟疾病。丹紅注射液為中藥丹參、紅花等提取物制成，2藥中化學(xué)成分是發(fā)揮治療作用關(guān)鍵。眾多臨床研究表明，丹紅注射液能有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，緩解冠心病心絞痛臨床癥狀，改善心電圖，提高臨床療效。本文就丹紅注射液藥理學(xué)性質(zhì)，臨床研究應(yīng)用及治療CHD作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為丹紅注射液治療CHD分子機(jī)制及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

冠心病；動(dòng)脈粥樣硬化；丹紅；機(jī)制

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)的簡(jiǎn)稱，臨床又稱為缺血性心臟病(ischemic heart disease)。冠脈粥樣硬化、狹窄、阻塞是引發(fā)臨床癥狀病理基礎(chǔ)，冠脈病理改變使冠脈功能障礙，致使心臟出現(xiàn)缺血缺氧性[1-2]。分為缺血性心肌病型、猝死型、無癥狀型、心絞痛型和心肌梗死型5種類型。以心肌梗死和猝死最為兇險(xiǎn)。隨著我國(guó)飲食、生活水平改變及工作、社會(huì)壓力不斷增加，CHD已成為嚴(yán)重危害國(guó)民健康原因，并成為我國(guó)居民死亡首要病因，無論對(duì)家庭、社會(huì)及醫(yī)療均造成沉重負(fù)擔(dān)[3]。

丹紅注射液主要成分為丹參、紅花。二藥均有通脈舒絡(luò)， 祛瘀止痛之功， 破宿血，以補(bǔ)新血，調(diào)和氣血陰陽，標(biāo)本兼治，能有效的治療血脈痹阻所致的胸痹或者真心痛[4]。丹參中的有效成分丹參酮，對(duì)冠脈具有明顯擴(kuò)張作用；且可提高心肌耐氧力，共同達(dá)到保護(hù)缺氧心肌作用；能夠改善微循環(huán)，促進(jìn)血液循環(huán)；能夠擴(kuò)張血管的內(nèi)壁，通過凝血和血小板聚集的功能，抑制血栓的形成；通過調(diào)節(jié)血脂等作用，抑制動(dòng)脈血管中粥樣硬化斑塊樣的形成。紅花中有效成分亦有保護(hù)和改善心肌的作用。隨著全球?qū)χ嗅t(yī)藥青睞，眾多學(xué)者在各種疾病中廣泛應(yīng)用，特別是心腦血管疾病中，復(fù)方中藥制劑以臨床效果好、不良反應(yīng)少或無，吸引更多學(xué)者對(duì)其藥理作用展開大量研究。丹紅注射液是臨床治療心血管疾病最常用藥物，具有預(yù)防、治療雙重作用。為進(jìn)一步研究丹紅注射液對(duì)CHD影響，特從多方面進(jìn)行研究，以期為臨床用藥提供進(jìn)一步理論依據(jù)。

1 丹紅注射液

1.1 組方 丹參注射液是趙步長(zhǎng)教授研制，以“腦心同治”和“供血不足乃是萬病之源”為理論基礎(chǔ)，經(jīng)多年臨床實(shí)踐嘔心瀝血的杰作。組方以丹參、紅花兩味中藥按一般比例提取而成。方中以丹參為主藥，味苦，性微寒，為沉降之物?！侗静菥V目》及《本草正義》中均有記載，丹參專入血分，具有生新血、活血行血功效[4]。紅花為輔藥，味辛，性溫，是升浮之品?！侗静菥V目》及《藥性考》中有記載，其具活血消腫、潤(rùn)燥止痛功效，對(duì)“口噤風(fēng)癱”等淤血阻滯性疾病療效優(yōu)越。兩味中藥均歸心經(jīng)和肝經(jīng)，均具有活血行氣作用，一升一降內(nèi)外通和，以達(dá)除邪而不傷正，祛瘀生新的效果。

1.2 有效成分 丹參含有多種酮類物質(zhì)，如丹參酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB，隱丹參酮、異隱丹參酮、羥基丹參酮ⅡA等，且含有酚、醛類、醇類及醌類物質(zhì)，如鼠尾草酚，丹參新醌甲、乙、丙，β-谷甾醇、原兒茶醛，其次還含有維生素E等，諸多物質(zhì)相互作用，共同達(dá)到擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管、改善心肌缺血及機(jī)體耐缺氧能力等作用，同時(shí)還具降血壓、抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶活性、改善微循環(huán)障礙及鎮(zhèn)靜等多重作用。此外，本品對(duì)多種球菌、桿菌及部分真菌均具有抑制作用。紅花為菊科植物的干燥管狀花，含有黃酮類化合物、揮發(fā)油、脂肪酸、多炔、色素及其它成份，具有活血通經(jīng)、散痕止痛等功效。

