孫興國

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，心血管疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100037)

整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系概論Ⅲ：
呼吸循環(huán)代謝一體化調(diào)控環(huán)路中神經(jīng)體液作用模式*

孫興國△

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，心血管疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100037)

目的：在系統(tǒng)生理學(xué)中，通過神經(jīng)體液對有機(jī)功能整體的人所有其他系統(tǒng)功能進(jìn)行調(diào)控各自分別描述是片面與局限的。方法：運(yùn)用整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)理論體系對生命功能的神經(jīng)體液調(diào)控機(jī)制進(jìn)行探討。結(jié)果：以氧化能量物質(zhì)為特征的新陳代謝是生命體功能活動的核心，而其中呼吸循環(huán)神經(jīng)等組成主要是為細(xì)胞新陳代謝運(yùn)送氧、二氧化碳等物質(zhì)為核心軸；胃腸道消化吸收循環(huán)神經(jīng)等組成主要是為細(xì)胞新陳代謝運(yùn)送能量物質(zhì)和代謝產(chǎn)物為主軸。血液循環(huán)神經(jīng)體液和組織細(xì)胞等上述兩軸的共同部分。神經(jīng)體液對人體功能產(chǎn)生一體化調(diào)控作用。結(jié)論：本文就圍繞以滿足新陳代謝的狀態(tài)為目的的呼吸循環(huán)兩大功能系統(tǒng)的改變，簡單描述神經(jīng)體液如何實(shí)現(xiàn)對呼吸循環(huán)的調(diào)控使之適應(yīng)代謝的需求。

整體整合生理學(xué)；整體整合醫(yī)學(xué)；神經(jīng)調(diào)節(jié)；體液調(diào)節(jié)；呼吸系統(tǒng)；循環(huán)系統(tǒng)

在傳統(tǒng)的系統(tǒng)生理學(xué)醫(yī)學(xué)中，有關(guān)神經(jīng)體液對其他系統(tǒng)的作用和影響，都是分別研究神經(jīng)體液對其他某一系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，并未從人體整體功能的角度研究神經(jīng)體液對于整體所有功能系統(tǒng)進(jìn)行的一體化調(diào)節(jié)作用[1-3]。因此，神經(jīng)體液調(diào)控被各行其是的系統(tǒng)生理學(xué)家們分離的進(jìn)行研究，卻未從整體上統(tǒng)一考慮、分析，未能闡明神經(jīng)體液在執(zhí)行調(diào)控時(shí)的作用模式如何。另外，神經(jīng)體液如何同時(shí)對所有不同的系統(tǒng)進(jìn)行功能調(diào)控，也未見相應(yīng)的闡述。作者提出并構(gòu)建了整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系基本架構(gòu)[4-11]（彩圖頁III圖1），把人體看作是一個(gè)不可分割的有機(jī)整體，在整體觀指導(dǎo)下分析研究不同系統(tǒng)的調(diào)控[9,10]。神經(jīng)體液通過對全身其他系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制，以滿足和適應(yīng)細(xì)胞代謝的需求以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定為目的。本文主要在圍繞呼吸、循環(huán)滿足新陳代謝需求的基礎(chǔ)上，分析神經(jīng)體液對人體各系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行的一體化調(diào)控作用，以及大腦皮層和精神心理對人體生理功能的影響。

1 系統(tǒng)生理學(xué)醫(yī)學(xué)中神經(jīng)體液對各系統(tǒng)調(diào)控作用的認(rèn)識

1.1 神經(jīng)體液對呼吸的調(diào)控作用

呼吸是生命的表征，身體隨著代謝率的改變通過調(diào)節(jié)呼吸的深度和頻率以適應(yīng)機(jī)體代謝的需要。如運(yùn)動時(shí)肺通氣量增加，供給機(jī)體更多的O2，同時(shí)排出更多的CO2，維持了內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，即維持血液中O2分壓（PaO2）、CO2分壓（PaCO2）及H+濃度（[H+]a）相對穩(wěn)定。這些調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的[2,3]。

1.1.1 神經(jīng)調(diào)節(jié) 呼吸中樞以位于延髓背側(cè)區(qū)域?yàn)楹诵?傳統(tǒng)稱之為生命中樞)，分布在大腦皮層、間腦、腦橋、延髓、脊髓等部位，正常呼吸運(yùn)動有賴于他們之間相互協(xié)調(diào)，以及對各種傳入沖動的整合[12]。延髓存在著產(chǎn)生節(jié)律性呼吸的基本中樞，但正常呼吸節(jié)律的維持還有賴于延髓以上中樞的參與[2,3]。 目前認(rèn)為，延髓呼吸神經(jīng)元主要分布在孤束核、疑核和后疑核，軸突下行至脊髓前角的有關(guān)呼吸肌的運(yùn)動神經(jīng)元，由此再發(fā)出纖維到呼吸肌[1,12]。腦橋前部(頭端)有呼吸調(diào)整中樞，它促進(jìn)切斷機(jī)制的運(yùn)行，使吸氣轉(zhuǎn)為呼氣，進(jìn)而使呼吸具有較正常的節(jié)律[2,13-15]。其他高位中樞，如下丘腦、大腦皮層等腦組織對呼吸運(yùn)動均有調(diào)節(jié)作用[2]。軀體感覺反射調(diào)控回路：來自軀體的不同感覺也可反射性地引起呼吸改變[3]。

1.1.2 體液調(diào)節(jié)

1.1.2.1 動脈血液中PaCO2及[H+]a對呼吸的影響 只有動脈血液中保持一定的PaCO2，呼吸中樞才能保持正常的興奮性。正常人PaCO2興奮呼吸中樞的閾值約為5.3 kPa，PaCO2低于5.3 kPa時(shí)對呼吸中樞的刺激作用即減弱。吸入氣中CO2濃度適量增加，可使PaCO2增加，使呼吸加深加快。吸入氣中CO2含量增加到4%時(shí)，刺激呼吸使肺通氣量加倍；吸入氣中CO2含量增加到10%時(shí)，肺通氣量可增加8～10倍，但會出現(xiàn)頭痛、頭昏等癥狀；如吸入氣中CO2含量進(jìn)一步增加到40%時(shí)，則引起呼吸中樞麻痹，抑制呼吸[2,13]。

