王 麗，趙振宇，楊 晨（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，天津 30010；.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 30005）

近年來，有關(guān)腎臟對葡萄糖體內(nèi)平衡作用的重要性獲得了廣泛重視。葡萄糖在腎臟的重吸收機(jī)制成為了研究治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）2抑制劑被證實(shí)可阻滯腎臟中葡萄糖的重吸收作用，其通過將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達(dá)到降糖效果，且這種效果不依賴于胰島B細(xì)胞功能和胰島素抵抗。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑還具有適度減輕體質(zhì)量、降低血壓等作用。目前，其長期安全性研究和個(gè)體差異鑒定正在開展，以進(jìn)一步評估其風(fēng)險(xiǎn)及獲益。鑒于其有效性和安全性數(shù)據(jù)，SGLT2 抑制劑可能為單藥治療失敗特別是因肥胖導(dǎo)致血糖控制不佳的2 型糖尿病患者帶來希望[1]。本文以“Sodium glucose co-transporter type 2 inhibitors”“Type 2 diabetes mellitus”“Safety”“SGLT2抑制劑”等為關(guān)鍵詞，組合檢索1995－2014 年P(guān)ubMed、萬方等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于SGLT2抑制劑的研究文獻(xiàn)，對其作用機(jī)制、臨床療效和安全性評價(jià)等進(jìn)行綜述。結(jié)果共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)125篇，其中有效文獻(xiàn)27篇，現(xiàn)綜述如下。

1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

人類腎臟通過糖異生調(diào)節(jié)葡萄糖在體內(nèi)的平衡。正常生理?xiàng)l件下，人體每天約有160～180 g葡萄糖流經(jīng)腎臟，幾乎全部被近端小管重吸收，所以幾乎沒有葡萄糖從尿液中排出。隨著血漿葡萄糖濃度增加，其濾過量也隨之增加，當(dāng)健康成年人血糖濃度超過11 mmol/L（200 mg/dl）時(shí)，就會出現(xiàn)糖尿現(xiàn)象[2]。有研究表明，腎臟中存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一類是SGLT，另一類是易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）[3]，前者在葡萄糖的主動(dòng)重吸收中起主要作用。SGLT 蛋白主要有兩種：SGLT1是一種高親和力、低負(fù)荷量的胃腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在腎小管僅有少量表達(dá)，負(fù)責(zé)吸收未被SGLT2重吸收的葡萄糖；而SGLT2 是一種低親和力、高負(fù)荷量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在腎臟近端小管大量表達(dá)，負(fù)責(zé)幾乎所有葡萄糖的重吸收，并以1∶1 的比例從管腔轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和Na+到細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 泵使細(xì)胞內(nèi)的Na+流向血液，以維持Na+的生理水平，所形成的Na+濃度差使葡萄糖源源不斷地被重吸收，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖順濃度梯度通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重回血液。

19 世紀(jì)初期，人們發(fā)現(xiàn)蘋果樹根皮中的根皮苷可增加糖尿水平，并被用于腎功能研究。20世紀(jì)50年代，研究發(fā)現(xiàn)了根皮苷抑制腎臟和小腸葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞和分子水平作用機(jī)制。20年后，研究人員借助顯微穿刺術(shù)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于近端小管，且腎臟對葡萄糖的吸收需要Na+的參與。隨后的研究證實(shí)，根皮苷是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的競爭性抑制劑，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力比葡萄糖大。80年代，研究人員發(fā)現(xiàn)，根皮苷可增加胰腺切除大鼠尿液中葡萄糖濃度，使其空腹和餐后血糖恢復(fù)正常，并可逆轉(zhuǎn)第一和第二時(shí)相胰島素分泌缺陷以維持正常的血糖[4]。但其并未成為期待的治療藥物，因?yàn)楦ぼ赵谀c道中水解成根皮素，大大降低了其口服生物利用度；同時(shí)其具有潛在的毒性且非選擇性地抑制SGLT1 和SGLT2。由此，關(guān)閉葡萄糖的重吸收過程成了治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。

近10 年來，人們對根皮苷的衍生分子進(jìn)行了臨床前及臨床研究，目的是找到可選擇性抑制SGLT2 的化合物。T-1095是第一個(gè)SGLT2 抑制劑，對SGLT2 的抑制作用比SGLT1 強(qiáng)4倍，長期給予T-1095 可恢復(fù)糖尿病模型大鼠胰島B 細(xì)胞的胰島素分泌，減少其糖尿病并發(fā)癥[5]。然而，由于其對SGLT1 的共同抑制作用，使得人們不得不于2003 年停止了該藥的Ⅱ期臨床研究。目前，許多SGLT2 抑制劑是以根皮苷的葡萄糖苷結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進(jìn)行修飾而來，其衍生化合物包括O-葡萄糖苷類、C-葡萄糖苷類、N-葡萄糖苷類及非葡萄糖苷類等，代表化合物有達(dá)格列凈、坎格列凈、依帕列凈等。

