劉偉

肺癌與高血凝狀態(tài)的研究發(fā)展

劉偉

研究發(fā)現(xiàn), 惡性腫瘤患者會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高凝血狀態(tài), 進(jìn)而誘發(fā)血栓栓塞癥的發(fā)生。本文出于對(duì)肺癌患者高凝血狀態(tài)進(jìn)行了解的目的, 從流行病學(xué)、肺癌患者高凝血的病理機(jī)制、防治措施等方面進(jìn)行了具體闡述。

肺癌；高凝血狀態(tài)；靜脈血栓栓塞癥；研究進(jìn)展

在普通胸外科疾病患者中, 肺癌患者占有較大的比重,現(xiàn)階段, 在所有的惡性腫瘤中, 肺癌的死亡率也是最高的。早在150多年以前便有學(xué)者提出了惡性腫瘤與高凝血狀態(tài)的關(guān)系, 但是關(guān)于肺癌與高凝血狀態(tài)的關(guān)系研究相對(duì)較少, 本文從流行病學(xué)、肺癌患者高凝血的病理機(jī)制、防治措施等方面進(jìn)行了綜述。

1 流行病學(xué)相關(guān)分析

據(jù)相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示, 在所有罹患惡性腫瘤疾病的患者中有90%以上會(huì)出現(xiàn)凝血狀態(tài)異常現(xiàn)象, 其中有4%～30%的患者會(huì)表現(xiàn)出靜脈血栓栓塞癥, 且在惡性腫瘤診斷后的6～12個(gè)月內(nèi)發(fā)病率較高, 肺癌、胰腺癌、多發(fā)骨髓瘤等惡性腫瘤均為靜脈血栓栓塞癥的主要危險(xiǎn)因素［1］。曾有文獻(xiàn)報(bào)道,肺癌患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的幾率為4%～10%, 非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)的可能性達(dá)到10%以上, 肺癌疾病患者根據(jù)病理學(xué)類型、分期的差異, 其出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的可能性也有一定的差別。

2 肺癌與高血凝機(jī)制研究

據(jù)臨床相對(duì)研究結(jié)果顯示, 肺癌疾病主要通過(guò)對(duì)組織因子和腫瘤凝素產(chǎn)生直接的釋放作用, 間接產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等臨床上常見(jiàn)的一些細(xì)胞因子,對(duì)機(jī)體的抗凝和纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的抑制作用, 使血細(xì)胞的具體成分和性狀發(fā)生相應(yīng)的改變, 經(jīng)機(jī)體凝血系統(tǒng)激活, 并且這些因素均會(huì)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生促進(jìn)作用, 易致腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移, 對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的打擊進(jìn)行有效的逃避［2］。

2.1 腫瘤促凝素 腫瘤促凝素(CP)為蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量為68×103的絲氨酸蛋白酶, 不會(huì)對(duì)FⅦ產(chǎn)生依賴, 能夠?qū)Ⅹ產(chǎn)生直接的激活作用, 使凝血程序完全啟動(dòng)。CP產(chǎn)生的可能機(jī)制主要為惡性腫瘤病灶的出現(xiàn)或胚胎組織的產(chǎn)生, 是腫瘤疾病監(jiān)測(cè)和診斷的一個(gè)潛在的指標(biāo)。相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示,在所有罹患惡性腫瘤疾病的患者中85%以上者的血清CP含量會(huì)異常升高, 肺癌疾病患者的血清CP水平越高, 其病理分期越晚。

CP可以利用使血小板的粘附性結(jié)合膠原、纖維蛋白原增加, 進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體血栓形成。CP激活血小板的通路目前還不是十分的清除, 可能與凝血酶較為相似, 通過(guò)與血小板表面存在的PAR-1發(fā)生結(jié)合反應(yīng)之后產(chǎn)生相應(yīng)的作用或者是CP對(duì)產(chǎn)生氧自由基和促凝血素的A2進(jìn)行促進(jìn), 分別經(jīng)血小板的氧反應(yīng)物通道和TXA2受體途徑使血小板的功能被充分激活, 但CP也會(huì)同時(shí)將磷酸肌醇3激酶激活, 增加了血小板的粘附功能, 但是并不會(huì)對(duì)聚合功能產(chǎn)生明顯作用。