PaCO2對呼吸的調(diào)節(jié)作用是通過刺激外周化學(xué)感受器(頸動脈體和主動脈體)以及延髓腹側(cè)面的中樞化學(xué)感受區(qū)實(shí)現(xiàn)的。PaCO2升高時(shí)，CO2分子易透過血—腦屏障進(jìn)入腦脊液，生成H2CO3，解離出H+和，使腦脊液[H+]升高。H+是化學(xué)感受器的刺激物。H+刺激中樞化學(xué)感受器，再通過神經(jīng)聯(lián)系到達(dá)呼吸中樞，使呼吸加深加快。血液中[H+]增加促使呼吸加深加快的作用，主要是通過外周化學(xué)感受器，因?yàn)镠+不能通過血腦屏障[2,3,16]。

1.1.2.2 缺（低）O2對呼吸的影響 近年來，不少研究證實(shí)，外周化學(xué)感受器和中樞化學(xué)感受器對PaO2變化產(chǎn)生反應(yīng)。與PaCO2和[H+]a的升高相似，PaO2降低也能刺激呼吸；但他們之間也存在著復(fù)雜的相互影響[17,18]。來自軀體的不同感覺也可以反射性地引起呼吸改變[3]。

1.2 神經(jīng)體液對血液循環(huán)的調(diào)控

1.2.1 神經(jīng)調(diào)節(jié) 心肌和血管平滑肌主要接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配，通過各種心血管反射來完成機(jī)體對心血管活動的神經(jīng)調(diào)節(jié)[1,12]。支配心臟的傳出神經(jīng)為心交感神經(jīng)和心迷走神經(jīng)；支配血管平滑肌的神經(jīng)纖維稱為血管運(yùn)動神經(jīng)纖維，包括縮血管神經(jīng)纖維(交感兒茶酚胺能縮血管神經(jīng)纖維)和舒血管神經(jīng)纖維(交感膽堿能舒血管神經(jīng)纖維)兩大類[1-3, 12]。

心血管中樞是控制心血管活動的神經(jīng)元，但其并非只集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)部位，而是以延髓背側(cè)(呼吸調(diào)控中樞相似區(qū)域)為核心分布在脊髓到大腦皮層的各個(gè)水平上，他們各自具有不同的功能，又互相密切聯(lián)系，使整個(gè)心血管系統(tǒng)的活動協(xié)調(diào)一致，并與整個(gè)機(jī)體活動相適應(yīng)[1,3,19-21]。當(dāng)機(jī)體處于不同的生理狀態(tài)或機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，均可引起各種心血管反射，使心輸出量和各器官的血流量發(fā)生相應(yīng)的改變，動脈血壓也可發(fā)生變動。心血管反射的生理意義在于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，以及使循環(huán)功能適應(yīng)當(dāng)時(shí)機(jī)體所處的狀態(tài)或適應(yīng)環(huán)境的變化。心血管反射主要有以下三種。⑴頸動脈竇和主動脈弓壓力感覺反射：當(dāng)動脈血壓升高時(shí)，可引起壓力感受性反射，其反射效應(yīng)是使心率減慢，外周血管阻力降低，血壓下降，即降壓反射。⑵心房、心室和肺循環(huán)大血管壁處存在著許多感受器，總稱為心肺感受器，其傳入神經(jīng)纖維行走于迷走神經(jīng)干內(nèi)。與頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器相比較，心肺感受器位于循環(huán)系統(tǒng)壓力較低的部分，常稱之為低壓力感受器，而動脈壓力感受器則稱為高壓力感受器。在正常生理情況下，心房壁的牽張主要是由血容量增多而引起的，因此心房壁的牽張感受器也稱為容量感受器。⑶在頸總動脈分叉處和主動脈弓區(qū)域，存在著一些特殊的感受裝置，當(dāng)血液中的某些化學(xué)成分發(fā)生變化時(shí)，如低PaO2、PaCO2過高、[H+]a過高等，可以刺激這些感受裝置。因此，這些感受裝置被稱為頸動脈體和主動脈體化學(xué)感受器。這些化學(xué)感受器受到刺激后，其感受的信號分別由頸動脈竇神經(jīng)和迷走神經(jīng)傳入至延髓孤束核，然后使延髓呼吸神經(jīng)元和心血管活動神經(jīng)元的活動發(fā)生改變[2,3,22]。

1.2.2 體液調(diào)節(jié) 在傳統(tǒng)系統(tǒng)生理學(xué)的循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中，有關(guān)體液調(diào)節(jié)部分主要闡述了腎素-血管緊張素系統(tǒng)、腎上腺素和去甲腎上腺素、血管升壓素及血管內(nèi)皮生成的血管活性物質(zhì)等，他們共同參與神經(jīng)調(diào)節(jié)、自身調(diào)節(jié)等調(diào)節(jié)機(jī)制，相互制約、相互聯(lián)系，共同調(diào)節(jié)心血管的生理及病理活動，參與機(jī)體循環(huán)穩(wěn)態(tài)的維持[21]。另外，也闡述了氣體信號分子、心血管活性多肽、細(xì)胞因子、生長因子、激素等重要的調(diào)節(jié)物質(zhì)參與重要的心血管活動[2,3,23,24]。

