任 瑾， 杜 倩， 艾鳳偉， 王 杰

(徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省靶點(diǎn)藥物與臨床應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇徐州221004)

中藥是我國(guó)醫(yī)學(xué)體系的一個(gè)特色和優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于西藥而言，傳統(tǒng)中藥存在化學(xué)成分復(fù)雜、給藥劑量大、穩(wěn)定性低和顯效緩慢等缺陷，妨礙了中藥制劑走向國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)。近年來，隨著中藥活性成分分離和提取技術(shù)的發(fā)展，許多中草藥中的活性單體被確認(rèn)，將藥物新劑型和新技術(shù)應(yīng)用于開發(fā)更為安全、有效、可靠、穩(wěn)定的中藥活性單體制劑，將更有利于推進(jìn)中藥制劑現(xiàn)代化。

1 納米粒

納米粒主要以低毒、無副作用、生物相容性好的高分子化合物作為載體材料，常見的有殼聚糖［1］、白蛋白［2］等天然高分子化合物，或聚丙交酯乙交酯(PLGA)［3］、丙烯酸樹脂［4］等人工合成的高分子化合物，也可以以無機(jī)材料作為載體，包括磁性納米粒［5］，金納米粒［6］等。納米?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊兩種。

Chellampillai B［7］等用沉淀法制備了穿心蓮內(nèi)酯丙烯酸樹脂納米球。經(jīng)大鼠口服藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證，在同等給藥劑量下，穿心蓮內(nèi)酯納米球血藥濃度曲線下面積和最大血藥濃度較穿心蓮內(nèi)酯混懸液分別提高了2.2 倍和3.2倍，相對(duì)生物利用度提高了121.53%，并且達(dá)峰時(shí)間縮短了近4 倍，藥物清除率降低了近2.2 倍。Li Q 等［8］采用乳化/揮發(fā)法制備了丹參酮聚乳酸納米粒用于治療肝癌。大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，注射丹參酮納米粒后，丹參酮的消除半衰期顯著延長(zhǎng)，其體內(nèi)平均滯留時(shí)間由2.585 h 延長(zhǎng)到6.003 h，藥物清除減慢。組織分布實(shí)驗(yàn)顯示丹參酮在腫瘤組織中濃度最高，其次是在肝組織中，表明納米?？梢员粍?dòng)靶向于腫瘤組織。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明丹參酮納米粒對(duì)腫瘤具有更好的抑制作用。Fan Junjun［9］等以殼聚糖和羥基磷灰石的混合物作為載體制備了淫羊藿苷納米球用于骨修復(fù)，體外釋放試驗(yàn)顯示淫羊藿苷從納米球中釋放緩慢，可以持續(xù)大約90 d，納米制劑具有緩釋作用。

納米粒屬于膠體分散系統(tǒng)，其納米級(jí)別的粒徑有助于改變藥物在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為，包括促進(jìn)藥物吸收，降低藥物清除率，被動(dòng)靶向等［7-8，10］。藥物包載于納米粒中，由于藥物的釋放與納米粒的結(jié)構(gòu)和納米材料的降解密切相關(guān)［3，11］，所以納米粒可以控制藥物的釋放，產(chǎn)生緩釋［12-13］等作用。目前，有的中藥活性單體在使用時(shí)存在吸收差，半衰期短，生物利用度不高等問題，納米粒制劑可以有效解決此類問題，中藥納米粒制劑的研究是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要方向之一。

2 聚合物膠束

聚合物膠束是以兩親性的高分子化合物做為載體的新劑型，含有親水基和疏水基的兩親性高分子化合物在水溶液中可自發(fā)的進(jìn)行有序排列，組裝成外部親水，內(nèi)部疏水，具有“核-殼”結(jié)構(gòu)的膠束，藥物可包裹在膠束的內(nèi)核中。與小分子的表面活性劑相比，高分子化合物具有更低的臨界膠束濃度，因此膠束結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定，更適合作為各種難溶性藥物的載體，是目前研究的較為熱門的藥物傳遞系統(tǒng)。

