李　想，杜明君，何益群

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)　453002）

孤獨(dú)癥患者腦功能影像學(xué)研究進(jìn)展

李想，杜明君，何益群

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453002）

孤獨(dú)性障礙；磁共振成像

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autistic spectrum disorder，ASD）常起病于嬰幼兒期，主要表現(xiàn)為語言障礙、社會(huì)交流障礙和/或狹隘的興趣和重復(fù)刻板行為，其病因至今未明。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在精神科的應(yīng)用，目前關(guān)于ASD的主流假說認(rèn)為ASD是一種大腦存在異常連通性和異常突觸形成的疾病，這種異常可以解釋相關(guān)神經(jīng)解剖學(xué)的發(fā)現(xiàn)以及廣泛的腦處理缺陷。本文對(duì)近年來孤獨(dú)癥的神經(jīng)影像學(xué)研究最新進(jìn)展作綜述如下。

1　血氧飽和水平依賴成像

血氧水平依賴磁共振檢查（BOLD-fMRI）是在活體腦組織興奮時(shí)，根據(jù)氧合/脫氧血紅蛋白比例的改變，實(shí)時(shí)的描繪出腦組織興奮的區(qū)域。BOLD-fMRI可分為任務(wù)狀態(tài)下的“事件相關(guān)功能性磁共振”和靜息狀態(tài)下的“靜息態(tài)fMRI”。

1.1孤獨(dú)癥的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常

2005年的一項(xiàng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ASD患者大腦額葉區(qū)域內(nèi)部顯示出強(qiáng)連通性，而與其他腦皮質(zhì)區(qū)的雙向遠(yuǎn)程連通性減弱［1］，研究者認(rèn)為這可能參與了ASD的神經(jīng)病理機(jī)制。后續(xù)的神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果為該假說提供了支持，Rudie等［2］的研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和后扣帶回的連通性降低。隨后vondem Hagen等［3］使用ICA和種子相關(guān)分析法也發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者內(nèi)側(cè)前額葉與楔前葉、后扣帶回的功能連通性降低。另外，Tyszka等［4］在一個(gè)針對(duì)高功能成年孤獨(dú)癥患者靜息態(tài)功能磁共振的研究中發(fā)現(xiàn)，成年患者額葉和顳葉皮層存在異常的腦功能連接，并且這些腦區(qū)與其他腦區(qū)的功能連通性幾乎是最低的。但是也有截然不同的研究結(jié)果被報(bào)道，2013年Lynch等的研究發(fā)現(xiàn)，兒童孤獨(dú)癥的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層與后扣帶回、壓后皮層分別顯示出強(qiáng)連通性，背外側(cè)前額葉皮層、背內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉之間存在有強(qiáng)連通性［5］。

邊緣系統(tǒng)包括海馬、海馬回、杏仁核群、腦島、扣帶回、下丘腦、胼胝體下回、梨狀皮層、內(nèi)嗅區(qū)、眶回、顳極、隔區(qū)、視前區(qū)以及乳頭體，參與感覺、內(nèi)臟活動(dòng)的調(diào)節(jié)并與情緒、行為、學(xué)習(xí)和記憶等心理活動(dòng)密切相關(guān)。邊緣系統(tǒng)在精神疾病發(fā)病機(jī)制中的作用一直是研究的重點(diǎn)。腦島有傳出神經(jīng)投射到杏仁核、外側(cè)眶皮層、嗅覺皮層、前扣帶回皮層和雙側(cè)顳上溝，并接收從眶額葉、嗅皮質(zhì)、前扣帶回皮層和雙側(cè)顳上溝傳入的神經(jīng)纖維，腦島對(duì)于識(shí)別內(nèi)部和外部刺激有重要作用［6］，可以整合情感和身體狀態(tài)的信息，在發(fā)生意外刺激時(shí)可重新定向注意力。vondem Hagen等［3］的研究發(fā)現(xiàn)成年孤獨(dú)癥患者腦島與杏仁核之間的連通性降低，意味著不同腦區(qū)之間信息整合的減少，這可能是孤獨(dú)癥患者對(duì)自我和他人情緒認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)。前扣帶回參與行為、認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)的共同通路，多個(gè)研究認(rèn)為前扣帶回和其他腦區(qū)之間存在功能連接障礙，前扣帶回的異常激活［7］以及其與其他腦區(qū)的連通性改變，是孤獨(dú)癥腦網(wǎng)絡(luò)受損的特征表現(xiàn)。有意思的是，2013年Lucina等［8］的研究卻發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥兒童前扣帶回和腦島之間存在異常的功能連接增強(qiáng)。該相悖的研究結(jié)果恰恰反映了大腦網(wǎng)絡(luò)功能的復(fù)雜性，前扣帶回和腦島之間的過度連接是否是對(duì)其他腦區(qū)功能連接障礙的一種代償，有待于進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

