顏媛媛，何 苗，魏敏杰

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腫瘤細(xì)胞耐藥的相關(guān)機(jī)制

顏媛媛，何 苗，魏敏杰

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)一種重要的細(xì)胞器，當(dāng)細(xì)胞低氧、糖類(lèi)供應(yīng)不足或有化學(xué)藥物處理時(shí)均可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。目前研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可激活多條通路，其中以未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)通路研究最為廣泛。UPR通路激活后，可參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥。其中，參與的機(jī)制涉及DNA損傷修復(fù)、凋亡抑制、自噬等。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激; 腫瘤耐藥; UPR; ERS; 凋亡抑制; 自噬

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)一種重要的細(xì)胞器，是蛋白質(zhì)翻譯后合成、修飾、折疊、分泌以維持細(xì)胞功能的重要場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)除了參與蛋白質(zhì)的合成和功能的維持與調(diào)節(jié)外，也參與調(diào)控脂質(zhì)的合成與代謝、Ca2+的儲(chǔ)存與釋放、糖類(lèi)代謝等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外界環(huán)境的變化非常敏感，當(dāng)細(xì)胞低氧、Ca2+流失或Ca2+超載、糖基化抑制、糖類(lèi)供應(yīng)不足，化學(xué)藥品紫杉醇(paclitaxel)、衣霉素(tunicamycin) 、毒胡蘿卜內(nèi)酯(thapsigargin)和二硫蘇糖醇(dithiothreitol)等引起的未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白增多時(shí)，都可以造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)[1]。

ERS一旦發(fā)生，將激活一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路，主要有：未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)(endoplasmic reticulun overload reponse, EOR),固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng),錯(cuò)誤折疊蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解(ER-associated degradation，ERAD)或引發(fā)自噬。其中，UPR和EOR主要由蛋白質(zhì)加工紊亂所致，而固醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面合成的膽固醇損耗激發(fā)。目前，研究最為廣泛和透徹的ERS級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)[2]。

1 UPR

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，UPR主要通過(guò)三個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器通路減少總蛋白質(zhì)合成，并通過(guò)增強(qiáng)ERAD降解錯(cuò)誤折疊蛋白。這三條主要的感受器包括：雙鏈RNA依賴(lài)的蛋白激酶樣ER激酶(double-stranded RNA-activated protein linase-like, PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6, ATF6)和肌醇需酶1(inositol-requiring enzyme 1, IRE1)；它們都屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，負(fù)責(zé)將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。在正常條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein of 78 ku, GRP78)，也稱(chēng)分子伴侶免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(heavy chain-binding protein, BIP)，分別與三種感受器結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白不斷累積，未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)與三個(gè)感受器競(jìng)爭(zhēng)GRP78，并與之結(jié)合。三個(gè)感受器與GRP 78解離后，分別激活各自下游通路，從而引發(fā)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生多種細(xì)胞調(diào)節(jié)[3]。

1.1 IRE1-XBP1IRE1是I型跨膜蛋白，其細(xì)胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域具有絲氨酸/蘇氨酸激酶位點(diǎn)和內(nèi)核糖核酸酶活性(RNase)。XBP1是堿性亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper, bZIP)結(jié)構(gòu)蛋白，屬于環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件連接蛋白/激活因子(cyclic AMP response element binding protein/activation factor, CREB/ATF)家族中的一種轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)ERS發(fā)生時(shí)，IRE1與GRP78解離，形成二聚體或寡聚體，并自磷酸化，隨后啟動(dòng)了激酶和RNase活性。IRE1活化后，剪切了XBP1的一個(gè)含有26個(gè)核苷酸的內(nèi)含子，使之成為活化的XBP1s。XBP1s可以進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與未折疊反應(yīng)元件結(jié)合，從而激活大量的下游靶基因。其中包括：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解類(lèi)似蛋白(ER degradation enhancing alphamannosidase like protein, EDEM),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶分子蛋白，炎性反應(yīng)，蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶(protein desulfide isomerase, PDI)[4]。

1.2 PERKPERK屬I(mǎi)型跨膜蛋白，胞質(zhì)中存在絲氨酸/蘇氨酸激酶位點(diǎn)。盡管PERK和IRE1在序列上同源性不高，但是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)PERK與IRE1結(jié)構(gòu)上有相似性。在功能上，當(dāng)GRP78與PERK解聚后隨即寡聚化和自磷酸化。磷酸化的PERK激酶活性被激活，可以磷酸化eif2α51位的絲氨酸。eif2α磷酸化后,eif2α、(Met)-tRNA與GTP無(wú)法形成三元復(fù)合物始動(dòng)蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而導(dǎo)致mRNA的翻譯停止，蛋白質(zhì)合成受阻滯[4]。

