景璟 鄭敏

銀屑病共患疾病的臨床研究進(jìn)展

景璟 鄭敏

早在1995年，銀屑病和其他非皮膚科疾病的關(guān)系已經(jīng)引起人們的關(guān)注，而在過去的10年中，越來越多的銀屑病共患疾病，包括心血管系統(tǒng)疾病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸病、癌癥、焦慮與抑郁的發(fā)現(xiàn)，證明銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病，改變了傳統(tǒng)銀屑病的治療模式［1-2］。認(rèn)識(shí)銀屑病的共患疾病，早期篩查危險(xiǎn)因素，并采取多學(xué)科合作的綜合管理措施，對(duì)優(yōu)化銀屑病的治療管理有重要意義。本文就目前對(duì)銀屑病常見共患疾病的認(rèn)識(shí)和臨床綜合治療的進(jìn)展做一綜述。

一、銀屑病共患疾病

1.銀屑病與心血管?。盒难懿∈且饑?yán)重銀屑病患者5年預(yù)期壽命縮短的主要原因，其中以冠心病最常見。一項(xiàng)對(duì)3 603例嚴(yán)重銀屑病患者和14 330例匹配對(duì)照的隊(duì)列研究顯示，嚴(yán)重銀屑病患者主要嚴(yán)重心血管事件（如心肌梗死、腦卒中、死亡）的十年發(fā)生率相對(duì)于普通人群增加了6.2%［3］。另外一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究也顯示，銀屑病患者患心肌梗死［危害比（Hazard ratio，HR）為 1.2，95%可信限（CI）為 1.1 ～ 1.4］、心絞痛（HR 1.2，95%CI1.1 ～ 1.3）、動(dòng)脈硬化（HR 1.28，95%CI1.10～1.48）、外周血管?。℉R 1.29，95%CI1.13～1.47）和腦卒中（HR 1.12，95%CI1.00 ～ 1.25）的概率更高［4］。銀屑病患者中心血管病的高發(fā)除了與心血管病的高危因素（如煙酒和代謝綜合征）有關(guān)，還與導(dǎo)致血脂紊亂的糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等藥物的使用，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和共同的炎癥通路，如Th1和Th17細(xì)胞因子的上調(diào)和T細(xì)胞的活化相關(guān)［5］。

心血管病被認(rèn)為是一項(xiàng)重要的銀屑病共患疾病，因此對(duì)心血管病高?；颊叩暮Y查在治療銀屑病中十分重要。有學(xué)者建議運(yùn)用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)嚴(yán)重銀屑病患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)度進(jìn)行分層，并進(jìn)行血壓、血脂和血糖的檢測(cè)管理來預(yù)防心血管病的發(fā)生［3］。而 Montaudie 等［6］的研究認(rèn)為，C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率等炎性指標(biāo)既可以作為銀屑病治療療效的判斷指標(biāo)，也可以作為心血管事件危險(xiǎn)度分層的參考指標(biāo)。Meta分析顯示，治療銀屑病常用的甲氨蝶呤（MTX）能降低21%的心血管疾病發(fā)生率，降低18%的心肌梗死發(fā)生率，但是長(zhǎng)期使用MTX有誘發(fā)心血管病獨(dú)立危險(xiǎn)因素——高半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)［7］。一項(xiàng)對(duì)8 845例銀屑病患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑相對(duì)于傳統(tǒng)治療方式，能降低55%的心肌梗死發(fā)生率，MTX聯(lián)合TNF抑制劑治療能起到最有效的心臟保護(hù)作用［8］。但是紐約心臟病協(xié)會(huì)指出，抗TNF制劑能夠促進(jìn)充血性心力衰竭，禁用于三/四級(jí)慢性心衰的患者，對(duì)一、二級(jí)慢性心衰的患者需慎用。因此在使用TNF抑制劑時(shí)，需要評(píng)估患者的心血管病情況［9］。

2.銀屑病與代謝綜合征：代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是導(dǎo)致2型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，亦能增加脂肪肝和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。診斷需要具備中心性肥胖，并滿足血甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、高血壓、空腹血糖升高4項(xiàng)中2項(xiàng)［10］。代謝綜合征的發(fā)病與脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)的胰島素抵抗相關(guān)，如TNF-α、瘦素和脂聯(lián)素，其最主要的危險(xiǎn)因素是內(nèi)臟肥胖［11］。李峰等［12］對(duì) 2003—2008 年在北京協(xié)和醫(yī)院住院的銀屑病患者進(jìn)行了調(diào)查，顯示代謝綜合征的患病率為38.1%。國(guó)外一項(xiàng)綜合12個(gè)觀察性研究的Meta分析顯示，代謝綜合征在41 853例銀屑病患者中，合并的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio,OR）為2.26，代謝綜合征中的肥胖癥被認(rèn)為是最重要的銀屑病共患病，并且是在不同種族人群中銀屑病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。英國(guó)一項(xiàng)基于45～65歲銀屑病人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征的發(fā)病率與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在輕度銀屑病和重度銀屑病中的OR分別為1.22（95%CI：1.11 ～ 1.35）和 1.98（95%CI：1.62 ～ 2.43）［14］。美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中，有40%合并代謝綜合征，而對(duì)照組只有 23%［15］。