1.2事件相關(guān)功能性磁共振

孤獨(dú)癥患者初級(jí)視覺處理環(huán)路是完整的，但在回應(yīng)他人面部表情時(shí)，患者常表現(xiàn)出漠不關(guān)心或不恰當(dāng)?shù)谋砬榉磻?yīng)，這說明其社會(huì)認(rèn)知障礙來源于高級(jí)認(rèn)知功能的缺陷［9］。早先的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患者在理解面部表情［10］、眼神凝視［11］、情緒觀察［12］任務(wù)中均表現(xiàn)為前腦島活動(dòng)性減弱，這與靜息態(tài)的fMRI研究結(jié)果相一致。研究者認(rèn)為前腦島可能在外向型的關(guān)注和內(nèi)部導(dǎo)向的認(rèn)知處理之間發(fā)揮特殊作用［13］。前扣帶回在不同的任務(wù)設(shè)計(jì)研究中有不同表現(xiàn)，在識(shí)別恐懼表情時(shí)ASD患者前扣帶回過度激活［14］，但在進(jìn)行社會(huì)互動(dòng)、人際交往的相關(guān)任務(wù)時(shí)，ASD患者出現(xiàn)前扣帶回反應(yīng)性降低［15］，研究者據(jù)此推測(cè)ASD患者前扣帶回活動(dòng)性減退可能與其應(yīng)答障礙和執(zhí)行功能障礙相關(guān)。

孤獨(dú)癥患者常出現(xiàn)認(rèn)知判斷障礙，將面部表情與語言內(nèi)容整合處理的能力較差，特別是當(dāng)對(duì)方的語言和情感表達(dá)不一致時(shí)，孤獨(dú)癥患者無法正確判斷對(duì)方的真實(shí)意圖［16-17］。因此許多研究以此為切入點(diǎn)，針對(duì)孤獨(dú)癥患者對(duì)面部表情和語言理解的處理設(shè)計(jì)刺激任務(wù)。孤獨(dú)癥患者面對(duì)諷刺性漫畫時(shí)表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)前額葉和顳葉活動(dòng)減少［18］；在面部表情與語氣情感表達(dá)不一致時(shí)，孤獨(dú)癥組大腦前額葉皮質(zhì)表現(xiàn)出對(duì)刺激的敏感性降低［19-20］。最近關(guān)于ASD患者社交語言交流障礙的研究指出，孤獨(dú)癥患者在處理語言交流任務(wù)時(shí)表現(xiàn)出顯著的大腦活動(dòng)性降低，尤其是右側(cè)額下回、背內(nèi)側(cè)前額葉、腹側(cè)前額葉皮層、前扣帶皮層和前腦島［21］。總體來看，語言交流任務(wù)態(tài)研究一致發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者存在額葉功能激活降低。