Li H［14］等以普流尼克P105 作為高分子載體，通過薄膜法制備了雷公藤甲素膠束，制備的膠束提高了雷公藤甲素在水中的溶解度。將制劑靜脈注射入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)膠束可以有效的阻止藥物被血液循環(huán)中的巨噬細(xì)胞吞噬清除，使藥物血藥濃度在長(zhǎng)時(shí)間保持在較高的水平。與注射雷公藤甲素溶液相比，注射雷公藤甲素膠束后，雷公藤甲素在肝、腎等器官的濃度降低，而在靶器官卵巢中的濃度顯著提高，表明膠束具有被動(dòng)靶向的作用，雷公藤甲素在體內(nèi)的生物利用度被提高了4.7 倍。羥基喜樹堿是繼紫杉醇之后第二個(gè)獲準(zhǔn)上市的具有高效抗癌活性的天然產(chǎn)物，具有廣泛的抗癌作用。羥基喜樹堿化學(xué)結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)是其重要的活性官能團(tuán)，而在生理pH 值下，內(nèi)酯環(huán)容易開環(huán)，大大降低藥物活性。Zhang Can［15］等將羥基喜樹堿載入聚合物膠束中，靜脈注射于家兔體內(nèi)，通過高效液相色譜對(duì)取得的血樣進(jìn)行分析，結(jié)果沒有檢測(cè)到開環(huán)的羥基喜樹堿，表明膠束結(jié)構(gòu)有助于提高藥物穩(wěn)定性。紫杉醇水溶性差，并且很容易會(huì)被小腸上皮細(xì)胞的P 糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，因而限制了其口服制劑的開發(fā)。Yoncheva K［16］等將紫杉醇制備成膠束，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膠束制劑可以明顯的減輕P 糖蛋白對(duì)藥物的外排作用，同時(shí)膠束的親水外殼有助于膠束微粒粘附在腸道細(xì)胞上，增加藥物在胃腸道停留的時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收。與直接服用游離的紫杉醇相比，紫杉醇膠束的生物利用度大大提高，其血藥濃度曲線下面積和靜脈注射紫杉醇后的幾乎相當(dāng)。而Zhao Bingxiang［17］等用pH 敏感多肽對(duì)紫杉醇聚合物膠束進(jìn)行修飾，增加了膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性和主動(dòng)靶向性，提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時(shí)降低了其對(duì)正常細(xì)胞的殺傷和破壞。

膠束因其獨(dú)特的“核-殼”結(jié)構(gòu)，其親水性的外殼不僅可以增加膠束微粒與體液間的相容性，提高藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間，使具有長(zhǎng)循環(huán)效果［18-19］，還可以保護(hù)包裹在內(nèi)核中藥物不被體液中的各種酶降解［20，15］，保持藥物活性。不同的藥物可以同時(shí)包載于同一膠束中，制成復(fù)方制劑［21-22］，利于聯(lián)合用藥。對(duì)兩親性高分子化合物進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)修飾，可使膠束具有主動(dòng)靶向性［23，17］，這對(duì)于提高藥物療效，降低藥物的毒副作用具有重要意義。因此膠束適用于一些溶解度較低，毒副作用較大的中藥，如抗腫瘤藥物等。

3 自微乳

自微乳是由油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，在適宜的環(huán)境中(37 ℃，水相，溫和攪拌)可自發(fā)形成納米級(jí)別的O/W 型乳滴。自微乳制劑對(duì)藥物增溶能力強(qiáng)［24］，可以以液體的形式灌裝成軟膠囊，也可以與適宜的固體材料混合制備成微丸、片劑、滴丸等［25-27］。該類制劑制備工藝簡(jiǎn)單，不需要特殊的機(jī)械設(shè)備，處方容易按比例放大進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。