2 SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，達(dá)格列凈和坎格列凈已獲準(zhǔn)在美國和歐盟銷售；依帕列凈也獲得歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)；Ipragliflozin、Luseogliflozin 及Tofogliflozin已向日本藥品和醫(yī)療設(shè)備局提出上市申請，且Ipragliflozin已獲得批準(zhǔn)。此外，一些含有SGLT2抑制劑的復(fù)合制劑目前正在進(jìn)行臨床開發(fā)，如達(dá)格列凈/二甲雙胍片（5 mg/850 mg和5 mg/1 000 mg）于2014年初獲得歐盟營銷授權(quán)；單片包含達(dá)格列凈+沙格列汀、坎格列凈+二甲雙胍等的復(fù)合制劑正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者的臨床研究也正在開展，治療效果將陸續(xù)公布。

在歐洲，達(dá)格列凈的推薦劑量為10 mg，每日1次；在美國，推薦起始劑量為5 mg，每日1次，對沒有腎損傷及需要額外血糖控制的患者可增加到10 mg，每日1次，一般要求患者腎小球?yàn)V過率（eGFR）不低于60 ml/（min·1.73 m2）[6]?？哺窳袃舻耐扑]起始劑量是100 mg，每日1次，對沒有腎損傷及需要額外血糖控制的患者可增加到300 mg，每日1次，一般要求患者eGFR大于60 ml/（min·1.73 m2）[7]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，依帕列凈分別以10 mg 和25 mg，每日1 次作為單藥治療和與其他降糖藥（包括胰島素）聯(lián)合治療的劑量。

3 SGLT2抑制劑的臨床療效

3.1 控制血糖

經(jīng)薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑能顯著改善2型糖尿病患者的血糖，與安慰劑組和陽性對照組相比，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分別平均降低0.66%和0.06%[8]。一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究顯示，達(dá)格列凈10 mg組與二甲雙胍2 000 mg 組單藥的降糖效果相當(dāng)，達(dá)格列凈+二甲雙胍聯(lián)用組降糖效果更加顯著，對血糖的改善作用均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。多項(xiàng)臨床觀察顯示，坎格列凈無論是單藥或與其他降糖藥聯(lián)合治療的患者都表現(xiàn)出HbA1c持續(xù)降低的效果。在為期52周的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，坎格列凈300 mg 組在降低HbA1c 方面優(yōu)于格列美脲（6 mg）組及西格列汀（100 mg）組[10]。依帕列凈在降低HbA1c方面也表現(xiàn)出顯著療效。一項(xiàng)為期24周的臨床觀察顯示，依帕列凈組與對照組的HbA1c 平均降低了0.74%（10 mg劑量組）、0.85%（25 mg劑量組）和0.73%（西格列汀組）[11]。

3.2 減輕體質(zhì)量

肥胖與2 型糖尿病患者的胰島素抵抗密切相關(guān)，因此，改變生活方式和控制體質(zhì)量是2 型糖尿病的治療手段之一。SGLT2 抑制劑可使肥胖的2 型糖尿病患者每天丟失300～400 kcal（1 cal≈4.18J）及80～90 g葡萄糖，從而顯著地減少其體質(zhì)量[12]。這與胰島素、磺脲類和噻唑烷二酮類藥物增加體質(zhì)量的作用形成鮮明反差。一項(xiàng)為期104周的臨床研究顯示，達(dá)格列凈10 mg 與二甲雙胍聯(lián)合治療后，患者的體質(zhì)量平均降低了4.5 kg；而安慰劑與二甲雙胍聯(lián)合治療后，其體質(zhì)量平均減少2.1 kg。雙能X 線吸收儀顯示試驗(yàn)組體質(zhì)量的降低主要是由于體內(nèi)脂肪的減少[13]?？哺窳袃簪笃谂R床觀察也顯示出明顯的降低體質(zhì)量的效果，只是在與磺脲類藥物聯(lián)合治療時(shí)體質(zhì)量的降幅較小。在一項(xiàng)為期24 周的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，依帕列凈單藥治療經(jīng)安慰劑校正后，患者體質(zhì)量分別降低1.9 kg（10 mg 劑量組）和2.1 kg（25 mg 劑量組）；與二甲雙胍聯(lián)合治療24周后，患者體質(zhì)量降低更加明顯[14]。