2　腦白質(zhì)纖維追蹤——彌散張量成像（DTI）

用DTI追蹤白質(zhì)纖維走行，可獲得一系列完整的正常腦白質(zhì)纖維圖像。早前對(duì)孤獨(dú)癥進(jìn)行DTI成像掃描的研究發(fā)現(xiàn)，患者前扣帶回-胼胝體-腹內(nèi)側(cè)前額葉及其鄰近區(qū)域的纖維束各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）下降，左側(cè)顳中回靠近杏仁核處、右側(cè)額中回與額下回之間的白質(zhì)區(qū)均有不同程度的FA值下降，這些腦區(qū)大都涉及社會(huì)認(rèn)知功能，推測(cè)這些腦區(qū)的白質(zhì)纖維的紊亂或許與患者的社交障礙有著密切關(guān)系。與之相反，Bashat的研究報(bào)道青少年孤獨(dú)癥患者額葉、前扣帶回、顳上回、胼胝體FA值較正常對(duì)照顯著升高［22］。Cheng等研究者使用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)方法 （Tractbased spatial statistics，TBSS）發(fā)現(xiàn)青少年ASD患者右側(cè)內(nèi)囊后肢FA值降低，額葉、右側(cè)扣帶回，雙邊腦島、右顳上回和雙側(cè)小腦中腳FA值顯著升高［23］，健康對(duì)照組的右側(cè)中央旁小葉和雙側(cè)額上回FA值隨年齡增長(zhǎng)而升高，而ASD患者這些腦區(qū)的FA值隨年齡增長(zhǎng)而降低。

造成這些大相徑庭的研究結(jié)果的最為可能的原因是不同研究之間的受試者的年齡差異。有觀點(diǎn)認(rèn)為，孤獨(dú)癥患者的大腦在出生后早期經(jīng)歷過一段時(shí)期的過早生長(zhǎng)，但緊隨其后的是一段時(shí)間的減速增長(zhǎng)，最終造成其腦連接發(fā)育不全。

3　磁共振質(zhì)子波譜分析（MRS）

MRS可以測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域的化學(xué)成分，或腦內(nèi)代謝產(chǎn)物。腦代謝產(chǎn)物如N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、γ-氨基丁酸（GABA）、肌酸（Cr）參與細(xì)胞信息激發(fā)和傳遞的過程，可以反映局部腦區(qū)的神經(jīng)突觸活性和可塑性。正常情況下，腦組織中的代謝產(chǎn)物保持恒定的濃度范圍，代謝產(chǎn)物濃度的變化反映出局部腦組織發(fā)生病變。

NAA可用于標(biāo)記神經(jīng)元的完整性。Kleinhans的研究顯示ASD患者的腦NAA代謝異常主要位于額葉、顳葉、丘腦、杏仁核-海馬及小腦［24］，另有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者NAA濃度在左側(cè)杏仁核和雙側(cè)眶額葉皮層明顯降低，該腦區(qū)NAA濃度與患者社交障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)［25］。但2012年Ipser等進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)ASD患者全腦灰質(zhì)和白質(zhì)都出現(xiàn)NAA濃度降低，尤其是頂葉皮層、小腦和前扣帶回，NAA的減少顯示出與年齡的相關(guān)性［26］。這些MRS研究一致的發(fā)現(xiàn)是ASD患者存在腦內(nèi)NAA濃度降低，但分歧在于NAA降低程度以及到底是哪些腦區(qū)出現(xiàn)NAA濃度降低。有研究顯示兒童ASD患者的額葉、頂葉、顳葉、杏仁核-海馬復(fù)合體以及丘腦的NAA水平顯著降低，但成年ASD患者卻不明顯［27］。該結(jié)果提示ASD患者早期可能有一個(gè)腦組織過度增加階段，這一階段腦組織增加主要?dú)w因于非神經(jīng)元組織如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生。

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，ASD患者的海馬、新皮質(zhì)和小腦GABA受體減少，額葉皮質(zhì)GABA受體亞基蛋白的水平下降［28］。最近有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者視覺腦區(qū)的 GABA/Cr比值與正常對(duì)照無明顯差異，而ASD患者的運(yùn)動(dòng)腦區(qū)和聽覺腦區(qū)的GABA/Cr比值明顯降低［29］。另有報(bào)道ASD患者同胞的額葉GABA濃度明顯低于正常對(duì)照，提示腦內(nèi)GABA濃度降低可能是ASD的一種遺傳標(biāo)志或內(nèi)表型［30-31］。