1.3 藥理學(xué)作用 由于丹紅注射液有效成份比較復(fù)雜，導(dǎo)致其藥理作用也極其復(fù)雜。包含在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等方面。徐濤等關(guān)于丹紅注射液相關(guān)文獻(xiàn)表明：丹紅注射液對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、心功能和左室重構(gòu)均具有改善作用，對(duì)腹主動(dòng)脈、腎間質(zhì)纖維化均具有一定影響，可促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成，促進(jìn)骨折的愈合。對(duì)心肌缺血及心臟術(shù)后缺氧具有保護(hù)作用，對(duì)左心室心電圖及致心律失常作用，對(duì)高血壓病血管內(nèi)皮功能、對(duì)血小板膜糖蛋白的影響，對(duì)血液流變學(xué)的影響，下調(diào)重癥急性胰腺炎胰腺組織中ET-1、eNOS和iNOS基因表達(dá)，達(dá)到防治急性心肌損害(AMD)、作用，對(duì)腸系膜微循環(huán)的保護(hù)作用，炎癥指標(biāo)及氨基末端腦鈉肽前體的影響，對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠腦毛細(xì)血管通透性及腦含水量的影響，對(duì)體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者腦損傷的保護(hù)作用，對(duì)體外神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸損傷后的保護(hù)作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響等[5]。

丹紅注射液是由中藥丹參、紅花按配方提取的而成中藥注射劑，成份比較復(fù)雜，主要成份為水溶性酚酸類化合物和脂溶性二萜醌類化合物兩大類。其復(fù)雜繁多的成份也導(dǎo)致了其藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用及其復(fù)雜。到目前為止，對(duì)于丹紅注射液的研究多集中在工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床應(yīng)用和藥理作用上，而對(duì)于其毒理作用和藥代動(dòng)力學(xué)的研究則甚少，這需要日后進(jìn)一步研究完善。

2 丹紅注射液治療冠心病的療效評(píng)價(jià)

丹紅注射液對(duì)纖溶系統(tǒng)作用優(yōu)越，可抑制血小板活化、刺激產(chǎn)生纖溶蛋白酶原活性物、激活纖維蛋白活性，達(dá)到促進(jìn)血栓溶解、避免或延緩血栓形成。肖躍紅[8]等2013年開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：采用常規(guī)治療方法的總有效率為70.0%，心電圖ST總有效率為50.0%；丹紅注射組總有效率為 90.0%，心電圖 ST有效率為70.0%，治療組的臨床療效優(yōu)于常規(guī)組。隨后，陳章強(qiáng)等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)注射丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮功能、炎癥因子的變化及心率均具有明顯調(diào)控作用。25篇相關(guān)研究的Meta分析顯示：丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于冠心病(心絞痛)的臨床療效較之單純使用常規(guī)治療效果更優(yōu)：25項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.95>0.1，95%CI為1.20～1.29)。顯著性檢驗(yàn)Z=11.95，P<0.001，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王鋼[12]等研究表明丹紅注射液治療可能有利于改善內(nèi)皮功能，提高纖溶活性，穩(wěn)定斑塊，抑制炎癥反應(yīng)。

3 丹紅注射液治療冠心病的作用機(jī)制

3.1 抑制血小板聚集反應(yīng) 病理生理狀態(tài)下，血小板發(fā)生黏附、聚集和釋放反應(yīng)，使二磷酸腺苷(ADP)釋放量迅速增加、整合素復(fù)合物構(gòu)型改變。故整合素的拮抗劑、氯吡格雷和阿司匹林成為臨床最常用抗血小板藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，丹紅注射液有很好的抗凝、抗血栓作用。付櫻等[13]在家兔試驗(yàn)中與孫沛[14]等經(jīng)丹紅注射液治療效果研究均表明，丹紅注射液延長(zhǎng)血小板最大聚集時(shí)間、激活纖溶系統(tǒng)及減輕血栓濕重方面療效顯著。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生 動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程與血小板、炎性反應(yīng)緊密相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部炎癥浸潤(rùn)、炎性標(biāo)志物、機(jī)體自身免疫細(xì)胞激活，共同作用下促使PAF生成，機(jī)體含量增加CHD進(jìn)程及癥狀加重。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，丹紅注射液可作用于動(dòng)脈粥樣硬化血管壁，抑制其局部炎性反應(yīng)。同時(shí)，對(duì)再灌注后對(duì)血管壁損傷的自由基、ICAM-1 及炎癥因子均具有促進(jìn)代謝或降低作用。付婷婷[15]等通過QRT-PCR檢測(cè)家兔主動(dòng)脈壁上的炎性因子環(huán)氧合酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)報(bào)道，丹紅注射液可以下調(diào)上述炎性因子的表達(dá)，抑制斑塊炎癥反應(yīng)。臨床研究中，王想[16]等將不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)顯示：治療2個(gè)療程后，治療組患者炎性因子水平明顯低于同組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)。此外，胡安義[17]等在另一隨機(jī)對(duì)照樣本中發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可以抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者的hs-CRP 水平、凝血因子、腫瘤壞死因子等炎癥因子的表達(dá)。

