楊威，康武林，袁普衛(wèi)，李徇，劉德玉

滑膜炎在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中作用的研究進展①

楊威1，康武林1，袁普衛(wèi)2，李徇1，劉德玉2

關(guān)節(jié)周圍的滑膜與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)，特別是滑膜炎與進展期骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和腫脹密切相關(guān)?；ぱ撞粌H出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎早期，而且在骨關(guān)節(jié)炎整個病程進展中發(fā)揮重要作用。

骨關(guān)節(jié)炎；滑膜炎；發(fā)??；癥狀；綜述

[本文著錄格式]楊威，康武林，袁普衛(wèi)，等.滑膜炎在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中作用的研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015, 21(5):530-533.

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骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)不僅是最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，也是關(guān)節(jié)疼痛甚至殘疾的主導(dǎo)原因之一[1]。最近我國的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，40歲以上人群中，臨床骨關(guān)節(jié)炎患病率42.0%，膝部11.7%[2]。

骨關(guān)節(jié)炎是一種多因素引起的，以關(guān)節(jié)軟骨進行性分解為特征的異質(zhì)性疾病[3]，這些因素包括創(chuàng)傷、異常的機械負荷、營養(yǎng)供應(yīng)不足和遺傳誘因等[4]，還有代謝因素[5]和髕下脂肪墊[6]。過去的研究關(guān)注異常的生物力學(xué)對軟骨下骨、關(guān)節(jié)軟骨完整性和軟骨細胞病理生理的影響；最近的證據(jù)表明，骨關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀不僅影響關(guān)節(jié)軟骨，而且影響多種關(guān)節(jié)組織的完整性，包括滑膜、骨、韌帶、支持的肌肉和半月板等。換句話說，骨關(guān)節(jié)炎是全關(guān)節(jié)疾病。本文將骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎與骨關(guān)節(jié)炎臨床發(fā)生和進展的相關(guān)性做一綜述。

1 滑膜與滑膜炎

滑膜是關(guān)節(jié)滑動體系中的重要組成部分。它是一層薄而柔軟的疏松結(jié)締組織，被覆在關(guān)節(jié)囊內(nèi)側(cè)面，覆蓋著除關(guān)節(jié)軟骨、唇、盤及以外的一切關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)，其邊緣附著于關(guān)節(jié)軟骨的周緣，環(huán)繞關(guān)節(jié)腔構(gòu)成一密閉的囊[7]。

正常人關(guān)節(jié)滑膜厚1～3 μm，可分為靠近關(guān)節(jié)腔的滑膜內(nèi)層及滑膜下層。前者由重疊成2～3層的滑膜細胞構(gòu)成，根據(jù)形態(tài)不同可以將其分為A型細胞(巨噬細胞樣細胞，macrophage-like synoviocytes,MLC)、B型細胞(成纖維細胞樣細胞，fibroblast-like synoviocytes,FLC)、C型細胞(樹突樣滑膜細胞，dendritie-like synoviocytes,DLC)和少數(shù)間充質(zhì)干細胞，后者具有多向分化潛能[8]。A型細胞是單核巨噬細胞系的組成部分，可能起源于骨髓，免疫組織化學(xué)研究表明，它有巨噬細胞特征性表面受體，具有吞噬關(guān)節(jié)腔內(nèi)碎屑、異物和細胞遞呈的作用；B型細胞是數(shù)量最多的細胞，為間充質(zhì)來源，其主要特征是產(chǎn)生透明質(zhì)酸，合成基質(zhì)膠原和分泌酶類，并參與軟骨和骨的合成與降解[9]。C型細胞功能介于兩者之間。