1.3 ATF6ATF6屬于Ⅱ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，在氨基端具有CREB/ATF bZIP 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)域。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)積累未折疊蛋白后，ATF6被GRP78釋放，轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體內(nèi)，被高爾基體膜蛋白酶S1P(site 1 protease)和S2P(site 2 protease)剪切，產(chǎn)生活性片段ATF6p50, ATF6p50隨后進(jìn)入細(xì)胞核，激活下游靶基因的表達(dá)。哺乳動(dòng)物有兩個(gè)ATF6同系物，ATF6α和ATF6β。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ATF6α可以作為同源二聚體與ERSE結(jié)構(gòu)域啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，反式激活綁定ER分子伴侶基因GRP78或p58IPK。此外，ATF6α也可以與XBP1異源二聚誘導(dǎo)ERAD元件——EDEM、HERP和HRD1的表達(dá)[4]。

2 UPR與腫瘤耐藥

ERS發(fā)生后，UPR通路激活并參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的病理活動(dòng)。有研究報(bào)道，UPR與多種疾病，諸如代謝綜合征[5]、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[6-8]、糖尿病、病毒感染性疾病、炎性反應(yīng)和腫瘤[9]等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

在快速增殖的腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞糖代謝迅速， 實(shí)體瘤的生長(zhǎng)速度大于其血液供應(yīng)量， 因此，腫瘤一般處于缺糖、酸中毒及嚴(yán)重缺氧狀態(tài)[10]。面對(duì)低氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)耗竭、酸中毒、未允許的基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)交換等這些外界環(huán)境因素的改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通常不能表達(dá)正確折疊的蛋白，從而引發(fā)未折疊錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的蓄積，引發(fā)ERS，激活UPR[11]。UPR的激活在輕度ERS時(shí)保護(hù)細(xì)胞存活，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向更惡性的方向發(fā)展。因此，UPR可能也是調(diào)控腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥性的重要機(jī)制之一。

2.1 DNA修復(fù)異常引起DNA損傷是很多藥物的作用靶點(diǎn)，很多細(xì)胞周期類(lèi)抗腫瘤藥物，例如，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑——依托泊苷、多柔比星；5-氟尿嘧啶、順鉑等都會(huì)引起DNA損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但同時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)也存在抗DNA損傷的修復(fù)機(jī)制，諸如堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、DNA損傷修復(fù)、DNA雙鏈斷裂修復(fù)等。這些過(guò)程主要由核酸內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等參與完成。當(dāng)DNA損傷加劇時(shí)，這些酶蛋白的合成增加，從而引起DNA修復(fù)系統(tǒng)活性異常升高，使得腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性。近年來(lái)的研究表明，UPR有可能通過(guò)調(diào)控DNA修復(fù)，促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。Mann等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，UPR可以增強(qiáng)小鼠成纖維細(xì)胞對(duì)依托泊苷的耐藥性，并直接下調(diào)Topoisomerase II α蛋白水平，但是并不影響Topoisomerase IIα的mRNA水平。通過(guò)對(duì)UPR三條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IRE 1 通路激活可以在蛋白水平下調(diào)Topo IIα表達(dá)，但是并沒(méi)有改變對(duì)依托泊苷的敏感性。說(shuō)明Topo II α表達(dá)的下降可能并不是由于作為XBP-1的下游而受到調(diào)控，因?yàn)門(mén)opo IIα的轉(zhuǎn)錄并不受ERS影響。相反，PERK激活并沒(méi)有改變Topo IIα的蛋白水平，但是該條通路確實(shí)在某種程度上對(duì)UPR誘導(dǎo)的對(duì)依托泊苷的藥物敏感性降低發(fā)揮了重要作用。而ATF6通路與依托泊苷耐藥無(wú)明顯相關(guān)。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)多柔比星可拮抗UPR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。當(dāng)多柔比星與thapsigargin聯(lián)合使用處理人乳腺癌MCF-7細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞凋亡均少于與單用多柔比星或單用thapsigargin引起的細(xì)胞凋亡。此外，多柔比星還可下調(diào)ATF4及其下游靶基因CHOP蛋白的表達(dá)。但是，同為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的依托泊苷對(duì)UPR并無(wú)影響，說(shuō)明多柔比星可能通過(guò)其他的通路調(diào)節(jié)UPR。Bobrovinkova-marjon等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，PERK通路可以維持細(xì)胞處于還原態(tài)，因此可以降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS引起的DNA損傷，從而維持腫瘤增殖和生長(zhǎng)。當(dāng)PERK干擾沉默后，氧化應(yīng)激通路被激活，ROS在細(xì)胞內(nèi)蓄積，細(xì)胞凋亡增加；而過(guò)表達(dá)PERK后，則細(xì)胞凋亡減少。