3.3 抗凝血反應(yīng) 正常人體內(nèi)纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，故血液在體內(nèi)呈液性狀態(tài)。如機(jī)體纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡失常，易形成血栓栓塞性疾病。江玉清[19]等對(duì)冠心病患者進(jìn)行丹紅注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療后觀察發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可顯著改善冠心病患者血液高凝狀態(tài)。

3.4 對(duì)內(nèi)皮功能影響 內(nèi)皮功能損傷與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。丹紅注射液對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、一氧化氮(NO)和血漿內(nèi)皮素(ET)作用明顯，具有促進(jìn)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、促進(jìn)NO、ET生成，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在臨床研究中，顏程光[20]等學(xué)者對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者給予以丹紅注射液治療4周發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清內(nèi)皮素含量顯著降低，明顯升高NO、超氧化物歧化酶(SOD)水平，且無明顯的不良生理反應(yīng)。隨后，冶學(xué)蘭[21]等對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液對(duì)其血管內(nèi)皮功能具有加強(qiáng)作用。張茹[22]等研究表明丹紅注射液通過降低NO水平、血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張加強(qiáng)血管內(nèi)皮功能。

3.5 對(duì)血脂影響 血脂增高是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性疾病形成的獨(dú)立高危因素之一。徐小明等[23]對(duì)高脂家兔研究顯示，給予丹紅注射液治療后其總脂肪水平明顯降低。張志誠等[24]報(bào)道也顯示，常規(guī)治療聯(lián)合丹紅注射液可降低老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血脂指標(biāo)。韓華峰等[25]Ⅱ型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CHD)患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入丹紅注射液40 mL靜脈滴注。結(jié)果顯示，丹紅注射液降低血脂水平、緩解患者高凝狀態(tài)。伏輝等[26]報(bào)道也顯示，丹紅注射液治療后腦動(dòng)脈硬化患者血清中膽固醇含量呈下降趨勢(shì)。

綜上所述，丹紅注射液對(duì)纖溶系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)具有調(diào)控功效，對(duì)炎癥反應(yīng)、膽固醇含量均有顯著降低效果，達(dá)到降低血管壁炎性反應(yīng)、促使動(dòng)脈硬化斑塊進(jìn)程減慢，以達(dá)治療、延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程療效[27-29]。且可抑制血栓形成、溶解已形成血栓、穩(wěn)定粥樣板塊等，多向性效應(yīng)共同降低CHD患者不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治愈機(jī)制。

4 展望

丹紅注射液作為一種成熟的中藥注射劑在CHD治療上得到了廣泛的應(yīng)用，其使用安全，療效確切，值得進(jìn)一步推廣研究。相信，隨著對(duì)丹紅注射液臨床研究不斷深入，必將帶動(dòng)更多學(xué)者對(duì)其它中藥制劑的深入研究，使其在臨床使用中發(fā)揮更大的作用，造福人類健康。

[1] Amer MS,Tawfik HM,Abd Elmotteleb AM,et al.Relationship between ankle brachial index and ejection fraction in elderly Egyptians with ischemic heart disease[J].Geriatr Gerontol Int,2015,15(4):405-409.

[2] Pejtersen JH,Burr H,Hannerz H,et al.Update on work-related psychosocial factors and the development of ischemic heart disease:a systematic review[J].Cardiol Rev,2015,23(2):94-98.

[3] Wong ND.Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology[J].Nat Rev Cardiol,2014,11(5):276-289.

[4] Guan Y,Yin Y,Zhu YR,et al.Dissection of mechanisms of a chinese medicinal formula:danhong injection therapy for myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo and in vitro[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:972370.

[5] Wang SB,Yang XY,Tian S,et al.Effect of salvianolic acid A on vascular reactivity of streptozotocin-induced diabetic rats[J].Life Sci,2009,85(13-14):499-504.

[6] Guan Y,Yin Y,Zhu YR,et al.Dissection of mechanisms of a chinese medicinal formula:danhong injection therapy for myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo and in vitro[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:972370.

