黃海燕 黃國盛 畢 雷 黃培祿

(廣西欽州市婦幼保健院新生兒科，欽州市 535099，E-mail:2360562081@qq．com)

呼吸暫停是早產兒尤其是極低出生體重兒最常見的癥狀之一。原發(fā)性早產兒呼吸暫停發(fā)生率為20% ～30%，其發(fā)生率和胎齡、出生體重成反比，胎齡越小體重越低發(fā)生率越高。胎齡34～35周的早產兒呼吸暫停發(fā)生率為7%，極低出生體重兒可達50%，出生體重＜1 000 g的早產兒發(fā)生率為 84%［1］。呼吸暫停是指呼吸停止≥20 s，合并有心動過緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺。呼吸暫停發(fā)作時，患兒可出現(xiàn)青紫、肌張力低下、心率變慢、血氧飽和度下降、血壓降低，如不及時干預，可致腦缺氧損傷，甚至猝死。原發(fā)性呼吸暫停主要與早產兒中樞神經和呼吸系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關。早產兒呼吸中樞的組織結構及神經元之間的聯(lián)系不完善，神經沖動傳出較弱，呼吸系統(tǒng)解剖結構發(fā)育未完善，肺泡通氣量、潮氣量較小，肺代償能力較差，肺牽張反射較弱，當呼吸負荷增加時，不能有效延長吸氣時間，因此易發(fā)生呼吸暫停。國內多年來主要應用氨茶堿和納洛酮治療早產兒呼吸暫停。本文旨在探討枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的有效性及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2013年11月至2014年5月在本院新生兒科住院的原發(fā)性呼吸暫停需使用呼吸興奮藥物治療的早產兒(胎齡28～34周)73例。按隨機數(shù)字表法分為觀察組35例、對照組38例。觀察組男20例，女15例;胎齡(29．6 ±1．5)周;體重(1．39 ±0．24)kg;首次用藥日齡(3．0 ±1．9)d，平均用藥時間為6．94 d。對照組男26 例，女12 例;胎齡(29．8 ±1．8)周;體重(1．42 ±0．19)kg;首次用藥日齡(3．2 ±2．1)d，平均用藥時間為 7．65 d。兩組患兒胎齡、性別、體重、首次用藥日齡、用藥時間等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，具有可比性。兩組患兒家屬均知情同意。

1．2 納入標準 出生胎齡28～34周;符合原發(fā)呼吸暫停的診斷［2］;呼吸停止20 s;合并有心動過緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺，每天發(fā)作≥3次;無正在治療中或未治療的除呼吸暫停以外的嚴重的疾病如顱內出血、先天性心臟病、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、壞死性腸炎、貧血、電解質紊亂、低血糖等。

1．3 治療方法 觀察組應用枸櫞酸咖啡因注射液(意大利凱西制藥公司，批號13238)，靜脈輸注，首劑20 mg/kg，30 min內輸注完;維持量5 mg/(kg·次)，10 min內輸注完，間隔24 h輸注1次。對照組應用氨茶堿(河南潤弘制藥股份有限公司，批號:1403262)，靜脈輸注，首劑4 mg/(kg·次)，維持量2 mg/(kg·次)，15 min內輸注完，間隔12 h輸注1次。兩組分別應用3 d以上，無呼吸暫停后停用。兩組患兒均按早產兒治療常規(guī)給予輸注靜脈營養(yǎng)及胃腸道喂養(yǎng)。1．4 觀察指標及療效判斷標準 在用藥后第3天、第7天對比兩組療效。療效判斷標準［3］:用藥72 h后呼吸暫停每天發(fā)生次數(shù)較用藥前減少50% 以上或未復發(fā)為有效;用藥72 h后呼吸暫停無減少或加重為無效。自用藥開始至停藥后3 d觀察兩組有無不良反應?；純褐委? d內出現(xiàn)呼吸暫停以外的嚴重的疾病如顱內出血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、壞死性腸炎、貧血等則退出本研究。

1．5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20．0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 兩組療效比較 用藥后第3天、第7天觀察組有效率均明顯高于對照組(P＜0．05)。用藥3天后觀察組無效3例，其中1例用藥第3天維持量加到10 mg/kg后有效;另2例患兒經加用經鼻無創(chuàng)正壓通氣治療后用藥7天有效。對照組無效9例，其中6例加用無創(chuàng)正壓通氣治療有效，3例無效病例停用氨茶堿，改用常頻呼吸機治療有效。見表1。

表1 兩組療效比較(n，%)

