朱 莉，呂 湛，宋永硯

1川北醫(yī)學院 附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充6370002川北醫(yī)學院 基礎醫(yī)學院生物化學教研室，四川南充637000

載脂蛋白(a)基因多態(tài)性與冠心病研究進展

朱 莉1，呂 湛1，宋永硯2

1川北醫(yī)學院 附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充637000
2川北醫(yī)學院 基礎醫(yī)學院生物化學教研室，四川南充637000

人載脂蛋白(a)基因(LPA)呈現(xiàn)高度多態(tài)性，其多態(tài)性位點包括KringleⅣ型2亞型重復次數(shù)多態(tài)性、五核苷酸重復序列(TTTTA)n多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性。KringleⅣ型2亞型重復次數(shù)多態(tài)性與冠心病(CHD)顯著相關，重復次數(shù)減少是CHD的危險因素。五核苷酸重復序列(TTTTA)n多態(tài)性重復次數(shù)增多或減少均可能是CHD的危險因素。在單核苷酸多態(tài)性中，rs10455872位點和rs3798220位點被廣泛報道與CHD相關聯(lián)，其他位點研究報道較少。LPA基因多態(tài)性與CHD的關聯(lián)機制，一方面通過升高血漿脂蛋白(a)水平，另一方面通過改變載脂蛋白(a)分子亞型導致CHD。本文主要綜述LPA基因多態(tài)性與CHD的相關性及關聯(lián)機制。

脂蛋白(a);載脂蛋白(a);冠心病;多態(tài)性

Key words:lipoprotein(a);apolipoprotein(a);coronary heart disease;polymorphism

Acta Acad Med Sin，2015，37(4):482-488

北歐科學家K?re Berg于1963年首次發(fā)現(xiàn)脂蛋白(a) ［lipoprotein(a)，Lp(a)］，Lp(a)由其特征性載脂蛋白(a) ［apolipoprotein(a)，Apo(a)］和低密度脂蛋白樣顆粒包繞而成，其中Apo(a)通過二硫鍵與另一主要載脂蛋白B100共價連接。Lp(a)不僅具有致動脈粥樣硬化的作用，而且促進血栓形成［1］。有研究表明 Lp(a)血漿水平與冠心病(coronary heart disease，CHD)及其嚴重程度顯著相關［2-3］。Lp(a)血漿水平在不同人群中具有高度異質(zhì)性(1～2000 mg/L)，但大多數(shù)健康人的Lp(a)濃度水平集中在300 mg/L以下，臨床上一般把300 mg/L作為診斷Lp(a)升高的臨界值。Apo(a)由載脂蛋白a基因 ［apolipoprotein(a)，LPA］編碼。人群中90%以上的Lp(a)濃度差異由LPA基因遺傳變異造成，基本不受肥胖、膳食、生活方式等因素影響。本文綜述近年LPA基因多態(tài)性與CHD相關性的研究進展以及潛在的分子機制。

載脂蛋白(a)基因及其多態(tài)性

LPA基因定位于人6號染色體q26-27，全長135 kb。LPA基因與纖溶酶原基因毗鄰，兩者具有高度同源性。LPA基因中有一個多拷貝區(qū)域與纖溶酶原基因KringleⅣ同源，另一個單拷貝區(qū)域與纖溶酶原基因KringleⅤ同源。纖溶酶原基因由編碼信號肽、KringleⅠ～Ⅴ、蛋白酶結(jié)構(gòu)域和尾巴的DNA序列組成。LPA基因含有編碼信號肽、KringleⅣ、KringleⅤ和一個蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域的同源DNA序列，不含有編碼KringleⅠ～Ⅲ和尾巴的DNA序列。隨著各國科學家對LPA基因的不斷探索，越來越多的多態(tài)性位點被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)這些多態(tài)性位點的特征可以分為3類:(1)KringleⅣ型2亞型(kringleⅣtype 2 repeats，KⅣ-2)重復次數(shù)多態(tài)性;(2)五核苷酸重復序列(TTTTA)n多態(tài)性(pentanucleotide repeat，PNR);(3)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)。

