楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

楊貴芳、彭文、趙琴綜述，柴湘平審校

心力衰竭作為一種常見病、多發(fā)病，越來越受到重視，但其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制仍然不清楚?，F(xiàn)有研究表明，心力衰竭的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)。免疫激活產(chǎn)生的某些炎癥因子能通過促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚、惡化心肌收縮功能以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，同時(shí)針對心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一個(gè)潛在的治療新靶點(diǎn)。

心力衰竭；發(fā)病機(jī)制；免疫學(xué)

心力衰竭是指由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征。目前，全球心力衰竭患者數(shù)已高達(dá)2250萬，并以每年200萬例的速度遞增，5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。心力衰竭已經(jīng)成為許多國家的主要公共衛(wèi)生問題，不僅有較高的致殘率和致死率，影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)也使國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)逐年加重。心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制經(jīng)歷了心腎學(xué)說、血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說、心室重構(gòu)學(xué)說和目前的免疫學(xué)說四個(gè)階段。本文就心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中與免疫學(xué)相關(guān)的機(jī)制和免疫學(xué)治療進(jìn)展作一綜述。

1 免疫細(xì)胞與心力衰竭

1.1 Th1/Th2免疫細(xì)胞失衡與心力衰竭

在正常個(gè)體中，Th1和Th2細(xì)胞功能保持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，任何一方的增減都會(huì)引起免疫功能的紊亂，促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展。Th1/Th2細(xì)胞功能失衡可能是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程。F?ldes等[2]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2的失衡，主要表現(xiàn)為Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th2細(xì)胞功能卻不能相應(yīng)的增加，出現(xiàn)Th1/Th2升高。Th1/Th2升高導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量增加，抗炎細(xì)胞因子增加不明顯或者降低，致使心力衰竭患者細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡。近年來他汀類藥物治療心力衰竭的機(jī)制亦被認(rèn)為是部分通過免疫調(diào)節(jié)影響Th1/Th2細(xì)胞平衡而實(shí)現(xiàn)的[3]。同時(shí)也有研究報(bào)道β受體阻滯劑能通過改善Th1/Th2平衡來發(fā)揮抗心力衰竭的作用[4]。

1.2 Th17 /Treg 細(xì)胞失衡與心力衰竭

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞都來源于原始的Th細(xì)胞，但它們的作用卻相反，它們之間的平衡對于炎癥控制和自身免疫疾病有重要作用。Li等[5]的研究表明， Th17/Treg失衡在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重大作用，慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg細(xì)胞比例的失衡，且隨心力衰竭加重其失衡不斷增大，提示Th17細(xì)胞增多后，釋放更多炎性細(xì)胞因子，加劇了體內(nèi)原有的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了機(jī)體免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致了心肌的免疫損傷。

1.3 自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞與心力衰竭

自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，Yao等[6]研究顯示慢性心力衰竭患者自然殺傷細(xì)胞不但數(shù)目減少，而且活性下降，其與心力衰竭程度呈負(fù)相關(guān)。Athanassopoulos等[7]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，在終末期心力衰竭患者體內(nèi)外周血中骨髓樹突細(xì)胞明顯增加，而骨髓樹突細(xì)胞能促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞亞群分化，間接促進(jìn)炎癥因子釋放，參與心力衰竭的免疫過程。

2 免疫因子與心力衰竭

2.1 腫瘤壞死因子-α與心力衰竭

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是研究比較早和比較成熟的與心力衰竭相關(guān)的炎癥因子。Levine等[8]早在1990年就發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周血中TNF-α水平升高。Dunlay等[9]研究表明，TNF-α可促進(jìn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β和IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，并且這些細(xì)胞因子反過來又能增加組織對TNF-α的敏感性，從而減弱左心室射血分?jǐn)?shù)并加重心肌的損害。任滿意等[10]認(rèn)為，TNF-α能夠直接損傷心肌纖維， 使細(xì)胞間質(zhì)分裂、重新分布和毛細(xì)血管滲透性增加造成心肌水腫， 導(dǎo)致心肌收縮功能的減退。

2.2 白細(xì)胞介素與心力衰竭

作為一組細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素（IL）在維持免疫系統(tǒng)功能方面有重要作用，同時(shí)也可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。IL-1是一種高活性的促炎性細(xì)胞因子，既能直接抑制心肌的收縮功能，又能調(diào)控心肌的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[11]。同時(shí)Van Tassell等[12]把來源于心力衰竭患者的含有生物活性IL-1的血漿注射到健康小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌收縮功能受到明顯抑制。IL-6是介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)，IL-6水平的增高預(yù)示著心臟收縮功能、射血分?jǐn)?shù)的降低，升高程度越大代表著預(yù)后越差[13]。Nessler等[14]研究表明，IL-6等細(xì)胞因子在心肌組織低氧和缺血條件下可被誘導(dǎo)，表達(dá)水平上調(diào)，直接損傷心肌發(fā)揮負(fù)性肌力