2．2 不良反應 觀察組心率增快、血壓升高、尿多、體重不增、胃潴留或喂養(yǎng)不耐受等不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。但觀察組總不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0．05)。見表2。兩組血壓升高(收縮壓≥90 mmHg，平均壓≥65 mmHg)患兒，停藥2 d后血壓恢復正常;心率增快(心率＞180次/min)主要出現(xiàn)在用藥后3 h內，持續(xù)數(shù)小時后自行降至正常。其余不良反應在停藥2～3 d后癥狀逐漸消失。兩組病例均無神經系統(tǒng)不良反應。

表2 兩組不良反應比較(n，%)

3 討論

早產兒原發(fā)性呼吸暫停常發(fā)生于生后3～5 d，且有反復發(fā)作傾向，其發(fā)生機制目前尚不明確，可能與早產兒中樞神經和呼吸系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關。胎齡越小中樞發(fā)育越不成熟，對CO2升高的反應敏感性越低，尤其低氧時化學感受器對CO2的刺激反應更低，易引起呼吸暫停。

目前甲基黃嘌呤類藥物仍然是治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的主要藥物，包括茶堿、咖啡因和氨茶堿。甲基黃嘌呤類是非選擇性腺苷受體拮抗劑，能增加化學感受器對CO2的敏感性，增加每分鐘通氣量，還能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出及改善氧合作用。枸櫞酸咖啡因對呼吸中樞的刺激作用比氨茶堿更強，療效比氨茶堿好，半衰期較長，不良反應較少，脂溶性高，透過血腦屏障快。早產兒咖啡因半衰期的延長使血藥濃度波動小，并允許24 h間隔用藥。基礎負荷劑量20 mg/kg，24 h 后給維持量，每次5 mg/kg，1 次/d，推薦靜脈滴注，給藥時間超過10 min;也可口服，吸收較好，0．5 h達到有效血藥濃度(5～20 μg/ml)?？Х纫虻难獫{半衰期為100 h，相對于茶堿的30 h，咖啡因有更安全的治療范圍［4］。國外一項雙盲多中心研究證實枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的短期效果及安全性優(yōu)于其他黃嘌呤類藥物［5］。這項臨床研究的長期隨訪結果發(fā)現(xiàn)接受咖啡因治療的嬰兒在校正年齡為18～21月齡時，其支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率顯著降低，存活率得到提高，而且不伴有神經系統(tǒng)發(fā)育異常，而且咖啡因組與安慰劑治療組的嬰兒相比，小兒腦癱和認知滯后的發(fā)生率降低，死亡、耳聾以及失明的發(fā)生率在兩組間沒有統(tǒng)計學差異［6］。國外近期有研究結果顯示，咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認知發(fā)育延遲的發(fā)生，提示咖啡因可能在神經發(fā)育中起重要作用［7］。有學者在一項枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停的研究中隨訪5年無殘存活率的結果顯示枸櫞酸咖啡因在早產兒中使用的安全性［8］。美國一項雙盲安慰劑對照短期研究顯示，枸櫞酸咖啡因首劑20 mg/kg，維持量5 mg/(kg·d)，治療胎齡28～32周早產兒呼吸暫停安全有效［9］。系統(tǒng)評價顯示茶堿和咖啡因在開始治療的2～7 d內均能有效減輕呼吸暫停的發(fā)生。雖然兩種甲基黃嘌呤類藥物的功效相似，但接受枸櫞酸咖啡因治療的嬰兒患神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸疾病的情況較少。本文結果顯示，用藥后第3天、第7天觀察組有效率均明顯高于對照組(P＜0．05);觀察組心率增快、血壓升高、尿多、體重不增、胃潴留或喂養(yǎng)不耐受等各項不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，但觀察組總不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0．05)。這表明枸櫞酸咖啡因在治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停上療效較氨茶堿更好，不良反應更少、程度更輕。由于枸櫞酸咖啡因系進口藥品，該藥為專用于治療早產兒呼吸暫停，屬“孤兒”藥，國內無生產，國內應用的較少，近期尚無相關的研究報道。

咖啡因的有效血濃度與中毒劑量差距較大，對首劑無效的病例可加大維持量至10 mg/kg可提高療效，枸櫞酸咖啡因治療期間無需進行血藥濃度監(jiān)測。而使用氨茶堿則需血藥濃度監(jiān)測，國外枸櫞酸咖啡因已逐漸取代氨茶堿用于治療早產兒原發(fā)性呼吸暫停［10］。由于氨茶堿的有效血濃度與中毒濃度接近，副作用也較大，臨床應用受到限制，國內較多報道納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療效果優(yōu)于單用氨茶堿［11－13］。但由于納洛酮半衰期短，目前無雙盲對照證據(jù)支持能單用于治療早產兒呼吸暫停。

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