LPA基因多態(tài)性與冠心病

全基因組關聯(lián)分析結(jié)果顯示，LPA基因所在染色體區(qū)域6q26-27與CHD強相關［4］。一系列病例-對照研究結(jié)果顯示，KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性［5-10］、PNR多態(tài)性［11-15］和部分單核苷酸多態(tài)性位點［16-30］與CHD顯著相關。

LPA基因KringleⅣ重復次數(shù)多態(tài)性與冠心病KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性是LPA基因最重要和研究報道最多的多態(tài)性位點，該多態(tài)性由編碼Kringle環(huán)狀結(jié)構(gòu)的DNA序列在不同人群和個體中具有不同拷貝數(shù)而形成。KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性橫跨LPA基因第一和第二外顯子，在不同人群中其重復次數(shù)3～50次，亞洲人多于高加索人［31］。KⅣ-2多態(tài)性中每個重復單元長約5．6 kb，編碼80～85個氨基酸。根據(jù)KⅣ-2重復次數(shù)，不同人群Apo(a)相對分子質(zhì)量大小為300 000～800 000。

研究顯示，KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性與CHD顯著相關，較少的重復次數(shù)是 CHD發(fā)病的危險因素［5-10］。Hopewell等［5］在歐洲高加索人群中根據(jù)KⅣ-2重復次數(shù)比較了20%以下百分位數(shù)與80%以上百分位數(shù)人群的CHD發(fā)病率，結(jié)果顯示前者發(fā)病風險是后者的2倍。在澳大利亞高加索人群中，研究人員對KⅣ-2重復次數(shù)排序，發(fā)現(xiàn)隨著重復次數(shù)減少，CHD患病風險逐漸升高，OR值從0．3(兩條等位基因重復次數(shù)均在25次以上)升高到4．6(至少一條等位基因重復次數(shù)在20次以下)［6］。KⅣ-2多態(tài)性與CHD的關聯(lián)性還存在種族和性別差異。Paultre等［7］報道在美國高加索人男性中，KⅣ-2重復次數(shù)(22次以下)與CHD顯著相關，但在非洲裔男性及女性中未發(fā)現(xiàn)顯著關聯(lián)性。在一項針對印度亞洲人的病例-對照試驗中，研究人員僅發(fā)現(xiàn)KⅣ-2重復次數(shù)與Lp(a)血漿濃度相關，未發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性與CHD存在顯著關聯(lián)性［32］。研究結(jié)果提示KⅣ-2多態(tài)性與CHD的關聯(lián)性可能在高加索人種中較強，在非洲人和亞洲人種較弱。

五核苷酸重復序列多態(tài)性與冠心病 PNR多態(tài)性位于LPA基因5’端起始密碼ATG上游1400 bp處，該多態(tài)性由五核苷酸序列(TTTTA)在不同人群和個體中具有不同拷貝數(shù)而形成。在不同種族中，PNR重復次數(shù)在4～12次，亞洲人重復次數(shù)多為4～5次;非洲人重復次數(shù)多為6次;高加索人重復次數(shù)多在7～12次。

在不同人群中的研究結(jié)果顯示，PNR多態(tài)性與CHD顯著相關［11-15］。Kalina等［11］在高加索人種中發(fā)現(xiàn)PNR≥10次的等位基因在CHD組中的發(fā)生頻率較對照組顯著升高。而 Holmer等［12］在女性中發(fā)現(xiàn)與PNR＞8次相比較，PNR≤8次CHD發(fā)病風險顯著升高1．46倍。以上結(jié)果提示PNR重復次數(shù)過多或過少可能都是CHD的危險因素，這被一項來自歐洲的前瞻性研究［13］所證實。在這項研究中，研究人員對10 276名參試者進行長達31年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與PNR重復16次(兩條等位基因重復次數(shù)之和)的受試者相比，重復14～15次發(fā)生心肌梗死的風險增加3．1倍，重復17～22次發(fā)生缺血性心臟病的風險增加2．2倍。劉曉寧等［14］報道PNR=8次的等位基因在我國漢族人群中最為常見，PNR=5/8次的基因型頻率在CHD組顯著高于對照組。另一項來自中山醫(yī)科大學的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PNR=5/8次的基因型頻率以及PNR=5次的等位基因頻率在CHD組顯著高于對照組［15］。郭然等［33］報道PNR=8次和PNR=10次的等位基因分別在CHD組和對照組中出現(xiàn)頻率最高，PNR= 8/8次基因型攜帶者患CHD風險是PNR≠8/8次者的8倍。以上結(jié)果提示，在我國漢族人群中PNR=5次和PNR=8次的等位基因可能是CHD的危險因素。另3項來自我國蒙古族人群［34］、歐洲高加索人群［35］和非洲人群［36］的研究均未觀察到PNR等位基因頻率在CHD組與對照組差異有統(tǒng)計學意義。PNR多態(tài)性與CHD的相關性有待進一步研究。