1.3 代謝、運(yùn)動與睡眠，消化吸收泌尿排泄等功能活動中的神經(jīng)體液調(diào)控

本部分內(nèi)容另有專文論述。

2 傳統(tǒng)系統(tǒng)生理學(xué)中神經(jīng)體液對呼吸、循環(huán)、代謝等功能各自為政的調(diào)控存在的問題

從前文整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系（彩圖頁III圖1）示意圖[9]可以看出，在呼吸和循環(huán)的調(diào)控環(huán)路中有相當(dāng)大部分是重疊的。呼吸調(diào)控的波浪式信號經(jīng)過血液的傳送，作用于外周和中樞的化學(xué)感受器的過程就是兩個(gè)調(diào)控環(huán)路的重疊部分之一：經(jīng)肺通氣和肺換氣產(chǎn)生的氣體波浪式變化信號，肺毛細(xì)血管血液離開肺臟時(shí)就攜帶此波浪式信號；血液進(jìn)入肺靜脈、左心房、左心室被射入主動脈和頸動脈到達(dá)外周化學(xué)感受器。信號經(jīng)過血液的傳送是重疊部分之二：波浪式信號經(jīng)外周化學(xué)感受器（也是壓力感受器部位）感受，經(jīng)上傳神經(jīng)到呼吸調(diào)控中樞（也是循環(huán)調(diào)控中樞部位）進(jìn)行整合；然后才分別經(jīng)膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)支配呼吸，經(jīng)交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)支配心臟血管。血液循環(huán)是呼吸調(diào)控環(huán)路組成中不可缺少的一部分，從肺靜脈經(jīng)左心房、左心室到主動脈、頸動脈及腦動脈，其間呼吸調(diào)控信號的運(yùn)行時(shí)間就已經(jīng)占據(jù)整個(gè)呼吸調(diào)控環(huán)路運(yùn)行時(shí)間的80%～90%[7-10]；而心功能強(qiáng)弱決定的血液前行速度，又是取決于每搏輸出量與肺靜脈血管容量和左心房容量，正常人大約三次心跳完成該信號的血液轉(zhuǎn)運(yùn)[25,26]。而神經(jīng)系統(tǒng)又是呼吸和循環(huán)兩個(gè)調(diào)控環(huán)路均不可或缺的共同通道。血液循環(huán)其他部分及與其相關(guān)的代謝狀態(tài)(靜息、運(yùn)動、睡眠)和消化、吸收、泌尿、排泄功能本身就與上述呼吸調(diào)控環(huán)路組成中的血液循環(huán)部分共同組成血液循環(huán)環(huán)路，可見血液循環(huán)及代謝、消化、吸收、泌尿、排泄等均參與到生命表征呼吸的調(diào)控[6-10]。因此，神經(jīng)與血液循環(huán)和各種組織液共同組成的神經(jīng)體液體系是人體全身功能調(diào)控的共同通道。

人體生命功能活動的核心是組織細(xì)胞的代謝即氧化能量物質(zhì)。為此，人體圍繞氧氣和能量物質(zhì)的供應(yīng)兩大功能主軸：以供應(yīng)氧氣為目的的呼吸-循環(huán)-細(xì)胞軸和以供應(yīng)能量物質(zhì)為目的的消化吸收-循環(huán)-細(xì)胞軸。人體能量物質(zhì)儲備相當(dāng)豐富，可以耐受數(shù)日禁食而生命無憂；但是體內(nèi)氧氣儲備卻少得可憐，僅僅可以滿足幾分鐘的需要，所以我們常常把呼吸稱為獨(dú)立生命的表征。這兩個(gè)主軸的共同部分就是血液和組織液與細(xì)胞液，神經(jīng)系統(tǒng)通過對各個(gè)功能系統(tǒng)的直接神經(jīng)支配，以及經(jīng)神經(jīng)體液的間接作用，對整體人的所有功能發(fā)揮調(diào)控作用[9,10]。

血液中O2，CO2和[H+]是主要的呼吸調(diào)控信號。目前，相關(guān)的呼吸調(diào)控研究主要以簡單的X-Y關(guān)系分析單一控制信號變化與呼吸通氣之間的關(guān)系，并未同時(shí)考慮三個(gè)調(diào)控信號均發(fā)生改變時(shí)的作用。實(shí)際上，不可能只有一個(gè)呼吸調(diào)控信號改變，而另外兩個(gè)呼吸調(diào)控信號不變(三位一體)，因此三個(gè)呼吸調(diào)控信號影響呼吸應(yīng)該是多維的[7-10]。同時(shí)，傳統(tǒng)PaO2，PaCO2和[H+]a的研究，基本上是觀察其靜態(tài)平均值與肺通氣或者與膈神經(jīng)動作電位的關(guān)系。實(shí)際上，隨著肺通氣的呼和吸周期，PaO2，PaCO2和[H+]a呈現(xiàn)動態(tài)的、上升與下降交替的變化[27,28]。在PaO2，PaCO2和[H+]a處于正常水平的情況下，呼吸是如何調(diào)節(jié)、控制和反向切換的，卻一直沒有明確的解答。動脈端血液氣體分壓波浪式變化(呼吸調(diào)控信號)從肺靜脈到達(dá)體循環(huán)動脈的過程，需要左心室做功來完成，在信號傳送過程中涉及的心血管功能與血?dú)庑盘柹婕暗捏w內(nèi)化學(xué)感受器、壓力感受器是否是一體化的？在人體內(nèi)，物理壓力(血壓)和化學(xué)壓力(PaO2，PaCO2)對壓力感受器和化學(xué)感受器的作用是否一樣？這些問題也未見明確的答案，有待今后深入研究。