Xi Jia［28］等制備了齊墩果酸自微乳，制劑在4 ℃下存放3 個(gè)月，藥物的理化性質(zhì)和含量沒有顯著變化，制劑穩(wěn)定性好。長(zhǎng)春西汀在水中不溶，溶出度差， “首過效應(yīng)”明顯。Chen Ying［29］等以中鏈甘油三酯和油酸作為油相，聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑，Transcutol P 作為助表面活性劑，將長(zhǎng)春西汀直接溶解在上述混合液中，得到澄清透明的長(zhǎng)春西汀自微乳制劑。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)春西汀自微乳3 h 后溶出度達(dá)到68.45%，是長(zhǎng)春西汀片的2.9倍，長(zhǎng)春西汀粉末的3.4 倍。藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)春西汀自微乳每個(gè)時(shí)間點(diǎn)下的血藥濃度均高于對(duì)照組。給藥10 h 后，只有長(zhǎng)春西汀自微乳組還可以檢測(cè)到血藥濃度，這可能是因?yàn)樽晕⑷榭梢源龠M(jìn)藥物的淋巴系統(tǒng)吸收，降低藥物在肝中代謝。靛玉紅是一種蛋白酶抑制劑，并且具有抗癌作用。Chen Zhiqiang［30］等將其制備成自微乳制劑，制劑中除了含有油、表面活性劑和助表面活性劑，還添加了高分子聚合物PVPK17。靛玉紅自微乳在體液作用下形成微乳后，PVPK17 溶解在水相中，對(duì)溶出的藥物分子可以起到助溶和穩(wěn)定的作用，使藥物在吸收部位保持一個(gè)較高的濃度差，加快藥物的溶出，同時(shí)高分子的加入可以減輕表面活性劑對(duì)胃腸道的刺激。

與傳統(tǒng)乳劑相比，自微乳不存在破乳，油水分層等穩(wěn)定性方面的問題，更易儲(chǔ)存和運(yùn)輸。由于自微乳制劑中不含水相，所以更有利于保持藥物穩(wěn)定［31］。自微乳形成的乳滴粒徑一般小于100 nm，其O/W 界面面積大，有助于增加藥物的溶出速率［32］，促進(jìn)藥物釋放。并且，自微乳中的油相可促進(jìn)藥物通過淋巴系統(tǒng)吸收，降低肝“首過效應(yīng)”，增加藥物口服生物利用度［33］。中藥活性單體中脂溶性的，或易水解的，揮發(fā)油類的藥物均適合采用自微乳制劑技術(shù)。

4 原位凝膠

原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑，有溫度敏感型、離子敏感型和pH 敏感型等原位凝膠［34-37］。原位凝膠劑作為一種新型的藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)。

Lai J Y［38］等用明膠修飾聚(N-異丙基丙烯酰胺)作為原位凝膠基質(zhì)包裹毛果蕓香苷用于眼房?jī)?nèi)注射降低眼內(nèi)壓。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，隨著明膠的逐步降解，毛果蕓香苷原位凝膠可以持續(xù)緩慢釋放毛果蕓香苷至14 d，并且累積釋放率可達(dá)到95%，基本釋放完全。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示毛果蕓香苷原位凝膠具有持久的降眼壓和縮瞳作用，大約2 周。Chen E［35］等制備了小柴胡溫度敏感型原位凝膠，通過鼻腔給藥。該凝膠以20% 的Poloxamer407 為凝膠基質(zhì)，加入6%的PEG4000 調(diào)節(jié)凝膠成型溫度，使凝膠在鼻腔溫度下(約30 ℃)由液體迅速轉(zhuǎn)化成半固體的凝膠狀態(tài)。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，小柴胡原位凝膠可以持續(xù)發(fā)揮退燒作用至24 h，而小柴胡溶液僅能作用4 ～6 h。并且體外毒性實(shí)驗(yàn)證明小柴胡原位凝膠有較小的纖毛毒性。Miyazaki S［36］等制備了茶堿海藻酸納原位凝膠，大鼠口服藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，與口服茶堿糖漿(一種茶堿專利產(chǎn)品)相比，不同處方下的茶堿原位凝膠的口服生物利用度均得到提高，1.3 ～2 倍不等。