作用，增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)衰竭心肌細(xì)胞的凋亡和心肌重構(gòu)，加快心力衰竭發(fā)生、發(fā)展。Baldeviano等[15]認(rèn)為，IL-17由激活的TH17細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用于成纖維細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和心肌基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)。在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞中，IL-17以劑量依賴性方式促進(jìn)膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，如果阻斷IL-17受體，則顯著減輕心力衰竭和心肌纖維化。Yu等[16]研究表明，IL-18通過調(diào)控心臟骨橋蛋白的表達(dá)來促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化和導(dǎo)致舒張功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的形成。

作為抗炎性細(xì)胞因子，IL-10是TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的下調(diào)劑，在心力衰竭免疫功能調(diào)節(jié)中可能起到重要的作用。Kaur等[17]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中，通過超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)檢查心肌梗死大鼠隨時(shí)間延長心功能進(jìn)行性惡化，衰竭心肌TNF-α表達(dá)隨時(shí)間增加顯著升高，而IL-10表達(dá)則下調(diào)。

2.3 干擾素-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β與心力衰竭

Levick等[18]分析指出，心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子干擾素-γ會(huì)明顯增加，而過量的干擾素-γ能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，激活一氧化氮合成酶活性，使局部一氧化氮產(chǎn)生增多，一氧化氮可通過減弱兒茶酚胺的正性肌力作用和使心肌細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白水解酶增加，分解基質(zhì)促使心肌重構(gòu)。心血管重構(gòu)是心力衰竭的重要病理生理改變，與心血管局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)，血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β在心血管中的表達(dá)而促進(jìn)重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。楊四寶等[19]的研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子-β在心力衰竭中起重要作用。

2.4 骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心力衰竭

骨橋蛋白是一種具有炎性調(diào)控和基質(zhì)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在衰竭心肌內(nèi)有大量表達(dá)，它可以促進(jìn)心室肥大和重構(gòu)的發(fā)生[20]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1是炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的始動(dòng)因子。Chung等[21]研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白-1能夠促進(jìn)血同型半胱氨酸的表達(dá)，同時(shí)能夠促進(jìn)心肌單核細(xì)胞的聚集，促使心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1在組織損傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，Jorbenadze等[22]在充血性心力衰竭中研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的表達(dá)增加，提示基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心室重構(gòu)密切相關(guān)。

3 其他免疫因素與心力衰竭

3.1 CD4 /CD8比值失衡與心力衰竭

CD4/CD8正常比值為1.5～2.0，其比值下降提示細(xì)胞免疫功能受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的CD4水平隨心功能減退而明顯下降， 而CD8隨之增加， 表明CD4 /CD8比值失衡參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，CD4細(xì)胞比例下降可能與左心室容量負(fù)荷增加、心肌纖維化、收縮功能失調(diào)及惡化有關(guān)[23]。

3.2 自身抗體與心力衰竭

近年來發(fā)現(xiàn)，在部分心力衰竭患者血清中存在有抗G-蛋白偶聯(lián)受體家族中幾種主要受體的自身抗體如β3腎上腺素受體自身抗體（β3-AA），且其陽性率明顯高于正常人，β3-AA可能參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[24]。Kaya等[25]的研究中指出，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中存在抗肌鈣蛋白Ⅰ的自身抗體，并且它的高表達(dá)能夠誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥和心肌纖維化并最終導(dǎo)致心力衰竭，降低生存率。

3.3 Toll樣受體、熱休克蛋白與心力衰竭

Toll樣受體（TLR）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一類天然免疫受體，近年來在與心力衰竭有關(guān)的TLR中研究比較成熟的是TLR4樣受體。Ogawa等[26]發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞TLR4的上調(diào)可能參與了慢性心力衰竭的病理生理過程。Satoh等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭患者熱休克蛋白70水平明顯升高，心肌梗死患者發(fā)生心力衰竭時(shí)產(chǎn)生大量的熱休克蛋白70，其來源于自身損傷的心肌組織，HSP70通過介導(dǎo)炎癥性和免疫反應(yīng)參與心力衰竭的病程進(jìn)展，HSP70還可作為細(xì)胞因子刺激單核細(xì)胞上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)，與抗原遞呈細(xì)胞表面CD40+結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)，參與心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。