3 全新整體觀念下呼吸循環(huán)代謝等功能一體化調(diào)控環(huán)路中神經(jīng)體液的作用與調(diào)控模式

在作者研究的呼吸調(diào)控新理論中，主要以血液的PaO2，PaCO2(與PaO2的變化方向相反，也反映在[H+]a)為調(diào)控主信號；不同化學(xué)感受器(快反應(yīng)、慢反應(yīng)化學(xué)感受器)分布在不同部位(外周、中樞)，具有不同的功能(觸發(fā)切換，維持穩(wěn)定)；下一次呼吸的調(diào)控取決于上一次呼吸[4-9]。人出生后的第一次呼吸是最難調(diào)控、最不平穩(wěn)的。從第一次呼吸一直到死亡，上一次呼吸的信號一定會直接地影響下一次呼吸，間接地影響不同時(shí)間之后的呼吸，依此類推，直至生命的終結(jié)。心率/呼吸頻率的匹配比值(簡稱比率，為4～8：1)的優(yōu)化機(jī)制主要由呼吸和循環(huán)調(diào)控環(huán)路時(shí)相性不同、循環(huán)時(shí)間決定呼吸切換的時(shí)間所致[9-10]。在呼吸調(diào)控環(huán)路信號傳輸時(shí)相中，神經(jīng)傳輸非常迅速；而血液信號從肺到動脈的傳輸時(shí)間約3 s(心率=60 beats/min)，占整個(gè)環(huán)路時(shí)相的絕大部分，由此可以解釋呼和吸的切換需3次心跳以上的時(shí)間，形成呼吸頻率與心率比約為4～8倍。PaO2(與PaCO2方向相反)隨著吸呼過程升降，PaO2通過對肺循環(huán)的血管張力/阻力進(jìn)行直接、間接調(diào)控左室回心血量，從而實(shí)現(xiàn)對體循環(huán)(血流、血壓、心率)的調(diào)控[4-10]。因此，正常人收縮壓、心率和自主神經(jīng)系統(tǒng)張力的變異性都隨著呼吸節(jié)律而生。

血液從靜脈端經(jīng)過右心到達(dá)肺循環(huán)，血液在肺完成氣體交換后進(jìn)入肺靜脈，血液中的信號必須經(jīng)過左心室才能進(jìn)入動脈系統(tǒng)。動脈系統(tǒng)存在著壓力和化學(xué)感受器感受信號，神經(jīng)系統(tǒng)把這個(gè)信號傳送到呼吸循環(huán)中樞，然后通過調(diào)節(jié)肌肉活動控制呼吸和循環(huán)。在呼吸循環(huán)中樞部位有一化學(xué)感受區(qū)，其對信號的反應(yīng)時(shí)間約為30 s，動脈血中的信號經(jīng)過腦脊液彌散到延髓部位才導(dǎo)致呼吸延遲?；瘜W(xué)感受器有快反應(yīng)感受器(主要位于外周)，還有慢反應(yīng)感受器(主要位于延髓中樞)，快、慢反應(yīng)結(jié)合起來，有的控制當(dāng)時(shí)/當(dāng)此(即下一次)的呼吸，有的控制延遲30 s甚或延遲1 min以后的呼吸，所以血液里的這個(gè)調(diào)控信號在不同時(shí)間到達(dá)不同部位，再經(jīng)過神經(jīng)快速傳導(dǎo)回來，同一個(gè)呼吸周期和時(shí)間段的化學(xué)信號分別通過外周和中樞的化學(xué)感受器，以不同的時(shí)相分別達(dá)到中樞整合結(jié)構(gòu)，從而對下次呼吸進(jìn)行調(diào)控。PaO2、PaCO2和[H+]a對呼吸調(diào)控的作用一直在相互影響，用單一的X對Y的兩維線性相關(guān)關(guān)系是無法表達(dá)其呼吸調(diào)控作用的，這是一個(gè)非常復(fù)雜的、非穩(wěn)態(tài)的多控制體系[4-10]。要實(shí)現(xiàn)趨向于穩(wěn)態(tài)，就需要快反應(yīng)和慢反應(yīng)感受器相結(jié)合的模式。在有了第一次呼吸之后，快反應(yīng)的外周化學(xué)感受器主要是觸發(fā)下一次呼吸，而延遲調(diào)控信號在達(dá)到平穩(wěn)呼吸上扮演著一個(gè)非常重要的角色，不穩(wěn)定的呼吸往往是快反應(yīng)(外周)和慢反應(yīng)(中樞)化學(xué)感受器反應(yīng)不匹配造成的[9-10]。本次呼吸的肺通氣與肺換氣相結(jié)合共同產(chǎn)生的呼氣期肺泡內(nèi)O2分壓逐漸降低(CO2和[H+]呈反向變化)信號，被循環(huán)血液帶到動脈系統(tǒng)，刺激快反應(yīng)外周化學(xué)感受器，成為下一個(gè)呼吸周期開始出現(xiàn)吸氣的原始引發(fā)信號，即本次呼吸的“呼”信號調(diào)控下一次呼吸的“吸”動作。而本次呼吸的肺通氣和肺換氣相結(jié)合共同產(chǎn)生的吸氣期肺泡內(nèi)O2分壓逐漸升高(CO2和[H+]呈反向變化)信號，被循環(huán)血液帶到動脈系統(tǒng)，刺激快反應(yīng)外周化學(xué)感受器，成為本次呼吸周期中吸氣開始終止(轉(zhuǎn)入呼氣)的原始引發(fā)信號，即本次呼吸的“吸”動作被同一個(gè)呼吸周期的“吸”開始時(shí)產(chǎn)生的信號所終止[9,10]。正常平靜呼吸時(shí)僅吸氣動作是主動耗能的，呼氣主要是依賴于胸廓彈性回縮的非耗能或少耗能的被動過程，因此完成動態(tài)的相近容量的呼氣過程所需要的時(shí)間會明顯長于吸氣時(shí)相。正常呼吸的節(jié)律和頻率取決于觸發(fā)信號從肺臟-動脈-感受器-傳入神經(jīng)-中樞整合-傳出神經(jīng)-呼吸肌動作的時(shí)間周期。其中，神經(jīng)和神經(jīng)肌肉的反應(yīng)非常迅速，而最長的時(shí)間延遲來自于肺臟-動脈血液循環(huán)時(shí)間，大約為兩三次心搏的時(shí)間，故心率/呼吸比例約為4～6。本次呼吸周期誘發(fā)的呼吸取決于上次呼吸的幅度，以強(qiáng)-強(qiáng)，弱-弱方式工作不具備穩(wěn)定的性能。而這種呼吸幅度趨于穩(wěn)定，需要慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器的參與，在呼吸進(jìn)行到約30 s(約呼吸3～5次)時(shí)，第一次呼吸產(chǎn)生的平均信號(PaO2，PaCO2和[H+]a)才開始作用于慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器，將這組信號與生命過程中形成的靶位信號水平進(jìn)行比較，進(jìn)而對呼吸幅度進(jìn)行加強(qiáng)或減弱調(diào)控，使之傾向于穩(wěn)定水平。因此，下一次呼吸的幅度取決于上一次呼吸的幅度和約30 s前呼吸的平均幅度[4-10]。