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)從腦功能連接、白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)完整性以及腦內(nèi)物質(zhì)代謝的角度對(duì)ASD的病理機(jī)制進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)ASD患者存在某些腦區(qū)功能連接的異常、白質(zhì)完整性受損以及腦內(nèi)代謝產(chǎn)物濃度異常，但對(duì)于異常腦區(qū)的精細(xì)定位目前尚無一致性的結(jié)論。相對(duì)較小的樣本量、研究樣本的異質(zhì)性、年齡差異可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的主要原因。目前研究的樣本量多為10～20例，一些因素如頭動(dòng)、信噪比等在小樣本研究中會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)分析結(jié)果有較大影響。ASD既包括典型孤獨(dú)癥，也包括阿斯伯格綜合癥、Rett綜合癥，樣本異質(zhì)性也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)論的不一致?！吧窠?jīng)發(fā)育軌跡”假說認(rèn)為，ASD患者大腦發(fā)育存在增齡性變化，出生后的某個(gè)階段腦發(fā)育程度高于同齡正常兒童，隨后進(jìn)入發(fā)育停滯階段，而目前的研究對(duì)象年齡從6歲的兒童患者至28歲的成年患者，如此大的年齡跨度也會(huì)影響研究結(jié)果。另外，事件相關(guān)功能磁共振研究的任務(wù)設(shè)計(jì)的不同、以及受試者配合程度也會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以被重復(fù)。下一步的研究應(yīng)該從增加樣本量、減少樣本異質(zhì)性等方面著手來對(duì)目前的各種理論假說進(jìn)行驗(yàn)證。在數(shù)據(jù)分析時(shí)采用新的數(shù)據(jù)校正算法來盡量減少運(yùn)動(dòng)偽影及噪聲影響，也有助于使研究結(jié)果更加可靠。

［1］Courchesne E，Pierce K.Why the frontal cortex in autism might be talking only to itself：local over-connectivity but long-distance disconnection［J］.Curr Opin Neurobiol，2005，15（2）：225-230.

［2］Rudie JD，Hernandez LM，Brown JA，et al.Autism-associated promoter variant in MET impacts functional and structural brain networks［J］.Neuron，2012，75（5）：904-915.

［3］vondemHagenEA，StoyanovaRS，Baron-CohenS，et al. Reducedfunctional connectivitywithinandbetween“social”resting state networks in autism spectrum conditions［J］.Soc Cogn Affect Neurosc，2013，8（6）：694-701.

［4］Tyszka JM，Kennedy DP，Paul LK，et al.Largely typical patterns of resting-state functional connectivity in high-functioning adults with autism［J］.Cereb Cortex，2014，24（7）：1894-1905.

［5］Lynch CJ，Uddin LQ，Supekar K，et al.Default mode network in childhoodautism： posteromedialcortexheterogeneityand relationship with social deficits［J］.Biol Psychiatry，2013，74（3）：212-219.

［6］Menon V，Uddin LQ.Saliency，switching，attention and control：a network model of insula function［J］.Brain Struct Funct，2010，214（5-6）：655-667.

［7］Fan J，Bernardi S，Van Dam NT，et al.Functional deficits of the attentional networks in autism［J］.Brain Behav，2012，2（5）：647-660.

［8］Uddin LQ，Supekar K，Lynch CJ，et al.Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism［J］.JAMA Psychiatry，2013，70（8）：869-879.

［9］Hadjikhani N，Chabris CF，Joseph RM，et al.Early visual cortex organization in autism：an fMRI study［J］.Neuropeport，2004，15 （2）：267-270.

［10］Hubl D，BolteS，F(xiàn)eineis-MatthewsS，et al.Functional imbalanceofvisualpathwaysindicatesalternativeface processing strategies in autism［J］.Neurology，2003，61（9）：1232-1237.

［11］Dichter GS，Belger A.Social stimuli interfere withcognitive control in autism［J］.Neuroimage，2007，35（3）：1219-1230.

［12］Silani G，BirdG，BrindleyR，et al.Levels of emotional awareness and autism：an fMRI study［J］.Soc Neurosci，2008，3 （2）：97-112.

［13］Di Martino A，Ross K，Uddin LQ，et al.Functional brain correlates of social and nonsocial processes in autism spectrum disorders：an activation likelihood estimation meta-analysis［J］. Biol Psychiatry，2009，65（1）：63-74.

［14］Ashwin C，Baron-Cohen S，Wheelwright S，et al.Differential activation of the amygdala and the social brain during fearful face-processing in asperger syndrome［J］.Neuropsychologia，2007，45（1）：2-14.