LPA基因單核苷酸多態(tài)性與冠心病 通過美國國立生物技術信息中心(NCBI)查詢，在LPA基因內(nèi)部及周圍已發(fā)現(xiàn)接近6000個SNP位點。在這些位點中，rs10455872和rs3798220被廣泛報道與CHD相關聯(lián)。其他一些位點包括rs9364559、rs1367211、rs3127596、rs6415085、rs9347438、rs41272114、rs2048327、rs7767084 和rs10755578等。

單核苷酸多態(tài)性rs10455872與冠心病:多態(tài)性位點rs10455872位于LPA基因第25內(nèi)含子，由A變異成G生成，包括AA、AG和GG 3種基因型。有研究顯示rs10455872多態(tài)性與CHD顯著相關，G等位基因是CHD發(fā)病的危險因素［16-23］。Meta分析結(jié)果(包含10 859例CHD和23 268例對照)顯示單個G等位基因可使CHD發(fā)病風險較非攜帶者增加42%［16］。在巴西人群和美國高加索人群中，G等位基因發(fā)生頻率分別為6．4%和9．0%，與CHD發(fā)病風險升高顯著相關［17-18］。Hopewell等［19］研究顯示 rs10455872多態(tài)性與CHD和周圍血管病變顯著相關，但與腦中風無關聯(lián)性。一項來自英國牛津大學的全基因組關聯(lián)分析研究顯示rs10455872位點是與CHD相關性最強的位點之一，G等位基因使CHD發(fā)病風險增加1．7倍［20］。在另一項來自德國的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)rs10455872多態(tài)性G等位基因可增加 CHD發(fā)病風險 1．74倍［21］。Helgadottir等［22］進一步研究顯示rs10455872多態(tài)性與CHD病變支數(shù)和發(fā)病年齡有顯著相關性，G等位基因攜帶者病變支數(shù)顯著增多，發(fā)病年齡顯著低于非攜帶者。然而在2型糖尿病患者中，研究人員未發(fā)現(xiàn)rs10455872多態(tài)性與CHD顯著相關［37］。

單核苷酸多態(tài)性rs3798220與冠心病:多態(tài)性位點rs3798220位于LPA基因第40外顯子，由T變異成C生成，包括TT、TC和CC 3種基因型。變異后Lp(a)蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域中第4399位異亮氨酸變成甲硫氨酸。有研究顯示rs3798220與CHD顯著相關，C等位基因是CHD發(fā)病的危險因素［16，20-22，24-27］。Meta分析結(jié)果(包含13932例CHD和76059例對照)顯示，C等位基因攜帶者CHD發(fā)病風險較非攜帶者增加57%［16］。Shiffman等［24］在前瞻性病例-對照研究中發(fā)現(xiàn)rs3798220與CHD顯著相關。Luke等［25］的研究納入了3個病例-對照群體，在第1個群體中從12 077個單核苷酸位點中檢測到302個與CHD顯著相關;在第2個群體中對這302個位點進行驗證，發(fā)現(xiàn)其中5個位點(包括rs3798220)與CHD顯著相關;在第3個群體中繼續(xù)對這5個位點進行驗證，最后僅發(fā)現(xiàn)rs3798220與CHD顯著相關，C等位基因攜帶者CHD發(fā)病風險是非攜帶者的3．14倍。Shiffman等［26］采用了相同的研究策略，在第1個病例-對照群體中檢測了17 576個SNP位點，其中1949個位點與CHD相關，經(jīng)第2個群體驗證后剩下24個位點，經(jīng)第3個群體驗證后僅剩下5個位點(包括rs3798220)，rs3798220多態(tài)性CT基因型CHD發(fā)病風險是TT基因型的4．63倍。Clarke等［20］在接近5萬個單核苷酸位點中發(fā)現(xiàn)rs3798220多態(tài)性與CHD的關聯(lián)性最強，C等位基因使CHD發(fā)病風險增加近2倍。在一項來自德國的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)rs3798220多態(tài)性C等位基因可增加CHD發(fā)病風險2．14倍［21］。在我國漢族人群中，菅廣敏和賈玫［38］報道rs3798220多態(tài)性(T/C+C/C)基因型與CHD顯著正相關。Helgadottir等［22］進一步研究顯示rs3798220多態(tài)性與CHD病變支數(shù)和發(fā)病年齡顯著相關，C等位基因攜帶者病變支數(shù)顯著增多，發(fā)病年齡顯著低于非攜帶者。在一項針對中老年女性的前瞻性研究中，經(jīng)過10年的跟蹤調(diào)查顯示rs3798220多態(tài)性C等位基因攜帶者心血管事件的發(fā)生率是非攜帶者的2倍［27］。值得注意的是，在C等位基因攜帶者中，阿司匹林治療可降低心血管事件50%的發(fā)生率;而在非攜帶者中，阿司匹林的作用不顯著［27］。然而在其他一些研究中，研究人員并未發(fā)現(xiàn)rs3798220多態(tài)性與CHD顯著相關或只存在弱相關性［17-18，39-40］。