在呼吸調(diào)控過程中，呼吸信號從作用于化學(xué)感受器的部位或壓力感受器的部位，直至信號到達(dá)肌肉的過程都走行于神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)信號傳輸距離遠(yuǎn)、速度快，所以耗時(shí)比較短。但是僅靠神經(jīng)系統(tǒng)是不能完成呼吸調(diào)控環(huán)路的，在這個(gè)過程中還需要體液的參與。呼吸、循環(huán)的控制均離不開神經(jīng)體液調(diào)控，若肺通氣和肺換氣造成的O2和CO2波浪式升降信號從離開肺之后未經(jīng)過肺靜脈、左心和動脈系統(tǒng)，就不能到達(dá)動脈系統(tǒng)中的化學(xué)感受器部位，這個(gè)調(diào)控信號就不可能形成神經(jīng)體液這樣一個(gè)完整的調(diào)控環(huán)路[4-10]。

機(jī)體核心的調(diào)控信號——PaO2、PaCO2和[H+]a在動脈血液中并非平均水平，其“ W”形波浪式信號是血液在肺臟經(jīng)過氣體交換后產(chǎn)生，在心搏驅(qū)動下由循環(huán)血液帶到不同感受器部位時(shí)的時(shí)相和作用方式不同，通過神經(jīng)系統(tǒng)中樞整合后對心肺發(fā)揮調(diào)控作用（彩圖頁III圖1）。

4 神經(jīng)體液對呼吸循環(huán)代謝等功能調(diào)控的作用模式

心肺消化排泄共同扮演細(xì)胞代謝與外界環(huán)境之間連接運(yùn)輸?shù)慕巧?，因需供氧和能量物質(zhì)與排出二氧化碳和代謝產(chǎn)物，各個(gè)功能系統(tǒng)不能片面分開[7-10]，參見整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)理論體系示意圖（彩圖頁III圖1）[9]。其中，生命之氣——氧氣在人體內(nèi)的總儲存能力極為有限，僅供數(shù)分鐘之需，呼吸氣體交換是人體循環(huán)和呼吸的共同目的，且循環(huán)和呼吸調(diào)控環(huán)路部分重疊，功能變化相互影響，所以常簡稱為心肺一體化調(diào)控[9-11]。此外，以消化、循環(huán)、細(xì)胞代謝、排泄為軸的能量物質(zhì)可有長達(dá)數(shù)天的功能儲備，似乎與生命體征調(diào)控的關(guān)系不清楚，但是它與氣體交換共用血液循環(huán)和細(xì)胞，共同受到神經(jīng)體液的調(diào)控，也是生命整體調(diào)控所必需，相關(guān)內(nèi)容計(jì)劃另文專述。

人體所有維持機(jī)體運(yùn)輸代謝所需的氧、二氧化碳、營養(yǎng)物質(zhì)與代謝產(chǎn)物和功能的動態(tài)平衡穩(wěn)定才是生命之本，是呼吸之本，也是循環(huán)之本，還是各個(gè)系統(tǒng)功能的“本”[9-10]。 而肺通氣的潮氣量、頻率和分鐘通氣量等具體指標(biāo)是呼吸的“標(biāo)”。同樣，與血流相關(guān)的血流、血壓、心率等指標(biāo)是循環(huán)的“標(biāo)”，而從標(biāo)之調(diào)控角度看，雖然相互有關(guān)，但尚可以分別討論。為了方便持系統(tǒng)生理學(xué)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)的工作者理解，用一個(gè)人造、簡單音響系統(tǒng)構(gòu)架，即“音響系統(tǒng)調(diào)控模式”[4-9]，分別對吸呼和循環(huán)調(diào)控進(jìn)行簡化示意類比模擬。

4.1 神經(jīng)體液對呼吸功能調(diào)控的作用模式

4.1.1 神經(jīng)體液對呼吸功能調(diào)控的作用模式基本架構(gòu) ⑴呼吸肌、胸廓、肺共同扮演演講者和喇叭的角色(效應(yīng)器)。⑵將由肺通氣產(chǎn)生并經(jīng)循環(huán)血液帶入循環(huán)系統(tǒng)的PaO2(PaCO2)的波浪式信號，比作喇叭或者講話產(chǎn)生的聲波信號。從肺靜脈經(jīng)左心房、左心室到體循環(huán)動脈系統(tǒng)，即肺—動脈循環(huán)時(shí)間，相當(dāng)于發(fā)出的聲波經(jīng)空氣播散到麥克風(fēng)的時(shí)間。相對于神經(jīng)電信號的快速傳導(dǎo)，聲波信號傳導(dǎo)慢，肺-動脈循環(huán)時(shí)間長。⑶將主動脈體和左右兩側(cè)頸動脈體多處外周化學(xué)感受器和壓力感受器比作能夠感受聲波的麥克風(fēng)，分布/ 放置在不同的位置，他們可以將同一聲波以不同時(shí)相/ 強(qiáng)度的信號分別收集上傳，從而產(chǎn)生立體聲音響的效果。⑷主動脈體和頸動脈體神經(jīng)傳入纖維相當(dāng)于麥克風(fēng)的上傳電線。⑸中樞神經(jīng)整合系統(tǒng)相當(dāng)于音量放大器調(diào)控系統(tǒng)。⑹中樞傳出與膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)相當(dāng)于音控下傳電線。神經(jīng)系統(tǒng)中電信號的傳輸速度與導(dǎo)線傳輸電信號的速度相當(dāng)快，而時(shí)相延遲非常短。⑺中樞化學(xué)感受器的作用相當(dāng)于音量調(diào)節(jié)器的調(diào)控旋鈕，可對中樞整合的傳入/ 傳出敏感性(增益)進(jìn)行平衡調(diào)控。