一般，凝膠材料有較好的生物黏附性，因此凝膠劑在給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，有利于延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提高藥物生物利用度。原位凝膠形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可將藥物束縛其中或間隙中，從而可以控制藥物釋放。原位凝膠可通過皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等途徑給藥［34-40］，其突出特點(diǎn)是不經(jīng)過肝臟而直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，可作為中醫(yī)急癥用藥的一種中藥新劑型。

5 前體脂質(zhì)體

前體脂質(zhì)體是脂質(zhì)體的前體形式，雖然同樣以磷脂為主要輔料，但其本身并不具備微粒分散特征，而是在應(yīng)用前經(jīng)水中分散才會(huì)形成傳統(tǒng)的脂質(zhì)體混懸液，因此前體脂質(zhì)體可以有效解決傳統(tǒng)脂質(zhì)體存在的藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等穩(wěn)定性問題，具有更高的穩(wěn)定性，為一種具有開發(fā)前景的新型脂質(zhì)體技術(shù)。前體脂質(zhì)體可分為固體型和液體型兩種［41-42］。

Xiao Yanyu［43］等采用固體分散法制備了固體型水飛薊素前體脂質(zhì)體。得到的前體脂質(zhì)體可在水中可自發(fā)的分散成脂質(zhì)體混懸液，脂質(zhì)體粒徑分布均勻(約196.4 nm)，包封率可達(dá)到92.56%。加速試驗(yàn)表明該前體脂質(zhì)體穩(wěn)定性較好，在40 ℃下放置3 個(gè)月，前體脂質(zhì)體固體顆粒沒有結(jié)塊，遇水可迅速分散成脂質(zhì)體混懸液，粒徑和包封率沒有顯著變化。與口服水飛薊素混懸液相比，服用水飛薊素前體脂質(zhì)體后，水飛薊素血藥濃度曲線下面積明顯增加，表明前體脂質(zhì)體提高了水飛薊素的口服生物利用度。林薇［44］等制備了液體型川陳皮素前體脂質(zhì)體，藥物與脂質(zhì)體膜材以一定比例溶于分散介質(zhì)中得澄明溶液，加水或緩沖液稀釋至一定程度后自發(fā)形成脂質(zhì)體混懸液，制備工藝簡(jiǎn)單，大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，川陳皮素的生物利用度顯著提高且在體內(nèi)的清除率下降，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)。

作為脂質(zhì)體制劑的一種，前體脂質(zhì)體具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點(diǎn)，如生物相容性好，可促進(jìn)藥物吸收，延緩藥物從體內(nèi)的消除等。另外，可通過物理手段，即加入不同附加劑的方法，來影響前體脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能，得到如長(zhǎng)循環(huán)［45］等具有特殊功能的脂質(zhì)體。由于前體脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，在開發(fā)過程中具有很大的靈活性和拓展性，在中藥制劑現(xiàn)代化研究中也受到比較廣泛的關(guān)注。

6 前體藥物技術(shù)

前體藥物技術(shù)是指將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入到另一種載體基團(tuán)形成一種新的化合物，這種化合物在人體中經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，釋放出母體藥物而呈現(xiàn)療效。目前，有些提煉出的中藥活性單體分子量大，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水溶性和脂溶性都很差，有時(shí)候僅通過物理手段難以使藥物具有合適的溶解性和理想的釋放行為。因此有研究人員嘗試對(duì)中藥活性單體進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，將其制備成前體藥物［46］。

Yu Lin［47］等用水溶性聚合物PEG 合成喜樹堿前體藥物。修飾后，喜樹堿前體藥物的溶解度得到有效改善，可以提高到150 mg/mL。Greenwald R B［48］等用PEG 修飾鬼臼毒素得到鬼臼毒素前體藥物，鬼臼毒素經(jīng)水解可從前體藥物中緩慢釋放，因此修飾后的鬼臼毒素比原藥具有更好的抗癌活性。Xie Zhigang［49］等合成了紫杉醇的PLGG-PEGPLGG 前體藥物。紫杉醇與PLGG-PEG-PLGG 以酯健的形式共價(jià)結(jié)合。在兩親性聚合物PLGG-PEG-PLGG 的幫助下，紫杉醇前體藥物能夠形成膠束結(jié)構(gòu)，提高紫杉醇在水中的溶解度。并且紫杉醇的釋放不存在泄露和突釋現(xiàn)象。同時(shí)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，合成為前體藥物后紫杉醇的抗癌活性并沒有受到影響。