其他單核苷酸多態(tài)性位點與冠心病:除rs10455872 和rs3798220兩個多態(tài)性位點外，各國研究人員也對LPA基因內(nèi)部及周圍的其他一些SNP位點(rs9364559、rs1367211、rs3127596、rs6415085、rs9347438、rs41272114、rs2048327、rs7767084和rs10755578等)與CHD相關性開展了一系列探索，大多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)這些位點與CHD存在顯著相關性［39-41］，但也有少數(shù)研究顯示某些位點與CHD顯著相關［28-30］。比如，在中國漢族人群中，rs9364559多態(tài)性與CHD顯著相關，rs1367211、rs3127596、rs6415085和 rs9347438與 CHD無相關性［28］。Zhang等［29］研究顯示在女性中rs7767084多態(tài)性與CHD顯著相關，CC基因型CHD發(fā)病率顯著降低，但當納入其他幾項類似研究進行Meta分析后，rs7767084多態(tài)性與 CHD的顯著相關性消失。rs41272114多態(tài)性位點是存在于高加索人群中的一個無義突變(G→A)，A等位基因攜帶者LPA內(nèi)含子剪接過程受阻，Apo(a)中與載脂蛋白B共價連接的肽段丟失，Lp(a)不能正常裝配，CHD發(fā)病率顯著低于非攜帶者［30］。

LPA基因多態(tài)性與冠心病的關聯(lián)機制

通過升高脂蛋白(a)血漿水平導致冠心病 Lp(a)具有致動脈粥樣硬化和促進血栓形成的雙重特性，研究表明其血漿水平與CHD呈顯著正相關［1-3］。一系列研究結(jié)果顯示LPA基因多態(tài)性通過升高Lp(a)血漿水平而導致CHD［7，11，18，20，25，30，42］。

在LPA基因多態(tài)性中，KⅣ-2多態(tài)性對Lp(a)水平的影響最為顯著，40%～70%的Lp(a)濃度差異可歸因于該多態(tài)性位點。在來自丹麥高加索人的一項大樣本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性對CHD發(fā)病風險的影響與其對Lp(a)水平的影響趨勢相似，即KⅣ-2重復次數(shù)減少伴隨Lp(a)水平和CHD發(fā)病風險同時升高，提示KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性可能通過升高血漿Lp(a)水平而導致CHD［10］。這被最近的一項病例-對照研究［5］所證實，Hopewell等［5］根據(jù)Lp(a)水平比較了80%以上百分位數(shù)與20%以下百分位數(shù)人群的CHD發(fā)病率，又根據(jù)KⅣ-2重復次數(shù)比較了20%以下百分位數(shù)與80%以上百分位數(shù)人群的CHD發(fā)病率，均顯示前者發(fā)病風險顯著高于后者2倍。但將兩者同時引入進行回歸分析時，僅Lp(a)水平與CHD顯著相關，KⅣ-2重復次數(shù)與CHD的相關性消失，表明KⅣ-2多態(tài)性對CHD的影響通過改變Lp(a)血漿水平介導。Kalina等［11］的研究結(jié)果與Hopewell等［5］一致，在CHD組和健康對照組中，KⅣ-2重復次數(shù)減少均伴隨Lp(a)水平升高。單因素分析時，KⅣ-2重復次數(shù)減少和Lp(a)水平升高均是CHD發(fā)病的危險因素，但同時納入KⅣ-2和Lp(a)進行回歸分析時，僅Lp(a)與CHD顯著關聯(lián)，KⅣ-2 對CHD的顯著影響消失。