3.3 降低血壓

薈萃分析顯示，與其他降糖藥比較，SGLT2抑制劑收縮壓平均降低4.45 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 3 kPa）[8]。在一項(xiàng)為期12周的小型研究（n＝75）中，分別比較安慰劑組、達(dá)格列凈（10 mg）組和氫氯噻嗪（25 mg）組的降壓效果，24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓變化經(jīng)基線校正后，分別降低0.9、3.3、6.6 mm Hg[15]。數(shù)個(gè)Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)（n＝4 158）的匯總分析表明，坎格列凈能降低患者收縮壓，并呈劑量相關(guān)性，其平均降壓幅度分別為3.3 mm Hg（100 mg 劑量組）和4.5 mm Hg（300 mg 劑量組），但與磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)降壓效果不明顯[16]。在對高血壓合并2 型糖尿病患者（n＝823）24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，依帕列凈組與安慰劑組相比患者血壓分別下降2.95 mm Hg（10 mg 劑量組）和3.68 mm Hg（25 mg劑量組）[17]。

4 SGLT2抑制劑的臨床安全性

4.1 泌尿道感染和生殖道感染

因糖尿病患者無癥狀菌尿或腎盂腎炎的風(fēng)險(xiǎn)可能高于正常人，超生理劑量的糖尿排泄使局部葡萄糖濃度進(jìn)一步升高，進(jìn)而可能增加泌尿道、生殖道的感染風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈的短期及12 個(gè)雙盲對照試驗(yàn)（n＝4 545）報(bào)告顯示，其生殖道感染發(fā)生率高于對照組（達(dá)格列凈組4.1%～5.7%，對照組0.9%），而泌尿道感染差別并不明顯（達(dá)格列凈組3.6%～5.7%，對照組3.7%）[18]。相似的情況在坎格列凈及依帕列凈的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也被觀察到，且兩種感染在女性中的比例較男性更高。通常患者的感染程度為輕、中度，只需常規(guī)治療即可。

4.2 低血糖風(fēng)險(xiǎn)

SGLT2抑制劑發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)通常較低。因?yàn)楫?dāng)血糖較低時(shí)，葡萄糖的排泄量也隨之降低。即使是SGLT2 被完全封閉，腎臟對葡萄糖的回收也可以被SGLT1 維持。薈萃分析顯示達(dá)格列凈、坎格列凈及依帕列凈單藥治療時(shí)，幾乎不會造成嚴(yán)重的低血糖，除非合并使用磺脲類降糖藥或胰島素[19]。所以建議在聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)血糖變化適當(dāng)調(diào)整胰島素及其促泌劑的劑量。

4.3 腎臟安全性及血容量不足事件

SGLT2 抑制劑使尿液中的葡萄糖含量增加，產(chǎn)生滲透性利尿作用及適度的降壓效果，但同時(shí)也會帶來體液丟失的安全性問題，特別是對老年人或正在服用利尿劑的患者會導(dǎo)致重度腎損害，但這種損害比長期使用利尿劑產(chǎn)生的影響小得多。患者服用達(dá)格列凈10 mg，每天約額外產(chǎn)生375 ml 尿液。一項(xiàng)雙盲對照研究（n＞4 500）顯示，達(dá)格列凈組血容量不足事件發(fā)生率為0.6%～1.2%，而對照組為0.4%[20]，提示有輕度的血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)，患者需保證充足的液體攝入。達(dá)格列凈的產(chǎn)品特性概要（SPC）建議：正在服用利尿劑、存在血容量不足或中、重度腎臟損害的患者禁用此藥，并對正在服藥的患者加強(qiáng)監(jiān)測。相似的情況也發(fā)生在坎格列凈及依帕列凈的Ⅲ期臨床觀察中，但均未見嚴(yán)重事件發(fā)生以及患者因不能耐受而退出試驗(yàn)的情況。一項(xiàng)為期52 周的臨床觀察顯示，依帕列凈在降低eGFR的同時(shí)，還降低了患者的尿蛋白水平[21]。

4.4 靜脈血栓栓塞事件

由于血容量的減少，可能會增加血液濃縮及靜脈血栓栓塞（VET）的風(fēng)險(xiǎn)。所以在SGLT2抑制劑臨床試驗(yàn)中也加強(qiáng)了對VET 事件的監(jiān)測。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療組與對照組相比，VET事件的發(fā)生率相近（0.3%）[22]；坎格列凈的Ⅲ期臨床VET 事件的發(fā)生率也較低，分別為0.2%（10 mg 劑量組）、0.3%（25 mg 劑量組）和0.2%（對照組）[23]；目前暫時(shí)沒有依帕列凈的臨床數(shù)據(jù)。

4.5 骨折風(fēng)險(xiǎn)