2012年西班牙皮膚病協(xié)會(huì)發(fā)布的關(guān)于綜合治療銀屑病與共患疾病的指南建議，對(duì)疑似代謝綜合征患者，首先要詢問患者是否有糖尿病、高血壓、肥胖、高血脂的病史,并進(jìn)行相應(yīng)的體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查。接受局部治療的銀屑病患者需要每年進(jìn)行1次對(duì)肥胖、脂代謝異常、糖尿病以及高血壓的篩查并定期復(fù)查，如血紅蛋白A1c（HbA1c）＞8%的患者需要轉(zhuǎn)診內(nèi)分泌科治療糖尿病，而接受系統(tǒng)治療的患者則要6個(gè)月篩查1次。懷疑有代謝綜合征的患者應(yīng)去相應(yīng)?？凭驮\，規(guī)范治療，改善生活方式并定期復(fù)查［5，16］。他汀類藥物除了傳統(tǒng)的降脂作用，還能通過降低高膽固醇患者的炎癥負(fù)擔(dān)和心血管危險(xiǎn)發(fā)揮免疫抑制作用，因此在治療代謝綜合征并發(fā)癥上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［17］。TNF-α拮抗劑能夠抵消胰島素的抵抗，因而對(duì)銀屑病患者并發(fā)糖尿病有很好的保護(hù)作用，但是抗TNF治療能增加胰島素的敏感性，進(jìn)而引起低血糖的現(xiàn)象，需要皮膚科醫(yī)生注意，并相應(yīng)地調(diào)整治療方案［18］。

3.銀屑病與其他共患疾?。撼艘陨蟽纱箢惞不技膊?，銀屑病與其他共患病的關(guān)系也引起了關(guān)注。一項(xiàng)基于數(shù)據(jù)庫(kù)資源（1980—2012年）的Meta分析顯示，銀屑病患者患腫瘤概率更高，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（standardized incidence ratio）由高到低分別為，上消化道腫瘤（3.05）、肝癌（1.90）、呼吸道腫瘤（1.52）、泌尿道腫瘤（1.31），而經(jīng)常使用環(huán)孢素、MTX等治療的銀屑病患者患鱗癌等非黑素瘤類皮膚癌概率更高［19］。臺(tái)灣一項(xiàng)針對(duì)3 686例銀屑病患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，銀屑病患者，尤其是年輕患者和男性患者，并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)明顯升高（調(diào)整后的 HR 為 1.66，95%CI1.38 ～ 2.00）［20］。關(guān)于光化學(xué)療法（PUVA）與皮膚腫瘤相關(guān)性的研究在歐美人群與亞洲人群有不同的結(jié)果，Archier等［21］根據(jù)系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索結(jié)果，認(rèn)為歐美人群用PUVA治療銀屑病能增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是基于亞洲人群的研究顯示，亞洲人群系統(tǒng)性光療以及口服藥物治療并沒有明顯增加銀屑病患者罹患腫瘤的概率,甚至用UVB光療后銀屑病患者罹患腫瘤的概率有所降低（調(diào)整后的 HR 為 0.52，95%CI0.29 ～ 0.95［20］。

作者單位：310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科

炎癥性腸病是一組以潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn病為代表的胃腸道慢性炎癥疾病的統(tǒng)稱，其中最重要的類型是Crohn病以及潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn病患者患銀屑病的概率高于普通人群7倍，而銀屑病患者患Crohn病的概率也高于普通人群約2.9倍。對(duì)成年銀屑病患者的研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生率為0.48%～1.09%，而Crohn病的發(fā)生率為0.51%～0.92%，對(duì)懷疑有銀屑病伴發(fā)炎癥性腸病的患者需要轉(zhuǎn)診相應(yīng)科室進(jìn)一步明確診斷，并注意定期隨訪和規(guī)范治療［22］。除了以上傳統(tǒng)的共患病，非酒精性脂肪肝病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、慢性阻塞性肺部疾病、骨質(zhì)疏松等新發(fā)現(xiàn)的共患疾病也越來越引起人們的關(guān)注［23］。

4.銀屑病與不良生活方式：除了常見共患疾病，銀屑病與抽煙、飲酒等不良生活方式的關(guān)系也引起了關(guān)注。一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析顯示，既往吸煙組和吸煙組人群患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照人群（OR分別是1.62和1.78），并且吸煙和膿皰性皮損的發(fā)生密切相關(guān)［24］。尼古丁通過一些炎癥相關(guān)因子的過表達(dá)參與銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性腸病等疾病的發(fā)生。而酒精能夠抑制免疫系統(tǒng)，飲酒通過加重斑塊狀銀屑病患者感染鏈球菌的概率和加重皮損癥狀加重銀屑病病情，改變不良的生活方式對(duì)銀屑病的治療和降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)都有顯著的意義［5］。醫(yī)生應(yīng)該告知患者煙酒對(duì)銀屑病的危害并幫助他們改變不良生活方式，服用肝毒性藥物的患者需要完全戒酒。