PNR多態(tài)性可能也通過升高血漿Lp(a)水平而導致CHD。在丹麥高加索人群中，PNR重復次數(shù)以8、9和10次為主，發(fā)生頻率分別為68%、16%和15%，隨著重復次數(shù)減少，Lp(a)水平顯著升高，CHD發(fā)病風險顯著增加。與重復16次以上(兩條等位基因重復次數(shù)之和)相比，重復14～15次的人群Lp(a)濃度升高50%，CHD發(fā)病風險增加2～3倍［13］。在我國，劉曉寧等［14］發(fā)現(xiàn)隨著PNR重復次數(shù)減少，Lp(a)水平逐漸升高，重復次數(shù)5/8的基因型CHD發(fā)病率顯著高于對照組。然而，在日本人中，Amemiya等［42］報道重復次數(shù)為8的等位基因是升高Lp(a)水平和加重冠脈病變程度的危險因素。PNR多態(tài)性與Lp(a)水平、CHD發(fā)病風險的內(nèi)在聯(lián)系有待進一步闡明。

LPA基因SNP位點也顯著影響Lp(a)血漿水平和CHD發(fā)病率。在大約6%的高加索人群中，LPA基因KⅣ-8內(nèi)含子的5’端剪接點存在 G→A變異(rs41272114)，變異后不能正常剪除內(nèi)含子以及拼接外顯子，導致與載脂蛋白B共價連接的肽段缺失，Lp(a)不能正常裝配和形成成熟顆粒。Kyriakou等［30］在4073例 CHD和 4225例健康對照研究中顯示rs41272114位點A等位基因攜帶者血漿中Lp(a)含量極低，CHD發(fā)病率也顯著低于非攜帶者。rs10455872 和rs3798220多態(tài)性位點也同時與血漿Lp(a)水平和CHD顯著關聯(lián)［18，20，25］。Luke等［25］從12 077個SNP位點中篩查到 rs3798220位點與CHD關聯(lián)最為密切，C等位基因攜帶者Lp(a)水平升高5倍，CHD發(fā)病風險增加3倍。Clarke等［20］采用基因芯片技術對覆蓋有48 742個SNP位點的DNA區(qū)域掃描，發(fā)現(xiàn)位于LPA基因內(nèi)的rs10455872和rs3798220位點與Lp(a)水平和CHD相關性最強。但是，在多元回歸分析中引入Lp(a)進行校正后，這兩個位點與CHD的相關性變得不顯著，表明rs10455872和rs3798220與CHD的顯著相關性由Lp(a)水平介導。然而，在2型糖尿病患者中，Qi等［37］研究顯示雖然rs10455872與血漿Lp(a)水平顯著相關，但與CHD的相關性不顯著。

通過改變Apo(a)分子亞型導致冠心病 盡管一系列研究報道Lp(a)血漿水平與CHD顯著相關，但也有一些研究結(jié)果顯示Lp(a)水平與CHD的相關性較弱甚至無相關性［40，43］。因此，有學者提出Apo(a)分子亞型與CHD的相關性可能更強［44-48］。

