[摘要]膽紅素是衰老紅細(xì)胞破壞降解的終產(chǎn)物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)它是內(nèi)源性抗氧化劑，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、清除自由基、保護(hù)機(jī)體組織器官的作用。其與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究越來越多，本文就目前已知的膽紅素抗氧化系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

基金項(xiàng)目：蘭州科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011-1-134)。

作者單位：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)中心，甘肅蘭州市730000。作者簡(jiǎn)介：田婷(1989-)，女，漢族，甘肅白銀市人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：石正洪(1966-)，女，漢族，博士，教授、主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：腦血管病。E-mail: lzuszh@163.com。

DOI: 10.3969/j.issn.1006-9771.2015.10.012

RelationshipbetweenAntioxidant Systemof Bilirubinand IschemicStroke(review)

TIANTing, SHI Zheng-hong

Clinical Medicine Center of Neurology Department, Second Hospital, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu 730000, China

Abstract: Bilirubin is thefinal product of aging red blood cells when they were destroyed and degraded.Recent studies havedemonstrated that it isakind of endogenousantioxidant, which playsan important rolein anti-atherosclerosis, scavenging freeradicalsand protecting thetissuesand organsfrom damage.Moreand morestudieshavefocused on thecorrelation between bilirubin and ischemic stroke.This article summarized the relationship between the antioxidant system of bilirubin and the occurrence, development and prognosis of atherosclerosisandischemicstroke.

Keywords: ischemicstroke; bilirubin; antioxidant; atherosclerosis; review

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1006-9771(2015)10-1178-04

[本文著錄格式]田婷，石正洪.膽紅素抗氧化系統(tǒng)與缺血性腦卒中的關(guān)系[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2015, 21(10): 1178-1181.

CITED AS: Tian T, Shi ZH.Relationship between antioxidant system of bilirubin and ischemic stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu LilunYu Shijian, 2015, 21(10): 1178-1181.

腦卒中已上升為我國(guó)第1位致死致殘性疾病 [1]，其中約70%為缺血性腦卒中，其主要病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。1987 年Stocker等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膽紅素具有保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化應(yīng)激損傷的作用，其抗氧化性比已知的維生素C、E更強(qiáng)烈 [2]。1994年，Schwertner等首先報(bào)道低血清膽紅素水平是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 [3]。自此，關(guān)于膽紅素生理作用的研究不斷深入，其能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮腦保護(hù)作用。

1　膽紅素的代謝

膽紅素是一種四吡咯色素，人體內(nèi)的膽紅素主要來自衰老紅細(xì)胞的破壞降解(80%～85%)，小部分來自組織中其他含血紅素輔基的蛋白分解。血紅素加氧酶(heineoxygenase, HO)分解血紅素產(chǎn)生膽綠素、一氧化碳(carbon monoxide, CO)和鐵(Fe 2+)，再經(jīng)膽綠素還原酶作用生成間接膽紅素 [4]。間接膽紅素經(jīng)白蛋白運(yùn)輸?shù)礁闻K，在肝臟中經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和肝酶UGT1A1的催化作用，生成直接膽紅素，進(jìn)一步被還原為糞膽原和尿膽原，前者隨糞便排出，后者由尿液排出。病理濃度的膽紅素具有潛在的毒性作用，可通過聚集、結(jié)合的方式，損傷腦、心、肺、腎及胃腸等器官的生物膜。而生理濃度的膽紅素對(duì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和預(yù)防腦組織的損傷具有十分重要的意義 [5]。

2　膽紅素的抗氧化系統(tǒng)

血紅素分解產(chǎn)生的膽綠素、膽紅素均是體內(nèi)強(qiáng)抗氧化劑 [6]，HO、CO、膽紅素共同組成了膽紅素的抗氧化系統(tǒng)，能抗氧化、清除自由基、阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，保護(hù)腦功能 [7]。HO是膽紅素生成的限速酶，人體內(nèi)有3種同工酶，HO-1、HO-2和HO-3。HO-1為誘導(dǎo)型，是一種壓力反應(yīng)蛋白，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，炎癥、低氧、膽紅素升高等多種因素刺激均可使細(xì)胞內(nèi)HO-1的活性增加 [8]；HO-2為結(jié)構(gòu)型，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗炎和組織修復(fù)作用 [9]，HO-2轉(zhuǎn)染可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡 [10]；HO-3結(jié)構(gòu)上與HO-2相似，機(jī)制尚不明確，可能與介導(dǎo)HO-2與血紅素的結(jié)合有關(guān) [11]。CO可傳遞神經(jīng)元信息，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶以增加強(qiáng)效內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑環(huán)磷酸鳥苷的濃度，在舒張血管和阻止血小板聚集方面發(fā)揮重要作用 [12]。而膽綠素還原酶具有接觸性擴(kuò)增作用 [13]，使膽紅素在很低的濃度下實(shí)現(xiàn)占機(jī)體30%左右的抗氧化能力。近年來的研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有抗氧化、抗炎、免疫抑制、血管保護(hù)及腦保護(hù)作用，其與動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中關(guān)系的研究日益顯現(xiàn) [14]。