2.2 凋亡抑制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的重要機(jī)制之一，但腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性或獲得性的凋亡通路阻斷往往誘發(fā)腫瘤耐藥,造成治療失敗。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl/Bax蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、p53基因、c-myc基因等都參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥。研究認(rèn)為[15-16]，ERS對(duì)于細(xì)胞凋亡可能具有雙向調(diào)節(jié)的作用。在ERS初期，細(xì)胞通過(guò)上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶蛋白的轉(zhuǎn)錄，阻止蛋白積累，短時(shí)抑制蛋白翻譯，誘導(dǎo)G1期阻滯，激活大量的轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路，增強(qiáng)細(xì)胞的降解能力。如果ERS持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間不能緩解，那么將激活相關(guān)級(jí)聯(lián)通路，啟動(dòng)凋亡過(guò)程。在UPR調(diào)節(jié)的抗凋亡機(jī)制中，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78——GRP78發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，GRP78在多種腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移和化療藥物耐藥性呈正相關(guān)。在乳腺癌中，GRP78只在惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，但不在良性乳腺病變中表達(dá)。這可能是在腫瘤組織中，由于血管分布不均、腫瘤細(xì)胞代謝迅速，而比正常細(xì)胞表現(xiàn)出更高的葡萄糖利用率有關(guān)。Ranganathan等[19]發(fā)現(xiàn)p38可以激活靜止期細(xì)胞啟動(dòng)存活前機(jī)制。這是通過(guò)上調(diào)GRP78表達(dá)并激活PERK通路，使休眠細(xì)胞獲得對(duì)毒性藥物的抗性。此外，GRP78的上調(diào)也可以阻止Bax的激活，進(jìn)而引起休眠細(xì)胞耐藥。Jiang等[20]證實(shí)，GRP78可以與Caspase-4特異結(jié)合，而通過(guò)給予MEK/ERK通路靶向抑制劑U1026或MEK1 siRNA可以下調(diào)GRP78表達(dá)，從而誘導(dǎo)Caspase-4激活，啟動(dòng)Caspase-9、Caspase-3級(jí)聯(lián)反應(yīng)線(xiàn)粒體凋亡通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，除了Caspase-4還有文獻(xiàn)[21]報(bào)道稱(chēng), GRP78可以與BIK結(jié)合，GRP78過(guò)表達(dá)可抑制BIK和雌激素——饑餓誘導(dǎo)的BAX激活；而通過(guò)siRNA干擾沉默GRP78可以增加乳腺癌細(xì)胞通過(guò)雌激素饑餓誘導(dǎo)的凋亡。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道[22]，BAG3可通過(guò)直接與GRP78作用，增強(qiáng)DNA損傷劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2.3 自噬自噬是指真核細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的大分子物質(zhì)及細(xì)胞器被運(yùn)送至溶酶體隔離并降解的過(guò)程。自噬是在正常細(xì)胞核病理狀態(tài)細(xì)胞中普遍存在的生理機(jī)制，尤其是在細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞外應(yīng)激的情況下，例如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏、蛋白質(zhì)折疊、病原菌感染時(shí)，一方面細(xì)胞通過(guò)自噬獲得可供循環(huán)利用的核苷、氨基酸等大分子物質(zhì)及能量，維持細(xì)胞代謝平衡，另一方面還可選擇性地清除某些細(xì)胞成分，尤其是受損或多余的過(guò)氧化物酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線(xiàn)粒體及DNA，減少異常蛋白和細(xì)胞器的堆積，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬作為一種保護(hù)措施，維持細(xì)胞生存的同時(shí)，也與細(xì)胞的死亡密切相關(guān)。自噬與凋亡作為細(xì)胞啟動(dòng)程序性死亡的兩個(gè)方面有著密切的聯(lián)系。近年來(lái)的研究表明[23-25]，在多種腫瘤細(xì)胞中，化療藥物在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時(shí)也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，與凋亡必然導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的作用不同，自噬的發(fā)生既能作為保護(hù)腫瘤細(xì)胞抑制凋亡的生存機(jī)制，也能與凋亡共同參與細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)。而腫瘤發(fā)生的保護(hù)性自噬可能是細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生的潛在的重要機(jī)制之一。