由于合成前體藥物時(shí)，一般引入的為水溶性的載體基團(tuán)，所以前體藥物可以顯著改善原母體藥物的溶解度。而載體基團(tuán)與母體藥物通常以化學(xué)合成的方式結(jié)合，藥物的釋放需要經(jīng)過水解過程，藥物釋放緩慢，并且無明顯突釋現(xiàn)象。

7 結(jié)語

藥物新劑型和新技術(shù)的引入可以有效的改善傳統(tǒng)中藥制劑中的缺點(diǎn)，提高中藥制劑的安全性、有效性和穩(wěn)定性，利于創(chuàng)制出具有傳統(tǒng)特色的，同時(shí)與現(xiàn)代制藥技術(shù)進(jìn)步相適應(yīng)的中藥制劑。

［1］ 何黎黎，何慕菡，鄧 黎，等. 紅景天苷殼聚糖納米粒包封率的測(cè)定［J］. 華西藥學(xué)雜志，2014，29(1):27-29.

［2］ 張 勇，高敏姣，張來芳，等. 環(huán)孢素A 白蛋白納米粒的制備，體外釋放及大鼠藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，44(3):239-243.

［3］ 李 楠，劉志東，范麗麗，等. 黃岑素PLGA 納米粒的體外評(píng)價(jià)及細(xì)胞相容性研究［J］. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，33(1):28-31.

［4］ 耿麗娟，唐麗華，游本剛，等. α-常春藤皂苷丙烯酸樹脂納米粒的制備及其體外評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)藥房，2013，22(3):367-372.

［5］ 周麗君，劉建平，熊 非，等. 聚乙二醇修飾的超順磁性氧化鐵納米粒的制備及體外評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，44(4):316-320.

［6］ 何 曼，劉 穎，馮年平. 金納米粒及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］. 藥學(xué)進(jìn)展，2013，37 (12):623-627.

［7］ Chellampillai B，Pawar A P. Improved bioavailability of orally administered andrographolide from pH-sensitive nanoparticles［J］. Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2011，35(3-4):123-129.

［8］ Li Qi，Wang Yan，F(xiàn)eng Nianping，et al. Novel polymeric nanoparticles containing tanshinone IIA for the treatment of hepatoma［J］. J Drug Target，2008，16(10):725-732.

［9］ Fan Junjun，Bi Long，Wu Tao，et al. A combined chitosan/nano-size hydroxyapatite system for the controlled release of icariin［J］. J Mater Sci Mater Med，2012，23(2):399-407.

［10］ Duan Xiaopin，Li Yaping. Hysicochemical characteristics of nanoparticles affect circulation，biodistribution，cellular internalization，and trafficking［J］. Small，2013，9 (9-10):1521-1532.

［11］ 鄭愛萍，王奎書，郝 睿，等. 胸腺五肽pH-敏感殼聚糖納米粒的制備、體外釋放及生物活性［J］. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42(9):679-685.

［12］ Han Limei，F(xiàn)u Yan，Cole A J，et al. Co-encapsulation and sustained-release of four components in ginkgo terpenes from injectable PELGE nanoparticles［J］. Fitoterapia，2012，83(4):721-731.

［13］ Md S，Ali M，Baboota S，et al. Preparation，characterization，in vivo biodistribution and pharmacokinetic studies of donepezilloaded PLGA nanoparticles for brain targeting［J］. Drug Dev Ind Pharm，2014，40(2):278-287.

［14］ Li H，Wen X S，Di W. In vitro and in vivo evaluation of triptolide-loaded pluronic P105 polymer micelles［J］. Arzneimittelforschung，2012，62(7):340-344.