[7] Wang SB,Yang XY,Tian S,et al.Effect of salvianolic acid A on vascular reactivity of streptozotocin-induced diabetic rats[J].Life Sci,2009,85(13-14):499-504.

[8] 肖躍紅，劉洪波.丹紅注射液治療冠心病心絞痛的應(yīng)用分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(2)：211-212.

[9] 陳章強(qiáng)，洪浪，王洪，等.丹紅注射液對(duì)急性冠脈綜合征患者介入治療后血小板活化和炎癥因子的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(8):692-694.

[10] 齊新，劉克強(qiáng)，王敏，等.冠心病患者血小板聚集功能與炎癥因子關(guān)系的研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2009，24(3):178-181.

[11] 趙妍.丹紅注射液治療冠心病療效觀察[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31(3):324-328.

[12] 王鋼.丹紅注射液對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(6)：1426-1427.

[13] 付櫻，何娟，盧露.丹紅注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抗凝抑栓作用的研究[J].世界中醫(yī)藥，2007，2(6):367-369.

[14] 孫沛，張金花.丹紅注射液對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血小板聚集率的影響[J].河北醫(yī)藥，2010，32(9):1133.

[15] 付婷婷，王昌俊，閔存云，等.丹紅注射液抗實(shí)驗(yàn)性兔動(dòng)脈粥樣硬化的作用及其機(jī)制[J].中藥材，2009，32(11):1720-1722.

[16] 王想，楊麗.丹紅注射液對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者炎癥因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(23):53-54.

[17] 胡安義，劉莉.丹紅注射液對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30(3):319-321.

[18] 周軍.丹紅注射液對(duì)腦梗死患者血液流變學(xué)的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，14(17):2709-2710.

[19] 江玉清.丹紅注射液對(duì)冠心病患者血小板活化及凝血功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(14):6870.

[20] 顏程光，曾俊權(quán).丹紅注射液對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2010，49(8):78-79.

[21] 冶學(xué)蘭，趙秀麗.丹紅注射液對(duì)急性腦梗死患者內(nèi)皮素的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7(1):116-117.

[22] 張茹，宋巧鳳，王希柱.丹紅注射液對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能影響的臨床研究[J].中國(guó)藥房，2010，19(21):1664-1665.

[23] 徐小明，王晶余.丹紅注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔血脂及血液流變學(xué)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，13(6):820-821.

[24] 張志誠，常西高，徐雅，等.丹紅注射液對(duì)老年急性冠脈綜合征患者血清高敏C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6及血脂的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(10):2237-2238.

[25] 韓華峰，楊文東.丹紅注射液治療2型糖尿病合并冠心病的臨床療效及血脂水平變化[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26(14):2189-2190.

[26] 伏輝，龔曉燕，李玉飛.丹紅注射液對(duì)腦動(dòng)脈硬化患者臨床療效及對(duì)血脂的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，25(9):1332-1333.

[27] Xia W,Li D,Zhang C,et al.Asymmetric dimethylarginine is associated with high-sensitivity C-reactive protein and early carotid atherosclerosis in women with previous gestational diabetes mellitus[J].Endocrine,2015,48(2):528-532.

[28] Choi EY,Yan RT,Fernandes VR,et al.High-sensitivity C-reactive protein as an independent predictor of progressive myocardial functional deterioration:the multiethnic study of atherosclerosis[J].Am Heart J,2012,164(2):251-258.

[29] Assadpour Piranfar M.The Correlation between High-Sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP) Serum Levels and Severity of Coronary Atherosclerosis[J].Int Cardiovasc Res J,2014,8(1):6-8.

(編校：譚玲)

Progress on effect and mechanism of Danhong injection in treatment of coronary heart disease

WANG Ye-liΔ, WU Ying

(Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai University of Communications, Shanghai 200020, China)

Coronary heart disease is a kind of serious heart disease, which is caused by the disease of the coronary artery, which leads to the stenosis or obstruction of the coronary vessels.Danhong injection is made of Salvia miltiorrhiza, safflower extract, chemical composition of two drugs is the key to play a role in treatment. Numerous clinical studies show that the red injection can effectively expand the coronary artery, increase the coronary blood flow, relieve the clinical symptoms of coronary heart disease, improve the ECG and improve the clinical effect. In this paper, the pharmacological properties, clinical research and treatment of CHD were reviewed,In this paper, the pharmacological properties, clinical research and treatment of CHD are reviewed, to provide theoretical basis for the treatment of CHD molecular mechanism and clinical application.

coronary artery disease; atherosclerosis; Danhong; mechanism

王葉麗，女，大專，主管藥劑師，研究方向：丹紅注射液的臨床應(yīng)用，E-mail：534462151@qq.com。

R259

A

1005-1678(2015)09-0186-03