Apo(a)分子亞型主要由KⅣ-2重復次數(shù)多態(tài)性決定，不同人群中KⅣ-2重復次數(shù)為3～50次，使得Apo(a)的相對分子質(zhì)量為300 000～800 000。在一項納入40項病例-對照研究(包含11 396例患者和46 938名對照)以評價Apo(a)分子亞型與CHD發(fā)病風險的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)小亞型Apo(a)［KⅣ-2≤22次或Apo(a)≤640 000］攜帶者CHD發(fā)病風險是大亞型Apo(a)［KⅣ-2＞22次或Apo(a) ＞640 000］的2倍［44］。而在幾乎是同時發(fā)表的另一項Meta分析(納入36項前瞻性研究，126 634名參試者)中，分析顯示Lp(a)水平與CHD呈弱相關性，Lp(a)濃度升高3．5倍，CHD發(fā)病風險僅增加1．16倍［43］。Gazzaruso等［46］報道在不同年齡段的人群中小亞型Apo(a)均與CHD顯著相關，但在年齡≤45歲的人群中這種相關性尤為顯著。在高膽固醇血癥患者中，小亞型Apo(a)水平在CHD組顯著升高，而大亞型Apo(a)水平在非 CHD組中顯著升高［47］。在超重人群中，CHD組含有更高水平的小亞型Apo(a)，逐步回歸分析結(jié)果顯示Apo(a)亞型與CHD獨立顯著相關，而Lp(a)水平與CHD無相關性［48］。非洲裔美國人Lp(a)平均水平高于美國高加索人，但其CHD發(fā)病率卻并不比高加索人高，究其原因可能是高加索人主要攜帶小亞型Apo(a)，而非洲人主要攜帶大亞型Apo(a)［7，49］。Apo(a)亞型與 CHD的關聯(lián)性還存在性別差異，Paultre等［7］報道無論在高加索男性還是非洲裔男性中，較高水平的小亞型Apo(a)與CHD顯著相關，而女性無關聯(lián)性。

展望

前瞻性病例-對照研究顯示LPA基因多態(tài)性與CHD顯著相關［5-30］。然而，一些多態(tài)性位點在不同種族中具有不同的變異頻率［31，49］，與CHD的關聯(lián)程度也不盡一致［7］，需要開展多種族、跨國界的大樣本前瞻性病例-對照研究加以證實。目前，有關LPA基因多態(tài)性與CHD相關性的研究結(jié)果主要在高加索人群中得出，在其他人種，尤其是我國漢族人群中研究數(shù)據(jù)甚少。因此，需要在我國各民族人群中廣泛開展相關的病例-對照研究，為闡明CHD發(fā)病的遺傳機制及其防治提供理論依據(jù)。

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Advances in the Association between Apolipoprotein(a)Gene Polymorphisms and Coronary Heart Disease

ZHU Li1，Lü Zhan1，SONG Yong-yan2

1Department of Cardiology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong，Sichuan 637000，China
2Department of Medical Biochemistry，School of Basic Medicine，North Sichuan Medical College，Nanchong，Sichuan 637000，China

Human apolipoprotein(a)(LPA)gene is highly polymorphic，and the polymorphic loci on this gene include the KringleⅣ subtype 2(KIV-2)repeat polymorphism，the pentanucleotide repeat(TTTTA)npolymorphism，and a number of single nucleotide polymorphisms．KIV-2 repeat polymorphism was found to be significantly associated with coronary heart disease(CHD)，and the reducing number of KIV-2 repeats is a risk factor for CHD．Both the increase and decrease of the pentanucleotide repeat(TTTTA)npolymorphism repeats are possibly associated with CHD risk．In single nucleotide polymorphisms loci，the rs10455872 and rs3798220 loci were widely reported to be associated with CHD，while other loci were less reported．The association between LPA polymorphisms and CHD may be mediated by either the elevation of plasma LPA level or the change of LPA subtypes．This article reviews the association between the LPA polymorphisms and CHD and the underlying mechanisms．

SONG Yong-yan Tel:0817-3352032，E-mail:songyongyan2014@hotmail．com

R54

A

1000-503X(2015)04-0482-07

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．04．020

2015-01-30)

宋永硯 電話:0817-3352032，電子郵件:songyongyan2014@hotmail．com

四川省教育廳重點項目(12ZA232)和四川省應用基礎研究計劃(2013JY0072)Supported by the Key Project of Education Department of Sichuan Province(12ZA232)and the Grants from the Basic and Applied Research Project of Sichuan Province(2013JY0072)