二、銀屑病和共患疾病的綜合治療

銀屑病多由皮膚科醫(yī)生首診，充分理解銀屑病共患病將有助于采取合適的治療措施和及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。治療措施的選擇必須考慮兩個(gè)因素：患者的共患?。榱髓b別禁忌證）和合并用藥（為了避免藥物相互作用）。而治療的療效又受患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（如性別、年齡和體重指數(shù)）和疾病相關(guān)因素（如銀屑病嚴(yán)重程度、病程、共患疾病和既往治療）的影響［25］。

1.治療銀屑病和共患疾病的常用藥物：目前對(duì)治療銀屑病和共患疾病的常用藥物研究重點(diǎn)集中在傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療銀屑病藥物如MTX、環(huán)孢素和阿維A，生物制劑如TNF-α拮抗劑和白細(xì)胞介素12/23拮抗劑［6］。由于銀屑病和共患疾病的發(fā)病有共同的炎癥機(jī)制，抗炎藥物或免疫抑制藥物，如MTX、環(huán)孢素、來氟米特和TNF-α拮抗劑，都能在兩者的治療中發(fā)揮作用，降低患者C反應(yīng)蛋白和血細(xì)胞沉降率水平［6，26］。傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療銀屑病類藥物，如MTX和環(huán)孢素，雖然能夠通過共同的炎癥機(jī)制降低心血管并發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但是高血壓、血脂異常、肝腎毒性等潛在不良反應(yīng)的存在限制了它們的應(yīng)用［10］。目前一些流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，生物制劑類治療相對(duì)于傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療銀屑病藥物類，能很好改善銀屑病共患疾病，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，然而生物制劑的確切療效和安全性仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和特征人群的流行病學(xué)研究確認(rèn)［27］。此外，有研究顯示，針對(duì)心血管和代謝綜合征并發(fā)癥的降脂藥（如辛伐他汀）和降糖藥（如噻唑烷二酮）也能有效改善銀屑病患者皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）［28-29］。

2.銀屑病和共患疾病在治療上的相互影響：銀屑病共患病的存在除了影響患者的生活質(zhì)量并增加醫(yī)療花費(fèi)外，也減少了治療時(shí)可供選擇的措施，增加了合并用藥的機(jī)會(huì)。對(duì)銀屑病進(jìn)行系統(tǒng)性藥物治療可能影響共患疾病的治療，而對(duì)一些共患疾病的治療也可能干擾銀屑病的治療。例如，由于環(huán)孢素、阿維A和MTX對(duì)糖耐量和胰島素用量有影響，最好避免用于合并糖尿病患者；MTX和阿維A由于其肝毒性禁用于飲酒相關(guān)的銀屑病患者,MTX由于其肝纖維化作用慎用于肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝患者；β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和非甾體類消炎藥等藥物由于有誘發(fā)或者加重銀屑病的可能也須慎用［30］。體重指數(shù)（body mass index，BMI）或者體重增加也成為影響銀屑病生物制劑治療療效的關(guān)鍵因素［25］。銀屑病和共患疾病的存在還增加了治療的復(fù)雜性，比如環(huán)孢素可能通過減輕炎癥反應(yīng)降低心血管共患病發(fā)生率，但同時(shí)它會(huì)引起或加重高血壓和高血脂進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮損傷和心血管?。?1］。

3.一體化治療措施綜合治療銀屑病和共患疾?。耗壳疤岢扇∫惑w化治療的措施對(duì)銀屑病和共患疾病患者進(jìn)行健康管理，以確保能夠早期預(yù)防、診斷和處理銀屑病共患疾病，并確保銀屑病的治療和共患疾病的治療不會(huì)相互干擾［5］。西班牙皮膚病協(xié)會(huì)發(fā)布的指南提出，皮膚科醫(yī)生需要對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，判斷他是否患有心血管病等共患疾病，如有需要轉(zhuǎn)診到相應(yīng)科室進(jìn)行確診，對(duì)銀屑病共患疾病患者的治療隨訪和幫助他們確立健康的生活方式同等重要；在心血管病等高風(fēng)險(xiǎn)共患病的早發(fā)現(xiàn)和早處理中皮膚科醫(yī)生占據(jù)重要的位置，而對(duì)于炎癥性腸病和淋巴瘤等相對(duì)發(fā)病率低和診斷難度大的共患病，皮膚科醫(yī)生在觀測(cè)到提示性的癥狀體征后盡可能轉(zhuǎn)診相應(yīng)科室做進(jìn)一步檢查；此外，檢測(cè)藥物的不良反應(yīng)也是一體化治療中需要注意的內(nèi)容，如對(duì)服用MTX和環(huán)孢素患者需要分別檢測(cè)肝功能和腎功能［5，16］。總之，認(rèn)識(shí)和預(yù)防銀屑病的共患疾病在銀屑病患者臨床管理上有重要的意義，有利于醫(yī)生優(yōu)化利用醫(yī)療資源，提高患者的生活質(zhì)量，預(yù)防藥物相互作用和潛在的疾病并發(fā)癥。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.024

鄭敏，Email：minz@zju.edu.cn

2015-03-02）

（本文編輯：顏艷）