4.1.2 該模式解釋正常人的呼吸調(diào)控 呼吸調(diào)控環(huán)路在肺通氣/肺循環(huán)過程中形成的以PaO2為主的三位一體(PaO2，PaCO2和[H+]a)的信號進(jìn)入肺靜脈，必須經(jīng)由左心室射血，泵入體循環(huán)動脈系統(tǒng)才能發(fā)揮其呼吸和循環(huán)整合調(diào)控的作用。

血液循環(huán)是呼吸調(diào)控不可跳躍的決定性影響因素。血液經(jīng)過左心室時(shí)不是平穩(wěn)恒定的恒流，而是收縮與舒張交替地、波動性地前進(jìn)，因此在左心泵血過程中產(chǎn)生的波浪式信號必然會對呼吸循環(huán)調(diào)控發(fā)揮作用?？旆磻?yīng)的外周化學(xué)感受器主要分布于主動脈弓和頸動脈體，他們同時(shí)感受同一心跳搏出的血液，所感受到的波浪式信號的時(shí)相相同，傳遞到整合中樞部位后，信號的高-高、低-低對應(yīng)地疊加，使被左心室衰減的體循環(huán)動脈信號在神經(jīng)中樞整合過程中信號的幅度恢復(fù)(提高)。當(dāng)心力衰竭時(shí)，左心室射血分?jǐn)?shù)和每搏輸出量同時(shí)降低，如果每搏輸出量降低使得血液不能達(dá)到頸動脈體，即主動脈弓和頸動脈體感受器感受到的是前后兩次不同心搏的血液(即兩者時(shí)相不同，頸動脈體感受器具有更長的時(shí)相延遲)，信號傳遞到神經(jīng)中樞整合時(shí)，機(jī)體多位點(diǎn)信號疊加以使衰減幅度回歸正常的功能將部分喪失[23]。

4.1.3 該模式解釋心源性呼吸異常 神經(jīng)體液調(diào)控在心力衰竭患者發(fā)生不穩(wěn)定性呼吸(陳-施呼吸，即Cheyne-Stokes respiration)中的調(diào)節(jié)作用：⑴左心室射血分?jǐn)?shù)和每搏量的降低，導(dǎo)致血液中呼吸調(diào)控信號的傳輸衰減(幅度)。如果第一個(gè)正常肺通氣的呼吸調(diào)控信號，經(jīng)過嚴(yán)重心力衰竭的左心室到達(dá)體循環(huán)動脈時(shí)信號幅度已經(jīng)顯著降低，由此信號而觸發(fā)的下一次呼吸必然遞減，經(jīng)3～5次呼吸的逐次遞減已經(jīng)使通氣量降得很低，甚至不能誘發(fā)下一次呼吸(呼吸暫停)；同時(shí)，開始遞減的呼吸造成的低通氣信號(低PaO2,高PaCO2和[H+]a)，約30 s(3～5次呼吸)后才被中樞化學(xué)感受器感受到，進(jìn)而開始發(fā)揮其“放大器和音量調(diào)節(jié)器”作用，增加外周化學(xué)感受器對信號變化的敏感性和中樞對它的放大增強(qiáng)調(diào)控，從而改變/反轉(zhuǎn)肺通氣逐漸降低的趨勢，使肺通氣逐漸增加而轉(zhuǎn)向正常肺通氣[9,29-31]。⑵肺通氣(體循環(huán)動脈)與延髓調(diào)控信號的時(shí)相錯(cuò)位：雖然信號同樣來自于動脈，但是信號彌散通過血腦屏障到達(dá)延髓背側(cè)的中樞化學(xué)感受器，需要約20～30 s的延遲，肺通氣(體循環(huán)動脈)功能狀態(tài)及中樞化學(xué)感受器感受的時(shí)相錯(cuò)位，是心力衰竭患者出現(xiàn)潮式呼吸模式的另一個(gè)重要因素。當(dāng)不穩(wěn)定性呼吸肺通氣3～5次(約30 s)，中樞調(diào)控使之趨向轉(zhuǎn)為正常水平時(shí)，由于以前的低通氣信號延遲到達(dá)，遞減繼續(xù)加劇的低通氣信號此時(shí)剛剛到達(dá)或尚未到達(dá)，所以中樞加強(qiáng)/增敏/放大的調(diào)控繼續(xù)強(qiáng)效發(fā)揮作用，使肺通氣超過甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常水平，從而進(jìn)入過度通氣期，過度肺通氣產(chǎn)生的信號進(jìn)入體循環(huán)動脈2～3 s開始誘發(fā)出下一個(gè)過度通氣呼吸。此時(shí)，如果感受到的仍然是繼續(xù)加劇的低通氣的信號，則兩者相互加強(qiáng)，必然使過度肺通氣持續(xù)存在并繼續(xù)惡化，直至延遲～30 s后過度肺通氣信號開始發(fā)揮調(diào)控效能，從而開始第二個(gè)肺通氣逐漸下降的循環(huán)。由此周而復(fù)始，信號幅度衰減和時(shí)相錯(cuò)位結(jié)合起來誘發(fā)出異常的陳-施呼吸模式。作者發(fā)現(xiàn)陳-施呼吸的時(shí)間周期是40～140 s(平均56 s，約為肺-腦反應(yīng)延遲時(shí)間的兩倍)，陳-施呼吸本身就是一個(gè)超過任何傳統(tǒng)心血管檢查指標(biāo)的、獨(dú)立的預(yù)期近期死亡的危險(xiǎn)因素[24]，如果在最高氧通氣有效性顯著降低的同時(shí)出現(xiàn)陳-施呼吸，心力衰竭患者在近期死亡的危險(xiǎn)性將高出56倍[30-32]。同樣，類似于心力衰竭患者的陳-施呼吸，本刊分別報(bào)告心力衰竭患者發(fā)生的睡眠呼吸異常和運(yùn)動中波浪式呼吸，我們分析探討發(fā)生機(jī)制稱之為心源性呼吸異常[33,34]。