［15］Chiu PH，Kayali MA，Kishida KT，et al.Self responses along cingulate cortex reveal quantitative neural phenotype for highfunctioning autism［J］.Neuron，2008，57（3）：463-473.

［16］Nakano T，Tanaka K，Endo Y，et al.Atypical gaze patterns in children and adults with autism spectrum disorders dissociated from developmental changes in gaze behaviour［J］.Proc Biol Sci，2010，277（1696）：2935-2943.

［17］NeuhausE， BeauchaineTP， BernierR.Neurobiological correlates ofsocial functioning in autism［J］.Clin Psychol Rev，2010，30（6）：733-748.

［18］Wang AT，Lee SS，Sigman M，et al.Reading affect in the face and voice：neural correlates of interpreting communicative intent in children and adolescents with autismspectrum disorders［J］. Arch Gen Psychiatry，2007，64（6）：698-708.

［19］Tesink CM，Buitelaar JK，Petersson KM，et al.Neural correlates of language comprehension in autism spectrum disorders：when language conflicts with world knowledge［J］.Neuropsychologia，2011，49（5）：1095-1104.

［20］Kuzmanovic B，Schilbach L，Lehnhardt F，et al.A matter of words：impact of verbal and nonverbal information on impression formationinhigh-functioningautism［J］.Res AutismSpect Disord，2010，7（5）：1016.

［21］Watanabe T，Yahata N，Abe O，et al.Diminishedmedial prefrontal activity behind autistic social judgments of incongruent information［J］.PLoS One，2012，7（6）：39561.

［22］BenBashat D，Kronfeld-DueniasV，ZachorDA，et al. Accelerated maturation of white matter in young children with autism：a high b value DWI study［J］.Neuroimage，2007，37（1）：40-47.

［23］Cheng Y，Chou KH，Chen IY，et al.Atypical development of white matter microstructure in adolescents with autism spectrum disorders［J］.Neuroimage，2010，50（3）：873-882.

［24］Kleinhans NM，Schweinsburg BC，Cohen DN，et al.N-acetyl aspartateinautismspectrumdisorders：regional effectsand relationship to fMRI activation［J］.Brain Res，2007，1162（8）：85-97.

［25］Mori K，Toda Y，Ito H，et al.A proton magnetic resonance spectroscopic study in autism spectrum disorders：amygdala and orbito-frontal cortex［J］.Brain Dev，2013，35（2）：139-145.

［26］Ipser JC，Syal S，Bentley J，et al.1H-MRS in autism spectrum disorders：a systematic meta-analysis［J］.Metab Brain Dis，2012，27（3）：275-287.

［27］Aoki Y，Kasai K，Yamasue H.Age-related change in brain metabolite abnormalities in autism：a meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies［J］.Trans Psychiatry，2012，17（2）：69.

［28］Fatemi SH，Reutiman TJ，F(xiàn)olsom TD，et al.GABA（A）receptor down regulation in brains of subjects with autism［J］.J Autism Dev Disord，2009，39（2）：223-230.

［29］Gaetz W，Bloy L，Wang DJ，et al.GABA estimation in the brainsofchildrenontheautismspectrum：measurement precision and regional cortical variation［J］.Neuroimage，2014，86 （1）：1-9.

［30］RojasDC，Singel D，SteinmetzS，et al.Decreasedleft perisylvianGABAconcentrationinchildrenwithautismand unaffected siblings［J］.Neuroimage，2014，86（1）：28-34.

［31］Harada M，Taki MM，Nose A，et al.Non-invasive evaluation of theGABAergic/Glutamatergicsysteminautisticpatients observed by MEGA-editing proton MRspectroscopy using a clinical 3 Tesla instrument［J］.J Autism Dev Disord，2011，41 （4）：447-454.

Progress of brain fMRI in autism

LI Xiang，DU Ming-jun，HE Yi-qun
（The Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang Henan 453002，China）

R749.94；R445.2

B

1008-1062（2015）03-0206-03

2014-08-29

李想（1989-），女，河南許昌人，在讀碩士研究生。

何益群，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，453002。