簡言之，滑膜作為纖維性關(guān)節(jié)囊和滑膜腔之間的一層薄膜，既能分泌滑液減少關(guān)節(jié)表面的摩擦力，防止表面粘連，又

為關(guān)節(jié)軟骨提供營養(yǎng)成分及排泄廢物等[10]。

滑膜炎是滑膜受到各種刺激(如創(chuàng)傷、感染、骨質(zhì)增生、結(jié)核、關(guān)節(jié)退變、風(fēng)濕病、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)、手術(shù)等)產(chǎn)生炎性反應(yīng)，造成滑膜細胞分泌失調(diào)形成積液的一種關(guān)節(jié)病變。受激惹的滑膜細胞分泌大量細胞因子、趨化因子、活性氧、脂質(zhì)、脂質(zhì)中介、補體通路成分和基質(zhì)金屬蛋白酶，并在骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中明顯增加[11-12]。臨床常見的滑膜炎以退行性滑膜炎最多見，即骨關(guān)節(jié)炎性滑膜炎，尤其是膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)性滑膜炎最常見，即膝關(guān)節(jié)滑膜受到急性創(chuàng)傷或慢性勞損等刺激時，引起滑膜損傷、破裂，產(chǎn)生膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積血或積液的一種非感染性炎癥反應(yīng)[13]。

2 滑膜炎在骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀和疾病進展中的作用

幾十年的大量研究已經(jīng)證明滑膜炎與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)臨床癥狀和疾病進展的相關(guān)性，推動了RA患者的治療發(fā)展，改善其臨床過程和預(yù)后。受其影響，最近十多年的研究重心已經(jīng)指向理解滑膜炎如何在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用。

2.1 癥狀

進展期骨關(guān)節(jié)炎患者常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，這歸因于炎癥并且反映滑膜炎的存在。目前研究表明，癥狀型骨關(guān)節(jié)炎患者C-反應(yīng)蛋白明顯增高，并與臨床嚴重性、滑膜中炎性細胞浸潤程度、殘疾、涉及的關(guān)節(jié)和疼痛水平有關(guān)[14]。Loeser等就發(fā)現(xiàn)，滑膜炎程度和膝關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)[15]。

當(dāng)前有許多方法用于滑膜炎的檢測和診斷，如血清學(xué)檢測、影像或滑膜組織病理學(xué)評估。從大量骨關(guān)節(jié)炎患者中篩選所獲取的相關(guān)數(shù)據(jù)表明，滑膜炎與其相關(guān)癥狀(如關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙等)相互關(guān)聯(lián)。血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者的幾種炎癥介質(zhì)的水平比健康人更高[16-18]。在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理中，白細胞介素(interleukin,IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6等細胞因子已經(jīng)被反復(fù)研究，并被認為是主要的細胞因子[19]。譚文成等認為，KOA患者的關(guān)節(jié)液中可找到有意義的促炎因子，特別是IL-6、IL-8以及較低水平的IL-1β和TNF-α，后者可分別導(dǎo)致滑膜炎癥和引起患者的疼痛[20]?；褐袡z出IL-1β的患者大多有較明顯的關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，并且在骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進展中有更高的風(fēng)險。以膝關(guān)節(jié)為例，Torres等研究表明，滑膜炎或積液與膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分(VAS)有良好相關(guān)性[21]。Hill等注意到，隨著時間推移，疼痛評分的變化會因滑膜炎的變化而變化[22]。進一步研究表明，滑膜炎患者患疼痛性KOA風(fēng)險提高為9倍(95%可信區(qū)間3.2～3.6)[23]。Scanzello等在行關(guān)節(jié)鏡下半月板切除術(shù)的早期KOA患者中發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)觀察的滑膜炎與膝關(guān)節(jié)Lysholm評分相關(guān)[24]。

總之，滑膜炎不僅與膝關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)，而且與膝關(guān)節(jié)功能有關(guān)[25]。