［15］ Zhang C，Ding Y，Yu L L，et al. Polymeric micelle systems of hydroxycamptothecin based on amphiphilic N-alkyl-N-trimethyl chitosan derivatives［J］. Colloids Surf B:Biointerfaces，2007，55(2):192-199.

［16］ Yoncheva K，Calleja P，Agueros M，et al. Stabilized micelles as delivery vehicles for paclitaxel［J］. Int J Pharm，2012，436(1-2):258-264.

［17］ Zhao B X，Zhao Y，Huang Y，et al. The efficiency of tumorspecific pH-responsive peptide-modified polymeric micelles containing paclitaxel ［J］. Biomaterials， 2012， 33 (8 ):2508-2520.

［18］ Huang Xuan，Huang Xiong，Jiang Xiaohong，et al. In vitro antitumour activity of stearic acid-g-chitosan oligosaccharide polymeric micelles loading podophyllotoxin［J］. J Microencapsul，2012，29(1):1-8.

［19］ Kawano K，Watanabe M，Yamamoto T，et al. Enhanced antitumor effect of camptothecin loaded in long-circulating polymeric micelles［J］. J Control Release，2006，112(3):329-332.

［20］ Kwon S H，Kim S Y，Ha K W，et al. Pharmaceutical evaluation of genistein-loaded pluronic micelles for oral delivery［J］.Arch Pharm Res，2007，30(9):1138-1143.

［21］ Tsallas A，Jackson J，Burt H. The uptake of paclitaxel and docetaxel into ex vivo porcine bladder tissue from polymeric micelle formulations［J］. Cancer Chemo Pharmacol，2011，68(2):431-444.

［22］ Gill KK，Kaddoumi A，Nazzal S. Mixed micelles of PEG2000-DSPE and vitamin-E TPGS for concurrent delivery of paclitaxel and parthenolide:Enhanced chemosenstization and antitumor efficacy against non-small cell lung cancer (NSCLC)cell lines［J］. Eur J Pharm Sci，2012，46(1-2):64-71.

［23］ Wang Feihu，Chen Yuxuan，Zhang Qian，et al. Folate-mediated targeted and intracellular delivery of paclitaxel using a novel deoxycholic acid-O-carboxymethylated chitosan-folic acid micelles［J］. Int J Nanomedicine，2012，7:325-337.

［24］ Kalhapure R S，Akamanchi KG. Oleic acid based heterolipid synthesis，characterization and application in self-microemulsifying drug delivery system［J］. Int J Pharm，2012，425(1-2):9-18.

［25］ Ali KA，Mukhejee B，Bandyopadhyay AK. Formulation development and in vitro evaluation of solidified self-microemulsion in the form of tablet containing atorvastatin calcium［J］. Drug Dev Ind Pharm，2013，39(11):1742-1749.

［26］ Hu X，Lin C，Chen D，et al. Sirolimus solid self-microemulsifying pellets:Formulation development，characterization and bioavailability evaluation［J］. Int J Pharm，2012，438(1-2):123-133.

［27］ 樊紅波，王 玉，劉 昕，等. 葛根黃酮自微乳化滴丸的制備及體外評(píng)價(jià)［J］. 特產(chǎn)研究，2014(3):44-47.

［28］ Xi J，Chang Q，Chan C K，et al. Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsified drug delivery system of oleanolic acid［J］. AAPS Pharm SciTech，2009，10(1):172-182.

［29］ Chen Y，Li G，Wu X，et al. Self-Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)of Vinpocetine:Formulation Development and in Vivo Assessment［J］. Biol Pharm Bull，2008，31(1):118-125.

［30］ Chen Z Q，Liu Y，Zhao J H，et al. Improved oral bioavailability of poorly water-soluble indirubin by a supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system［J］. Int J Nanomedicine，2012(7):1115-1125.

［31］ Cho Y D，Park Y J. In vitro and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for the poorly soluble drug fenofibrate［J］. Arch Pharm Res，2014，37(2):193-203.

［32］ Zhao Lili，Zhang Lin，Meng Lin，et al. Design and evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for apigenin［J］.Drug DevInd Pharm，2012，39(5):662-669.