4 心力衰竭的免疫治療

己酮可可堿：己酮可可堿（PTX）是一種磷酸二酯酶抑制劑，Guggilam等[28]研究表明，PTX能夠降低心力衰竭小鼠外周和中樞細(xì)胞因子的表達(dá)，改善一氧化氮失調(diào)，降低交感神經(jīng)的興奮性。Silverberg等[29]的研究提示，PTX在慢性心力衰竭患者體內(nèi)可以顯著抑制Th1細(xì)胞功能，但是對于Th2細(xì)胞的功能無明顯影響，PTX提高了Th1/Th2比值，調(diào)節(jié)了心力衰竭患者Th1/Th2平衡。因此，PTX可以從心肌細(xì)胞水平、轉(zhuǎn)錄水平來抑制心力衰竭患者TNF-α的生成，并可以在免疫細(xì)胞水平調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，從多個(gè)角度調(diào)節(jié)了心力衰竭患者的免疫失衡，起到廣譜免疫調(diào)節(jié)的作用。

靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白能使病因?qū)W不同的心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)增加，其臨床效果在于它能中和病毒、毒素，溶解細(xì)菌，阻抑炎癥細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附，阻滯Fc受體的作用，故有人認(rèn)為靜脈注射免疫球蛋白可能對有著炎癥病理生理基礎(chǔ)的心力衰竭同樣有效[30]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，靜脈注射免疫球蛋白的心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增加，抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體顯著升高，而心鈉肽在隨訪期間持續(xù)降低[31]。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻滯二氫葉酸還原為活化的四氫葉酸。在傳統(tǒng)心力衰竭療法基礎(chǔ)上加上甲氨蝶呤，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組與安慰劑對照組相比，血清促炎細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1減低，而抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加，同時(shí)紐約心功能分級、6分鐘步行試驗(yàn)距離、生活質(zhì)量都有明顯改善[32]。

胸腺五肽：應(yīng)用胸腺五肽對老年心力衰竭患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，通過調(diào)節(jié)Thl/Th2比值使之趨于正常，下調(diào)炎性細(xì)胞因子、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子、維持細(xì)胞因子的平衡，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常功能，因而有利于患者心功能的恢復(fù)和活動(dòng)耐量的增加，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量[33]。

5 小結(jié)

許多研究已經(jīng)證實(shí)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展與免疫相關(guān)，但具體機(jī)制仍然不清，不同免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子之間互相影響，既有聯(lián)合又有拮抗。心力衰竭患者體內(nèi)免疫失衡正成為大家所關(guān)注的重點(diǎn)，外周血中免疫細(xì)胞因子的檢測有望成為心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷指標(biāo)，同時(shí)針對免疫炎癥反應(yīng)的治療有望成為一個(gè)新的治療思路。

[1] Krum H, Jelinek MV, Stewart S, et al. 2011 update to National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia. Med J Aust, 2011, 194: 405-409.

[2] F?ldes G, Anker SD, von Haehling S. Atorvastatin modulates Th1/Th2 response in patients with chronic heart failure. J Card Fail, 2009, 15: 551.

[3] Zhang L, Zhang S, Jiang H, et al. Effects of statin therapy on inflammatory markers in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Med Res, 2010, 41: 464-471.

[4] Tian X, Zhang L, Hou Y, et al. Effects of cAMP and beta-adrenergic receptor antagonists on the function of peripheral T helper lymphocytes in patients with heart failure. Neuroimmunomodulation, 2011, 18: 73-78.

[5] Li N, Bian H, Zhang J, et al. The Th17/Treg imbalance exists in patients with heart failure with normal ejection fraction and heart failure with reduced ejection fraction. Clin Chim Acta, 2010, 411: 1963-1968.

[6] Yao HC, Liu SQ, Yu K, et al. Interleukin-2 enhances the cytotoxic activity of circulating natural killer cells in patients with chronic heart failure. Heart Vessels, 2009, 24: 283-286.

[7] Athanassopoulos P, Vaessen LM, Maat AP, et al. Peripheral blood dendritic cells in human end-stage heart failure and the early posttransplant period: evidence for systemic Th1 immune responses. Eur J Cardiothorac Surg, 2004, 25: 619-626.

[8] Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med, 1990, 323: 236-241.

[9] Dunlay SM, Weston SA, Redfield MM, et al. Tumor necrosis factoralpha and mortality in heart failure: a community study. Circulation, 2008, 118: 625-631.