4.2 神經(jīng)體液對循環(huán)功能調(diào)控的作用模式

4.2.1 基本架構(gòu) ⑴心臟房室心肌效應(yīng)器相當(dāng)于聲源和喇叭。⑵心房肌收縮輔助心室充盈，心室肌收縮使室內(nèi)壓升高打開動脈瓣，射血沖擊動脈產(chǎn)生血壓上升，繼之下降（見下述）。動脈血壓升降波浪式信號相當(dāng)于聲源所產(chǎn)生的聲波。心室壓力升降導(dǎo)致動脈血流將血壓波動信息傳導(dǎo)至壓力感受器，相當(dāng)于聲波在空氣中傳導(dǎo)。⑶與呼吸調(diào)控相同，主動脈體、左右頸動脈體的壓力感受器相當(dāng)于能接受聲波的多部位麥克風(fēng)。⑷與呼吸調(diào)控相同，主動脈體和頸動脈體神經(jīng)的傳入纖維相當(dāng)于麥克風(fēng)上傳電線。⑸與呼吸調(diào)控相同，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相當(dāng)于音量放大器調(diào)控系統(tǒng)。⑹中樞傳出與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)相當(dāng)于音控下傳電線。 ⑺與呼吸調(diào)控相似，感受PO2和PCO2平均信號變化的中樞化學(xué)感受器的作用相當(dāng)于音量調(diào)節(jié)器的調(diào)控旋鈕, 對中樞整合的傳入/ 傳出敏感性(增益)進(jìn)行平衡調(diào)控。此外，由于呼吸與心跳的頻率有6倍左右的差異，呼吸產(chǎn)生的PaO2、PaCO2和[H+]a的波浪式信號通過外周化學(xué)感受器-上傳神經(jīng)-中樞整合的敏感性產(chǎn)生交感、副交感張力和循環(huán)指標(biāo)的變異性[9,10,13]。

4.2.2 該模式解釋人的循環(huán)調(diào)控 循環(huán)調(diào)控環(huán)路：波動性血壓信號觸發(fā)頸動脈體、主動脈弓的壓力感受器，經(jīng)上傳神經(jīng)上傳，循環(huán)中樞整合，通過改變與自主神經(jīng)張力，反饋調(diào)控竇房結(jié)和心肌的節(jié)律和興奮性。從這個(gè)循環(huán)調(diào)控環(huán)路可以解釋為何一次心肌的收縮和舒張需要～0.3 s，即最高心率～200 beats/min：竇房結(jié)產(chǎn)生興奮經(jīng)心房、房室結(jié)、浦肯野纖維傳至心室，約需0.1 s；心室電-機(jī)械收縮使室內(nèi)壓急劇升高，主動脈瓣打開，血壓波動信號傳至勁動脈體和主動脈弓的壓力感受器，約需0.1 s；壓力感受器-上傳神經(jīng)-中樞整合產(chǎn)生交感、副交感張力和循環(huán)，約需0.1 s。

循環(huán)調(diào)控是否存在壓力感受器與心臟的直接作用？ 竇房結(jié)與主動脈弓的解剖位置很近[1,12]，我們可以推測和假設(shè)壓力感受器與心臟之間有某種直接/間接的聯(lián)系，可以將血壓波動信號直接反饋給心臟，當(dāng)血壓的升高速度到達(dá)觸發(fā)閾值時(shí)，便可直接終止心臟收縮，實(shí)現(xiàn)收縮強(qiáng)度、心率和心律等的改變。這需要各種解剖學(xué)和生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

呼吸影響循環(huán)的同時(shí)， 呼吸產(chǎn)生的動態(tài)PaO2、PaCO2和[H+]a的波浪式信號通過外周化學(xué)感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)直接路徑到交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)；或者經(jīng)傳入神經(jīng)和中樞整合的間接路徑，再到交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)；其平均信號延時(shí)通過中樞化學(xué)感受器，影響中樞敏感性和中樞整合等，均可以改變自主神經(jīng)活動張力。波浪式血?dú)庑盘柨梢越?jīng)過自主神經(jīng)張力的改變實(shí)現(xiàn)對循環(huán)的調(diào)控，所以，呼吸調(diào)控也會對循環(huán)有調(diào)控作用[7-10]。

4.2.3 該模式解釋循環(huán)調(diào)控與呼吸不可分割的關(guān)系從生命整體調(diào)控示意圖[9]和上述呼吸、循環(huán)調(diào)控環(huán)路的描述可以看出，呼吸循環(huán)兩個(gè)調(diào)控環(huán)路既有重疊，又互相包含有另一方的部分組分，整體上相對而言，呼吸調(diào)控環(huán)路較大，需時(shí)間長，吸呼頻率必然比較慢；而血液循環(huán)調(diào)控環(huán)路明顯較小，需時(shí)較短，頻率必然比較快。心率呼吸頻率比值大約是4-8。呼吸循環(huán)在神經(jīng)體液調(diào)控下共同配合來完成維持代謝需供平衡，使得生命得以健康維持[7-10]。

5 大腦皮層對生理功能的超控作用及精神心理生理學(xué)醫(yī)學(xué)