［33］ Sermkaew N，Ketjinda W，Boonme P，et al. Liquid and solid self-microemulsifying drug delivery systems for improving the oral bioavailability of andrographolide from a crude extract of andrographis paniculata［J］. Eur J Pharm Sci，2013，50(3-4):459-466.

［34］ Lo Y L，Hsu C Y，Lin H R. pH-and thermo-sensitive pluronic/poly (acrylic acid)in situ hydrogels for sustained release of an anticancer drug［J］. J Drug Target，2013，21(1):54-66.

［35］ Chen En，Chen Jun，Cao Shilei，et al. Preparation of nasal temperature-sensitive in situ gel of Radix Bupleuri and evaluation of the febrile response mechanism［J］. Drug Dev Ind Pharm，2010，36(4):490-496.

［36］ Miyazaki S，Kubo W，Attwood D. Oral sustained delivery of theophylline using in-situ gelation of sodium alginate［J］. J Control Release，2000，67(2-3):275-280.

［37］ 楊軍宣，張海燕，周年化，等. 梔子環(huán)烯醚萜苷鼻用原位凝膠的制備［J］. 中成藥，2014，36(7):1402-1406.

［38］ Lai Juiyang，Hsieh A C. A gelatin-g-poly (N-isopropylacrylamide)biodegradable in situ gelling delivery system for the intracameral administration of pilocarpine［J］. Biomaterials，2012，33(7):2372-2387.

［39］ Yuan Y，Cui Y，Zhang L，et al. Thermosensitive and mucoadhesive in situ gel based on poloxamer as new carrier for rectal administration of nimesulide［J］. Int J Pharm，2012，430(1-2):114-119.

［40］ Radivojsa M，Grabnar I，Ahlin Grabnar P. Thermoreversible in situ gelling poloxamer-based systems with chitosan nanocomplexes for prolonged subcutaneous delivery of heparin:Design and in vitro evaluation［J］. Eur J PharmSci，2013，50(1):93-101.

［41］ Sun Chuandi，Wang Ji，Liu Jianping，et al. Liquid Proliposomes of Nimodipine Drug Delivery System:Preparation，Characterization，and Pharmacokinetics［J］. AAPS Pharm Sci Tech，2013，14(1):332-338.

［42］ Chu Chang，Tong Shanshan，Xu Ying，et al. Proliposomes for oral delivery of dehydrosilymarin:preparation and evaluation in vitro and in vivo［J］. Acta Pharmacol Sin，2011，32(7):973-980.

［43］ Xiao Yanyu，Song Yunmei，Chen Zh-peng，et al. Preparation of silymarin proliposome:A new way to increase oral bioavailability of silymarin in beagle dogs［J］. Inter J Pharm，2006，319(1-2):162-168.

［44］ 林 薇，姚 靜，周建平. 川陳皮素自組裝前體脂質(zhì)體的制備及其大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究［J］. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44(2):192-196.

［45］ Zhao Liping，Hua Xiong，Peng Hailong，et al. PEG-coated lyophilized proliposomes:preparation，characterizations and in vitro release evaluation of vitamin E［J］. Eur Food Res Technol，2011，232(4):647-654.

［46］ 蒲俊勇，吳 酮，李勤耕. 水溶性紫杉醇前體藥物的合成及其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)［J］. 光譜實(shí)驗(yàn)室，2013，30(2):995-999.

［47］ Yu Lin，Chang Guangtao，Zhang Huan，et al. Injectable block copolymer hydrogels for sustained release of a PEGylated drug［J］. Int J Pharm，2008，348(1-2):95-106.

［48］ Greenwald RB，Conover CD，Pendri A，et al. Drug delivery of anticancer agents:water soluble 4-poly (ethylene glycol)derivatives of the lignan，podophyllotoxin［J］. J Controlled Release，1999，61(3):281-294.

［49］ Xie Zhigang，Guan Huili，Chen Xuesi，et al. A novel polymerpaclitaxel conjugate based on amphiphilic triblock copolymer［J］. J Controlled Release，2007，117(2):210-216.