2.2 疾病進展

正如RA一樣，滑膜周圍的CD4+T細胞、CD8+T細胞、IL-1β、IL-17、TNF-α和可溶性黏附分子-1也參與骨關(guān)節(jié)炎進展的免疫學(xué)機制[26]。Kuszel等認為，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展與軟骨細胞和血液中白細胞端粒長度縮短有關(guān)，具體機制不明[27]。許多研究表明，關(guān)節(jié)鏡、MRI或超聲檢查觀察到的滑膜炎可能是骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度的指標，并與疾病進展的影像學(xué)證據(jù)風(fēng)險增加有關(guān)[28-29]。2005年，Ayral等觀察到軟骨侵蝕的進展和滑膜炎的關(guān)系[29]。依據(jù)Ahlback的影像學(xué)分類，血漿瘦素與KOA的嚴重程度有關(guān)[30]。最近，Gok等調(diào)查骨關(guān)節(jié)炎患者中超聲學(xué)現(xiàn)象和滑膜血管生成調(diào)節(jié)器的相互關(guān)系[31]。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)積液和滑膜炎與軟骨成分丟失30個月后的后續(xù)發(fā)展有關(guān)(校正的OR=2.7,95%CI:1.4～5.1,P=0.002)[28]。2010年，Conaghan等也發(fā)現(xiàn)，超聲檢查滑膜積液是3年內(nèi)進展到關(guān)節(jié)置換的一個危險因素[32]。Orlowsky等認為，與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理有關(guān)的滑膜炎是人類先天免疫的后續(xù)效應(yīng)[33]。

還有研究表明，血清脂肪因子濃度不僅與局部滑膜組織炎癥相關(guān)[34]，而且與骨關(guān)節(jié)炎嚴重性存在一定相關(guān)性[35-36]，進一步說明滑膜炎與骨關(guān)節(jié)炎進展相關(guān)。

2.3 疾病階段

人們普遍認為，滑膜炎的嚴重性與骨關(guān)節(jié)炎不同階段相互影響。骨關(guān)節(jié)炎階段由軟骨損傷和影像學(xué)圖像改變的程度確定，而滑膜炎的嚴重性與滑液中相關(guān)細胞因子和補體水平有關(guān)。

臨床證據(jù)支持滑膜炎與關(guān)節(jié)退變相關(guān)[37]，且滑膜炎嚴重程度與骨關(guān)節(jié)炎不同階段之間存在相關(guān)性[38]。Scanzello等發(fā)現(xiàn)，髕上滑膜浸潤更常見(75%比43%)，晚期KOA患者比沒有影像學(xué)表現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)炎患者(行關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù))有更高的組織學(xué)級別[24]。Krasnokutsky等的研究也支持KOA疾病階段和滑膜變化之間有關(guān)聯(lián)[39]。

在分子免疫學(xué)方面，研究表明，在骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變中，Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)水平增加[40]。TLR-2和TLR-4配體，如低分子透明質(zhì)酸、纖連蛋白、腱生蛋白-C和危險信號分子(S100蛋白、高遷移率族蛋白B1)已在骨關(guān)節(jié)炎滑液中被發(fā)現(xiàn)[41-43]。在滑膜，這些因素可誘導(dǎo)和促進軟骨細胞和/或炎癥反應(yīng)中的分解代謝反應(yīng)，如S100A8和S100A9蛋白參與滑膜活化和軟骨破壞，其水平升高可預(yù)測骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)破壞[16]，故而可以推測骨關(guān)節(jié)炎進展階段。在骨關(guān)節(jié)炎的環(huán)境下，受累關(guān)節(jié)滑液中補體的表達和激活升高[44]。該過程可能發(fā)生在骨關(guān)節(jié)炎早期，并且可能促進骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

總之，滑膜炎不僅出現(xiàn)在疾病早期階段，甚至在影像學(xué)表現(xiàn)之前的階段，而且滑膜炎的發(fā)生率會隨著軟骨結(jié)構(gòu)的進一步退變而增加。

3 展望

滑膜作為一種半透膜，控制分子進出關(guān)節(jié)腔隙，維持滑液成分，有助于穩(wěn)定關(guān)節(jié)表面獨特的功能屬性和調(diào)節(jié)軟骨細胞活性；由B型滑膜細胞產(chǎn)生的兩種重要的分子粘多糖和透明質(zhì)酸，協(xié)助保護和維持能動關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)軟骨表面完整性[45]，通過提供粘多糖減少摩擦力，減少蛋白質(zhì)的病理性沉積[46]。由于關(guān)節(jié)軟骨沒有內(nèi)在的血管系統(tǒng)或淋巴支持，因此它不僅依賴鄰近