2.2 組織因子 組織因子(TF)屬于細(xì)胞表面存在的一種跨膜糖蛋白類物質(zhì), 能與血漿中存在的凝血因子FⅦ發(fā)生結(jié)合反應(yīng), 并能夠?qū)Ⅹ、FⅨ的生物活性徹底激活, 使外源性凝血途徑迅速啟動(dòng), 促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生, 導(dǎo)致纖維素沉淀,使血小板在短時(shí)間內(nèi)被激活, 最終導(dǎo)致血栓的產(chǎn)生。TF微粒檢測(cè)結(jié)果顯示為陽(yáng)性的腫瘤疾病患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥的可能性會(huì)達(dá)到30%以上, 該項(xiàng)檢查結(jié)果顯示為陰性的患者則無(wú)一例出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥。TF能夠充分利用凝血和非凝血兩種途徑對(duì)腫瘤病灶的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程起到積極的促進(jìn)作用。發(fā)揮凝血機(jī)制的主要途徑包括：① TF與被激活的FⅦ發(fā)生結(jié)合反應(yīng)之后形成一種復(fù)合物并能夠?qū)Ⅹ激活, 與腫瘤細(xì)胞表面的蛋白激酶激活受體2進(jìn)行結(jié)合, 經(jīng)分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或者是局部粘附激酶的磷酸化增加腫瘤細(xì)胞的遷移性, 使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平增加, 正反饋TF的生成, 對(duì)抗血管生成蛋白進(jìn)行抑制。② TF會(huì)啟動(dòng)外源性凝血途徑, 產(chǎn)生凝血酶, 后者同PAR1、PAR3、PAR4進(jìn)行結(jié)合, 經(jīng)MAPK通路產(chǎn)生各種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)因子的生成。

2.3 凝血酶 凝血酶原又被稱作是FⅡ, 在FⅩa的作用下會(huì)釋放出凝血酶原片段1+2, 進(jìn)而導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生, 水解纖維蛋白原生成大量的纖維蛋白, 后者會(huì)進(jìn)一步通過(guò)交聯(lián)方式生成結(jié)構(gòu)和性質(zhì)更加穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白, 凝血酶還可將PLT激活, 是凝血系統(tǒng)中的一個(gè)非常關(guān)鍵的組成部分。產(chǎn)生的F1+2可以作為機(jī)體凝血酶水平的一個(gè)特異性標(biāo)志, F1+2水平異常升高則可對(duì)患者機(jī)體的高血凝狀態(tài)程度進(jìn)行客觀反應(yīng),可準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)腫瘤疾病患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)［3］。

2.4 纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng) 腫瘤能夠?qū)颊邫C(jī)體的抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生明顯且持續(xù)性的抑制作用, 使機(jī)體長(zhǎng)期處于一種高血凝狀態(tài)下。肺癌疾病患者與纖溶系統(tǒng)的關(guān)系可以表現(xiàn)出以下幾個(gè)方面：①肺癌細(xì)胞會(huì)分泌出凝血酶, 對(duì)纖溶抑制物進(jìn)行激活, 并參與了血栓形成事件。曾有研究發(fā)現(xiàn),檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中的凝血酶激活纖溶抑制物的水平發(fā)生明顯升高, 非小細(xì)胞癌疾病患者的檢測(cè)水平明顯高于鱗癌和腺癌疾病患者, 對(duì)化療敏感者的檢測(cè)水平高于非敏感者。②腫瘤細(xì)胞能夠分泌出凝血酶原激活因子的抑子因子(PAI-1)抑制組織型纖溶酶原激活物以及尿激酶型纖溶酶原激活物, 使血栓形成加重。③ 能夠?qū)w溶酶原激活過(guò)程中抗血管生成劑的產(chǎn)生過(guò)程產(chǎn)生明顯的抑制作用, 進(jìn)而對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生促進(jìn)作用, 纖溶酶原激活物抑制物可以使腫瘤細(xì)胞間纖維連接蛋白的水解速度明顯提高, 并參與組織重構(gòu)和細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過(guò)程。

3 防治

除以上因素外, 肺癌與高血凝狀態(tài)的關(guān)系還與細(xì)胞因子、血細(xì)胞等因素有關(guān)。住院腫瘤患者以及腫瘤手術(shù)患者在圍手術(shù)期只要沒(méi)有發(fā)生出血或者是禁忌證等均推薦應(yīng)用低分子肝素作為抗凝藥物對(duì)靜脈血栓栓塞癥進(jìn)行預(yù)防和治療。除此外其他抗凝藥物還包括有維生素K拮抗劑等。研究發(fā)現(xiàn),低分子肝素不但可以產(chǎn)生良好抗凝效果, 同時(shí)還具有抗腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用, 抗靜脈血栓栓塞癥, 改善生存期質(zhì)量, 效果明顯, 值得關(guān)注。

［1］萬(wàn)恒, 劉正軍.惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥防治的研究進(jìn)展.中國(guó)普通外科雜志, 2010, 14(12):221-223.

［2］田同德, 儲(chǔ)真真, 陳信義.惡性腫瘤患者血凝異常的研究進(jìn)展.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(中醫(yī)臨床版), 2009, 15(1):1022-1024.

［3］程艷, 蔡欣, 劉基巍.惡性腫瘤與血栓形成.臨床腫瘤學(xué)雜志, 2010, 17(4):34-36.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.04.176

2014-11-20］

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