近年的研究結(jié)果提示，ERS通過(guò)UPR通路誘導(dǎo)自噬，而真核細(xì)胞通過(guò)自噬可以將胞內(nèi)的大分子物質(zhì)及細(xì)胞器分解，以便重復(fù)利用。Li等[26]發(fā)現(xiàn)，GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬的重要因素。當(dāng)SiRNA干擾沉默GRP78后，可自發(fā)激活UPR通路，并促進(jìn)LC3Ⅰ向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)換，但是由ERS誘導(dǎo)形成自噬小體的能力卻被抑制。此外，PI3KC3抑制劑3-methyladenine (3-MA)，也可以同時(shí)抑制ERS誘導(dǎo)的自噬和UPR通路。Qu等[27]發(fā)現(xiàn)一種姜黃素單羰基類(lèi)似物——B19，可通過(guò)抑制ERS誘導(dǎo)的自噬，減弱自噬對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，從而增加ERS相關(guān)UPR通路誘導(dǎo)的凋亡。H?yer-Hoyer-Hansen等[28]的研究認(rèn)為，PERK、IRE1和Ca2+濃度的增加是ERS誘導(dǎo)自噬的調(diào)節(jié)因子。

3 結(jié)語(yǔ)

腫瘤是當(dāng)今世界最難治愈的疾病之一，而腫瘤細(xì)胞對(duì)于放化療治療產(chǎn)生的耐藥性也是腫瘤臨床治療中急需解決的重大問(wèn)題。上世紀(jì)ERS的概念提出后，科學(xué)家們對(duì)此領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的研究，對(duì)ERS和UPR反應(yīng)的認(rèn)識(shí)逐漸深入。目前研究認(rèn)為，UPR的三條通路PERK、IRE1和ATF6調(diào)控細(xì)胞存活或凋亡的生物學(xué)功能不盡相同，進(jìn)而對(duì)下游通路調(diào)節(jié)的生物學(xué)功能如DNA修復(fù)異常、凋亡抑制、自噬等的影響也存在差異。介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腫瘤耐藥的機(jī)制并沒(méi)有完全研究清楚。但是，隨著研究的繼續(xù)深入，針對(duì)UPR下游三條通路的靶向抑制劑的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)，將會(huì)有望成為治療癌癥放化療耐藥提供有效的靶點(diǎn)。

[1] 賈小婷，賀智敏. ERS與MicroRNAs間的相互作用與腫瘤[J]. 中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2012，28(11)：984-8.

[1] Jia X T, H Z M. The interaction between ERS and microRNAs in tumor[J] .ChinJBiochemMolBiol, 2012, 28(11):984-8.

[2] 馬 濤，薛承銳. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)與凋亡信號(hào)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(32)：3565-7.

[2] Ma T, Xue C R. Endoplasmic reticulum stress and apoptosis[J].MedRecapitDec, 2008,14(32): 3565-7.

[3] 徐 盟，王 濤. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與相關(guān)分子伴侶[J]. 解剖科學(xué)進(jìn)展，2014，20(4):381-4.

[3] Xu M, Wang T. Endoplasmic reticulum stress and related molecular chaperones[J].ProgrAnatSci, 2014, 20(4):381-4.

[4] Stewart Siyan Cao, Randal J. Kaufman, Unfolded protein response[J].CurrentBiol, 2012, 22(16):622-6.

[5] Zhang X Q, Xu C F, Yu C H, et al. Role of endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J].WorldJGastroenterol, 2014, 20(7):1768-76.

[6] Wang C Y, Xie J W, Wang T,et al. Hypoxia-triggered m-calpain activation evokes endoplasmic reticulum stress and neuropathogenesis in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. [J].CNSNeurosciTherap, 2013, 19(10):820-33.

[7] Yan F, Li J, Chen J, et al. Endoplasmic reticulum stress is associated with neuroprotection against apoptosis via autophagy activation in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J].NeurosciLett, 2014, 563C:160-5.

[8] Xin Q, Ji B, Cheng B, et al.Endoplasmic reticulum stress in cerebral ischemia[J].NeurochemInt, 2014, 68C:18-27.

[9] Vincenz L, Jager R, O'Dwyer M, Samali A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response: targeting the Achilles heel of multiple myeloma[J].MolCancerTherap,2013, 12(6):831-43.