[10] 任滿意, 張小娟, 鐘敬泉. 腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑在心臟重塑及其相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 238-240.

[11] Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11: 633-652.

[12] Van Tassell BW, Arena RA, Toldo S, et al. Enhanced interleukin-1 activity contributes to exercise intolerance in patients with systolic heart failure. PLoS One, 2012, 7: e33438.

[13] Melendez GC, Mclarty JL, Levick SP, et al. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats. Hypertension, 2010, 56: 225-231.

[14] Nessler J, Nessler B, Kitlinski M, et al. Concentration of BNP, endothelin 1, pro-inflammatory cytokines and exercise capacity in patients with heart failure treated with carvedilol. Kardiol Pol, 2008, 66: 144-153.

[15] Baldeviano GC, Barin JG, Talor MV, et al. Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy. Circ Res, 2010, 10: 1646-1655.

[16] Yu Q, Vazquez R, Khojeini EV, et al. IL-18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009, 297: H76-H85.

[17] Kaur K, Dhingra S, Slezak J, et al. Biology of TNFalpha and IL-10, and their imbalance in heart failure. Heart Fail Rev, 2009, 14: 113-123.

[18] Levick SP, Goldspink PH. Could interferon-gamma be a therapeutic target for treating heart failure. Heart Fail Rev, 2014, 19: 227-236.

[19] 楊四寶, 高永建. 轉(zhuǎn)化生長因子β與microRNAs的串話效應(yīng)在心肌纖維化中的研究進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 552-554.

[20] Soejima H, Irie A, Fukunaga T, et al. Osteopontin expression of circulating T cells and plasma osteopontin levels are increased in relation to severity of heart failure. Circ J, 2007, 71: 1879-1884.

[21] Chung HK, Kim OY, Lee H, et al. Relationship between dietary folate intake and plasma monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in heart failure patients. J Clin Biochem Nutr, 2011, 49: 62-66.

[22] Jorbenadze R, Schleicher E, Bigalke B, et al. Expression of plateletbound stromal-cell derived factor-1 and number of CD34 progenitor cells in patients with congestive heart failure. Platelets, 2014, 25: 409-415.

[23] Han LN, Lin XM, Li J, et al. Analysis of changes in percentage of phenotype CD4+ CD45RA + and CD4+ CD45RO + in peripheral blood and effect of immunomodulation in aged male patients with chronic cardiac insufficiency. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi, 2013, 29: 416-421.

[24] Brixius K, Bloch W, Pott C, et al. Mechanisms of beta 3-adrenoceptorinduced eNOS activation in right atrial and left ventricular human myocardium. Br J Pharmacol, 2004, 143: 1014-1022.

[25] Kaya Z, Katus HA, Rose NR. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure. Clin Immunol, 2010, 134: 80-88.

[26] Ogawa K, Hirooka Y, Kishi T, et al. Partially silencing brain tolllike receptor 4 prevents in part left ventricular remodeling with sympathoinhibition in rats with myocardial infarction-induced heart failure. PLoS One, 2013, 8: e69053.

[27] Satoh M, Shimoda Y, Akatsu T, et al. Elevated circulating levels of heat shock protein 70 are related to systemic inflammatory reaction through monocyte Toll signal in patients with heart failure after acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail, 2006, 8: 810-815.

[28] Guggilam A, Patel KP, Haque M, et al. Cytokine blockade attenuates sympathoexcitation in heart failure: cross-talk between nNOS, AT-1R and cytokines in the hypothalamic paraventricular nucleus. Eur J Heart Fail, 2008, 10: 625-634.

[29] Silverberg DS, Wexler D, Iaina A, et al. Immunological mechanisms of pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2009, 11: 728. [30] Nussinovitch U, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin -indications and mechanisms in cardiovascular diseases. Autoimmun Rev, 2008, 7: 445-452.

[31] Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation, 2001, 103: 220-225.

[32] Riksen NP, Smits P, Rongen GA. The nonspecific anti-inflammatory therapy with methotrexate for patients with chronic heart failure. Am Heart J, 2006, 151: e5-e7.

[33] Han LN, Guo SL, Li TL, et al. Effect of immune modulation therapy on cardiac function and T-bet/GATA-3 gene expression in aging male patients with chronic cardiac insufficiency. Immunotherapy, 2013, 5: 143-153.

2014-02-12）

（編輯：許 菁）

410011 湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 急診科

楊貴芳 碩士研究生 主要從事心血管病急救 Email：448272324@qq.com 通訊作者：柴湘平 Email：966652465@qq.com

R541.4

A

1000-3614（2015）02-0193-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.025