組織(軟骨下骨和滑膜)來提供營養(yǎng)，也依賴鄰近組織清除軟骨細胞新陳代謝和關(guān)節(jié)基質(zhì)更新的產(chǎn)物[47]。

在人類，滑膜的炎癥是骨關(guān)節(jié)炎病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素之一，而為什么骨關(guān)節(jié)炎中滑膜發(fā)炎仍然存有爭議[48]。公認的假說是，關(guān)節(jié)軟骨一旦降解，軟骨碎片掉入關(guān)節(jié)并接觸滑膜；而軟骨細胞不僅維持正常的軟骨細胞外基質(zhì)，還分泌與骨關(guān)節(jié)炎進展有關(guān)的分解性酶[49]。由于免疫系統(tǒng)把胚胎期未接觸的物質(zhì)視為非己物質(zhì)，軟骨碎片刺激滑膜細胞分泌炎癥介質(zhì)。這些介質(zhì)不僅可以激活存在于軟骨表層的軟骨細胞，導(dǎo)致金屬蛋白酶的合成，并最終加速軟骨退化，而且通過滑膜細胞自身誘發(fā)滑膜血管生成、增加炎性細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成；合成的炎性因子再次重復(fù)這一過程，形成惡性循環(huán)。

應(yīng)該注意的是，盡管本綜述引用了大量研究說明滑膜炎在骨關(guān)節(jié)炎中的作用，但是尚無有力的研究表明抗細胞因子的方法能改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀或逆轉(zhuǎn)軟骨退變。2009年使用抗IL-1和抗TNF試驗的研究結(jié)果不能令人信服[50-51]。而最近公開的一項關(guān)于依那西普(TNF-α拮抗劑)的標記試驗結(jié)果令人振奮[52]。推測滑膜炎有望成為治療骨關(guān)節(jié)炎的新靶點。

總的來說，滑膜不僅能分泌滑液，減少關(guān)節(jié)表面摩擦力，防止表面粘連，還為關(guān)節(jié)軟骨提供營養(yǎng)成分，以及排泄廢物等?，F(xiàn)在許多研究把滑膜炎作為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和進展的驅(qū)動因素之一。滑膜炎在骨關(guān)節(jié)炎的癥狀、疾病進展和發(fā)展階段中起著核心作用。以往單純關(guān)注軟骨或軟骨下骨的骨關(guān)節(jié)炎研究時代已經(jīng)結(jié)束，而全關(guān)節(jié)致病、多角度研究和多靶點治療的研究和防治模式將是可行的替代方案。

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Role of Synovitis in Pathogenesis of Osteoarthritis(review)

YANG Wei1,KANG Wu-lin1,YUAN Pu-wei2,LI Xun1,LIU De-yu2
1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi 712046,China;2.The First Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi 712000,China

The development of osteoarthritis(OA)is associated with the synovium around the joints,and the synovitis is closely related to the pain and swelling of OA.The synovitis is not only involved in the early OA,but also played an important role in the progression of OAthroughout.

osteoarthritis;synovitis;pathogenesis;symptom;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.05.008

R684

A

1006-9771(2015)05-0530-04

2015-01-18

2015-03-16)

1.陜西省重點科技創(chuàng)新團隊項目(No.2013KCT-26)；2.陜西省中醫(yī)藥管理局課題(No.13-LC054)；3.陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃項目(No.2010JM4002)；4.陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(No.2011kjxx33)；5.咸陽市科學(xué)技術(shù)研究計劃項目(No.2010K15-02(9)、No.2013K12-01)；6.陜西省教育廳重點學(xué)科及衛(wèi)生部國家臨床重點?？平ㄔO(shè)專項基金項目；7.全國名老中醫(yī)藥專家李堪印傳承工作室建設(shè)項目。

1.陜西中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合骨科，陜西咸陽市712046；2.陜西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨四科，陜西咸陽市712000。作者簡介：楊威(1988-)，男，漢族，湖北公安縣人，碩士研究生，主要研究方向：骨退行性疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治研究。通訊作者：袁普衛(wèi)，博士，教授，主任醫(yī)師，主要研究方向：骨退行性疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治研究。E-mail:spine_surgeon@163.com。