目前沒有證據(jù)表明，對于正常[eGFR＞90 ml/（min·1.73 m2）]或輕度腎損害[eGFR 為60～90 ml/（min·1.73 m2）]的糖尿病患者服用達(dá)格列凈會導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣及增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。但對于存在中度腎損害[eGFR 為30～60 ml/（min·1.73 m2）]的患者服用達(dá)格列凈后，骨折事件可能會大大增加，其發(fā)生率分別為4.8%（5 mg劑量組）、9.4%（10 mg劑量組）和0%（對照組）。在達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的104周臨床研究中（n＝140），未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的骨轉(zhuǎn)移指標(biāo)及骨密度改變[22]。在一項(xiàng)服用坎格列凈超過26 周的臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的骨密度改變，但患者整體骨折事件發(fā)生率有所增加，分別為2.5%（100 mg 劑量組）、2.3%（300 mg 劑量組）和1.7%（對照組）。在1 1000 例服用依帕列凈的2 型糖尿病患者臨床匯總分析中未發(fā)現(xiàn)骨折事件的增多，發(fā)生率分別為1.6%（10 mg劑量組）、1.1%（25 mg劑量組）和1.6%（對照組）[24]。

4.6 心血管安全性

SGLT2 抑制劑的降糖、降壓及減少體質(zhì)量的作用對防止心血管事件的發(fā)生看上去是有益的，但因存在液體丟失的問題又增加了一定的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。目前一些大型的、長期的終點(diǎn)試驗(yàn)正在開展，關(guān)于主要心血管事件的信息尚有限。就目前掌握的臨床數(shù)據(jù)來看，達(dá)格列凈、坎格列凈對于心肌梗死、卒中及需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛等心血管事件的發(fā)生影響很小。同時(shí)，服用SGLT2 抑制劑患者的血脂水平變化值得我們關(guān)注。在為期26 周的對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，服用坎格列凈的患者低密度脂蛋白呈劑量相關(guān)性升高，與對照組相比分別升高了4.5%（100 mg 劑量組）和8.0%（300 mg 劑量組）[25]。臨床試驗(yàn)顯示，達(dá)格列凈及依帕列凈對血脂水平的影響不具有臨床意義，且對甘油三酯水平還有小幅降低作用。

4.7 惡性腫瘤

數(shù)項(xiàng)Ⅱb及Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)匯總分析顯示，達(dá)格列凈組與對照組所導(dǎo)致的惡性腫瘤的發(fā)生率相似，分別為1.4%（達(dá)格列凈組）和1.3%（對照組）[26]。但值得關(guān)注的是，達(dá)格列凈致乳腺癌及膀胱癌的發(fā)生率要高于對照組。因此，其SPC提示：達(dá)格列凈禁用于乳腺癌活動(dòng)期的患者，對既往有乳腺癌病史的患者也應(yīng)慎用；不推薦其與吡格列酮聯(lián)用，因?yàn)榱餍胁W(xué)數(shù)據(jù)顯示與吡格列酮聯(lián)用時(shí)乳腺癌的發(fā)生率有所增加[27]。相似的情況也發(fā)生在使用坎格列凈的患者中。暫時(shí)沒有服用其他SGLT2抑制劑患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。

5 結(jié)語

從作用機(jī)制上看，SGLT2 抑制劑在降低血糖方面可使患者受益，但與其他市售口服降糖藥相比，能否使患者HbA1c顯著降低、使其代謝恢復(fù)平衡且在體質(zhì)量減輕等方面長期獲益，仍需要進(jìn)一步考察。正常生理?xiàng)l件下，SGLT2 每天可重吸收90%左右的葡萄糖，即SGLT2 抑制劑理論上可使人每天排泄大約160 g 葡萄糖，然而在臨床研究中，實(shí)際排泄的葡萄糖僅達(dá)期望值的一半。目前尚不清楚產(chǎn)生這種結(jié)果的原因是腎小管重吸收的代償還是對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的不完全抑制所引起。

多數(shù)2型糖尿病患者最終因疾病的自然進(jìn)展死亡，許多時(shí)候需聯(lián)用多種藥物才能達(dá)到治療目標(biāo)。盡管有許多有效的治療方案，但僅有半數(shù)患者的HbA1c能控制在7%以下。通過葡萄糖的清除機(jī)制，SGLT2抑制劑給2型糖尿病的治療帶來了全新的模式。除α-糖苷酶抑制劑外，目前臨床上所有的抗糖尿病藥都是直接或間接影響胰島素水平，以達(dá)到降糖的目的。SGLT2 抑制劑給我們治療糖尿病、控制血糖提供了新的選擇。其安全性和非胰島素依賴的作用機(jī)制，使其可成為其他抗糖尿病藥的聯(lián)合用藥。隨著胰島素抵抗的發(fā)展和胰島B細(xì)胞功能的減退，特別是對低胰島素抵抗（高血糖）患者，胰島素治療的效果會慢慢降低，而SGLT2 抑制劑可對其產(chǎn)生很好的協(xié)同降糖作用，同時(shí)SGLT2抑制劑還可被用于控制1型糖尿病患者的餐后血糖。SGLT2 抑制劑作為一種治療2 型糖尿病的新型口服降糖藥，將會得到更廣泛的應(yīng)用。

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