3　膽紅素的生理作用

3.1抗氧化作用

膽紅素能夠抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，阻止氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)的生成 [15]。ox-LDL不但直接損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，還能促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及向內(nèi)膜下遷移，分化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞沉積于血管壁，形成粥樣斑塊。此外，ox-LDL還能激活凝血酶活性，促進(jìn)血小板聚集。同時(shí)，ox-LDL作為抗原，能引發(fā)自身免疫反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷。生理狀態(tài)下膽紅素的升高常伴HO-1活性增強(qiáng)，而HO-1可抑制ox-LDL對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用 [8]。因此，膽紅素抗氧化作用的機(jī)制是通過抑制ox-LDL的形成而實(shí)現(xiàn)的。

3.2抗自由基作用

膽紅素含有1個(gè)延伸的共軛雙鍵體系和2個(gè)活性氫原子，循環(huán)中不同類型的膽紅素均是有效的抗氧化物質(zhì)，能減少脂類生成自由基，對(duì)抗膜磷脂及脂肪酸氧化；同時(shí)也能直接與氧自由基結(jié)合，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷 [16]。

3.3抗炎、免疫抑制作用

膽紅素能降低補(bǔ)體活性、抑制補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng) [17]；通過抑制炎癥因子的活性、黏附分子的表達(dá)，減少白細(xì)胞聚集、黏附和滲出而發(fā)揮抗炎作用，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 [18]。

3.4脂質(zhì)溶解作用

近年的研究表明，血清膽紅素與血脂之間存在密切關(guān)系。膽紅素能促進(jìn)脂質(zhì)溶解及從膽汁中清除，使血脂濃度降低，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成 [19]。

3.5協(xié)同作用

膽紅素能夠增強(qiáng)其他抗氧化劑如維生素C和維生素E的作用，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的功能，達(dá)到保護(hù)心、腦、肝、血管

等臟器和組織的作用 [20]。

3.6細(xì)胞保護(hù)作用

有文獻(xiàn)報(bào)道，膽紅素能抑制人體纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C (protein kinaseC, PKC)的活性，進(jìn)而抑制PKC介導(dǎo)的致動(dòng)脈粥樣硬化因子的活化，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用 [21]。

3.7腦保護(hù)作用

大腦神經(jīng)元內(nèi)含有豐富的HO-2。腦組織缺血缺氧后，HO-2降解血紅蛋白生成膽紅素，促進(jìn)腦組織葡萄糖轉(zhuǎn)移因子1的表達(dá)上調(diào)和細(xì)胞攝取，增加腦細(xì)胞對(duì)糖的利用，起到腦保護(hù)作用 [22]。

4　膽紅素與缺血性腦卒中發(fā)生的關(guān)系

Kimm等對(duì)78724名健康人群進(jìn)行前瞻性研究，依據(jù)不同膽紅素水平(0～10.2 μmol/L、10.3～15.3 μmol/L、15.4～22.1 μmol/L、22.2～34.2 μmol/L)將研究對(duì)象分成4組，以出現(xiàn)腦卒中為終點(diǎn)事件，隨訪7年，調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，在男性研究組中，膽紅素水平較高組比膽紅素水平最低組罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)低 [23]。Perlstein等對(duì)13214例缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清總膽紅素水平每升高1.71 μmol/L，缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將降低9% [24]。楊春偉等對(duì)90532名健康體檢者進(jìn)行38～53個(gè)月的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，血清總膽紅素在1.0～9.7μmol/L為新發(fā)缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 [4]。并且有研究將10 μmol/L的血清膽紅素水平作為動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病發(fā)病率高低的一個(gè)分界值 [3,25]。另有研究報(bào)道動(dòng)脈粥樣硬化與血清膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)，間接提示低濃度的膽紅素與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān) [26]。

以上研究均證明低膽紅素水平可導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生，其機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。①膽紅素具有抗氧化特征，當(dāng)膽紅素濃度降低時(shí)，不能有效抑制LDL的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷和進(jìn)一步的病理變化，促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生。②低濃度的膽紅素不能有效抑制炎癥因子和單核細(xì)胞對(duì)LDL的趨化，從而不能很好地抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。③當(dāng)膽紅素濃度降低時(shí)，不能抑制纖維細(xì)胞內(nèi)PKC的活性，細(xì)胞保護(hù)作用減弱。④低濃度的膽紅素不能有效溶解和清除脂質(zhì)，使血脂濃度升高，動(dòng)脈粥樣硬化易于形成。⑤低濃度的膽紅素對(duì)腦的保護(hù)作用下降，有利于缺血性腦卒中的發(fā)生。⑥血清膽紅素水平低下必然也伴有CO濃度下降，從而導(dǎo)致腦血管收縮、腦血流量減少，血小板易于聚集形成血栓。由此可見，血清膽紅素水平降低，一方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；另一方面減弱了腦保護(hù)作用，從而增加了缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性。