神經(jīng)體液調(diào)節(jié)主要是討論不受意識支配的調(diào)節(jié)反應(yīng)，是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制下的自主神經(jīng)調(diào)控及其內(nèi)分泌(即自主神經(jīng)系統(tǒng))調(diào)控，而未討論大腦皮層參與下的意識和精神、心理活動等對人體生理功能的調(diào)控，這種調(diào)控是主動的、主觀的非自主神經(jīng)調(diào)控。凡是有目的性的活動均由非自主神經(jīng)調(diào)控，人體大腦皮層發(fā)出指令而做出的受意識控制的活動可以直接改變呼吸等功能狀態(tài)，進(jìn)而影響其他功能活動狀態(tài)[35-37]。心臟的搏動是自主進(jìn)行的，大腦皮層一般不能隨意地直接調(diào)控心率、血壓等，但人體可以通過隨意改變呼吸、代謝等功能間接控制循環(huán)功能[37]。例如，醫(yī)生指導(dǎo)患者在大腦皮層指揮下進(jìn)行屏氣試驗(yàn)、運(yùn)動實(shí)驗(yàn)、肺功能每分最大通氣量測試時(shí)，患者按照指令做出的動作就是由大腦皮層控制指揮而不受自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，此時(shí)大腦皮層控制著身體機(jī)能的改變。

精神心理因素對于人體整體的功能狀態(tài)有著十分明顯的影響，疾病的發(fā)生與精神心理因素有密切關(guān)系[38-41]。近年來，中國心血管疾病的發(fā)生率爆發(fā)性遞增，心血管疾病和心理疾病是相互影響、互為因果的，并且伴發(fā)率高，嚴(yán)重影響了心血管疾病患者的預(yù)后。由于大腦皮層與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)、人體內(nèi)的各種神經(jīng)體液因素之間均有著極其復(fù)雜的聯(lián)系和相互影響，所以精神心理因素和軀體疾病之間本身就有著復(fù)雜的關(guān)系。

有研究發(fā)現(xiàn)，精神心理因素與癌癥的發(fā)病率有關(guān)，精神抑郁的人癌癥發(fā)病率會比精神樂觀的人高[34]。在2008年10月到2009年4月美國經(jīng)濟(jì)疲軟股票大跌時(shí)期急性心肌梗死發(fā)生率顯著升高[40],股票市場漲跌與急性心肌梗死發(fā)生率相關(guān)性說明像股票下跌這一類的精神打擊會誘發(fā)心血管危險(xiǎn)事件。精神壓力和工作壓力等已被證明與心臟疾病和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[37-41]。此外，工作壓力大的人發(fā)生冠心病事件、心臟疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)會適度升高[41]。以上均說明精神心理因素是疾病發(fā)生的一個(gè)十分重要的原因，精神心理因素對于整體功能的調(diào)控和健康維持是不容忽視的。

很多情況下，患者來醫(yī)院就診，并未發(fā)現(xiàn)任何器質(zhì)性病變，但是卻表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，使疾病的診治變得更加復(fù)雜，也更加困難[42]。臨床“雙心醫(yī)療”[42]認(rèn)為，我們不僅要關(guān)心病人的病，也要關(guān)注病人的精神心理健康?；颊咴诨疾r(shí)身體上的痛苦、醫(yī)療費(fèi)用不堪重負(fù)、生活壓力大等因素，會使精神抑郁加重；不良精神心理狀態(tài)又會使疾病進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)[43]。所以，我們要給病人更多的人文關(guān)懷，真正把患者當(dāng)成一個(gè)整體的人，而不是器官[6]。

人體作為一個(gè)有機(jī)整體，其精神心理是在這個(gè)整體的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用的，并且也時(shí)刻影響著機(jī)體的功能活動。精神心理因素作為慢性疾病的危險(xiǎn)因素早已經(jīng)成為激烈辯論的主題。慢性病嚴(yán)重危害人民健康，同時(shí)帶來極大地經(jīng)濟(jì)社會負(fù)擔(dān)，做好慢性病的防治康養(yǎng)必須兼顧患者“身心”，必須以整體論為指導(dǎo)[6-10]。

綜上所述，神經(jīng)體液的調(diào)控作用只是人體功能一體化的一部分，神經(jīng)體液調(diào)控離不開整體功能的調(diào)控，而且也只有在整體功能的協(xié)作下才能發(fā)揮作用。神經(jīng)體液是對全身所有的系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行一體化調(diào)控，人體功能一體化調(diào)控涉及人體與自然，涉及到人體內(nèi)所有系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及各級功能的方方面面，而其他功能調(diào)控與上述呼吸循環(huán)神經(jīng)體液調(diào)控之間均存在著直接或/和間接的、復(fù)雜交錯(cuò)的、互為因果的相互影響。本文在整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)框架的基礎(chǔ)上，對神經(jīng)體液在呼吸循環(huán)代謝一體化調(diào)控環(huán)路（彩圖頁III圖1）中的作用模式進(jìn)行了初步的解釋，作者將開展進(jìn)一步的研究工作，以推動整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)體系的發(fā)展。

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New theory of holistic integrative physiology and medicine III: New insight of neurohumoral mechanism and pattern of control and regulation for core axe of respiration, circulation and metabolism

SUN Xing-guo△

（State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, National Research Center of Clinical Medicine for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China）

Objective: Systemic mechanism of neurohumoral control and regulation for human is limited. Methods: We used the new theory of holistic integrative physiology and medicine to approach the mechanism and pattern of neurohumoral control and regulation for life. Results: As the core of human life, there are two core axes of functions.e fi rst one is the common goal of respiration and circulation to transport oxygen and carbon dioxide for cells, and the second one is the goal of gastrointestinal tract and circulation to transport energy material and metabolic product for cells.ese two core axes maintain the metabolism.e neurohumoral regulation is holistically integrated and unif i ed for all functions in human body. We simplif i ed explain the mechanism of neurohumoral control and regulation life (respiration and circulation) as the example pattern of sound system. Conclusion: Based upon integrated regulation of life, we described the neurohumoral pattern to control respiration and circulation.

holistic integrative physiology; holistic integrative medicine; neuromodulation； humoral regulation； respiratory system； circulatory system；metabolic system; sound system

R331, R332, R333, R338

A

1000-6834 (2015) 04-308-008

＊

國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部面上項(xiàng)目（81470204）；國家高新技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)課題(2012AA021009);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心科研開發(fā)啟動基金（2012-YJR02)

2015- 06-05

2015-07-05

△【通訊作者】Tel： 010-88398300 ；E-mail： xgsun@labiomed.org