5　膽紅素與缺血性腦卒中發(fā)展的關(guān)系

關(guān)于血清膽紅素與卒中嚴(yán)重性的研究，目前仍存在爭(zhēng)議。Luo等對(duì)531例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)這些患者入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Sroke Scale, NIHSS)評(píng)分與血清總膽紅素(r=0.224, P< 0.001)、直接膽紅素(r=0.229, P<0.001)水平均呈正相關(guān) [27]。李婷等的研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中急性期患者(<2周)的血清膽紅素水平高于非急性期患者(>2周)及對(duì)照組等 [28]。Pineda等的研究也認(rèn)為高直接膽紅素水平(≥0.4 mg/dL)與卒中的嚴(yán)重性呈正相關(guān)(OR=2.785, 95%CI: 1.250～6.202, P=0.012) [29]。以上研究提示腦卒中發(fā)生時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能誘導(dǎo)膽紅素合成，且膽紅素的合成水平與氧化應(yīng)激的程度相關(guān)。而Li等 [30]、Oda等 [31]的研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者膽紅素水平低于對(duì)照組，這可能與膽紅素降低導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化活性減弱，繼而促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

6　膽紅素與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系

李婷等對(duì)急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個(gè)月后采用改良Rankin量表(modified Rankinscale, mRS)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好組(mRS為0～2分)入院時(shí)的血清總膽紅素、直接膽紅素水平均高于預(yù)后不良組(mRS為3～5分)，從而得出血清總膽紅素升高與預(yù)后良好獨(dú)立相關(guān)(OR=0.807, 95%CI: 0.718～0.907, P< 0.01) [28]。一項(xiàng)橫斷面大樣本回顧性調(diào)查也顯示，有卒中病史的研究對(duì)象血清膽紅素水平每升高1.71 μmol/L，其卒中不良后果的發(fā)生率就降低10% [24]。但Kurzepa等研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素升高是缺血性腦卒中急性期及卒中3個(gè)月后預(yù)后不良的因素 [32]。而Pineda [29]、Xu [33]等的研究認(rèn)為，血清膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者短期臨床預(yù)后無明顯相關(guān)性。

7　膽紅素與缺血性腦卒中分型的關(guān)系

Luo等對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行牛津郡社區(qū)卒中項(xiàng)目(Oxfordshirecommunity strokeproject, OCSP)分型，發(fā)現(xiàn)完全型前循環(huán)梗死(total anterior circulation infarcts, TACI)患者發(fā)病時(shí)的膽紅素水平最高，對(duì)缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度也最高 [34]。劉廣琴等根據(jù)中國(guó)缺血性腦卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification, CISS)中動(dòng)脈粥樣硬化型卒中的分型方法將127例急性缺血性腦卒中患者分為動(dòng)脈粥樣硬化穿支閉塞型、動(dòng)脈-動(dòng)脈腦栓塞型、栓子清除障礙型以及混合型，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化穿支閉塞型血清膽紅素水平最高，其次為混合型、栓子清除障礙型，而動(dòng)脈-動(dòng)脈腦栓塞型卒中膽紅素水平最低 [35]。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，膽紅素水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)，即血清膽紅素水平越低，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊越不穩(wěn)定。導(dǎo)致上述研究結(jié)果不同的可能原因?yàn)椋篛CSP分型主要反映腦卒中的嚴(yán)重性，在OCSP各亞型中，TACI亞型是最嚴(yán)重的一型，這與膽紅素水平與卒中的嚴(yán)重性呈正相關(guān)一致；而CISS中的動(dòng)脈粥樣硬化分型主要強(qiáng)調(diào)斑塊的性質(zhì)，這與高膽紅素水平抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。目前有關(guān)急性缺血性腦卒中TOAST、ASCO分型各亞型與膽紅素水平的橫斷面研究尚未見報(bào)道，有待于在以后的研究中不斷深入。

8　總結(jié)與展望

目前關(guān)于膽紅素與卒中嚴(yán)重性及預(yù)后方面的研究并未得出一致結(jié)論，膽紅素水平與卒中分型間的研究較少?？赏ㄟ^深入研究膽紅素發(fā)揮生理作用的確切機(jī)制，適當(dāng)改變膽紅素水平，使其發(fā)揮最大的生理作用而避免造成病理損傷；尋找每種膽紅素發(fā)揮不同生理作用的最佳水平，使其在不同的生理狀態(tài)下發(fā)揮最有利的作用。通過膽紅素水平預(yù)測(cè)病前狀態(tài)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，干預(yù)缺血性腦卒中的發(fā)生。