[10] Wouters B G, Koritzinsky M. Hypoxia signalling through mTOR and the unfolded protein response in cancer[J].NatRevCancer,2008, 8(11):851-64.

[11] Wang W A, Groenendyk J, Michalak M. Endoplasmic reticulum stress associated responses in cancer[J].BiochimBiophysActa,2014,1843(10):2143-9.

[12] Mann M J, Pereira E R, Liao N, Hendershot L M. UPR-induced resistance to etoposide is downstream of PERK and independent of changes in topoisomerase IIalpha levels[J].PloSone, 2012, 7(10):e47931.

[13] Kim S J, Park K M, Kim N, Yeom Y I. Doxorubicin prevents endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis[J].BiochemBiophysResCommun，2006, 339(2):463-8.

[14] Bobrovnikova-Marjon E, Grigoriadou C, Pytel D, et al. PERK promotes cancer cell proliferation and tumor growth by limiting oxidative DNA damage[J].Oncogene， 2010, 29(27):3881-95.

[15] J?ger R, Bertrand M J, GormanA M ,et al. The unfolded protein response at the crossroads of cellular life and death during ER stress[J].BiolCell， 2012,104(5):259-70.

[16] White-Gilbertson S, Hua Y, Liu B. The role of endoplasmic reticulum stress in maintaining and targeting multiple myeloma: a double-edged sword of adaptation and apoptosis[J].FrontiersGenetics, 2013, 4:109.

[17] Wang J, Yin Y, Hua H,et al.Blockade of GRP78 sensitizes breast cancer cells to microtubules-interfering agents that induce the unfolded protein response[J].JCellMolMed,2009, 13(9B):3888-97.

[18] Reddy R K, Mao C, Baumeister P,et al. Endoplasmic reticulum chaperone protein GRP78 protects cells from apoptosis induced by topoisomerase inhibitors: role of ATP binding site in suppression of caspase-7 activation[J].JBiolChem, 2003, 278(23):20915-24.

[19] Ranganathan A C, Zhang L, Adam A P, Aguirre-Ghiso J A. Functional coupling of p38-induced up-regulation of BiP and activation of RNA-dependent protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase to drug resistance of dormant carcinoma cells[J].CancerRes, 2006, 66(3):1702-11.

[20] Jiang C C, Chen L H, Gillespie S, et al. Inhibition of MEK sensitizes human melanoma cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis[J].CancerRes, 2007, 67(20):9750-61.

[21] Fu Y, Li J, Lee A S .GRP78/BiP inhibits endoplasmic reticulum BIK and protects human breast cancer cells against estrogen starvation-induced apoptosis[J].CancerRes, 2007, 67(8):3734-40.

[22] Kong D H, Zhang Q, Meng X,et al. BAG3 sensitizes cancer cells exposed to DNA damaging agents via direct interaction with GRP78[J].BiochBiophysActa, 2013, 1833(12):3245-53.

[23] Rzymski T, Milani M, Singleton D C, Harris A L.Role of ATF4 in regulation of autophagy and resistance to drugs and hypoxia[J].CellCycle, 2009, 8(23):3838-47.

[24] Schonthal A H. Endoplasmic reticulum stress and autophagy as targets for cancer therapy[J].CancerLett, 2009, 275(2):163-9.

[25] Zhang J, Morris M W, Dorsett-Martin W A, Drake L C. Autophagy is involved in endoplasmic reticulum stress-induced cell death of rat hepatocytes[J].JSurgRes, 2013, 183(2):929-35.

[26] Li J, Ni M, Lee B, et al. The unfolded protein response regulator GRP78/BiP is required for endoplasmic reticulum integrity and stress-induced autophagy in mammalian cells[J].CellDeathDifferent， 2008, 15(9):1460-71.

[27] Qu W, Xiao J, Zhang H, et al.B19, a novel monocarbonyl analogue of curcumin, induces human ovarian cancer cell apoptosis via activation of endoplasmic reticulum stress and the autophagy signaling pathway[J].IntJBiolSci， 2013, 9(8):766-77.

[28] Hoyer-Hansen M, Jaattela M. Connecting endoplasmic reticulum stress to autophagy by unfolded protein response and calcium[J].CellDeathDifferent, 2007, 14(9):1576-82.

Correlations of endoplasmic reticulum stress and cancer drug resistance

YAN Yuan-yuan, HE Miao, WEI Ming-jie

(DeptofPharmacology,SchoolofPharmacy,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110000,China)

Endoplasmic reticulum is an important organelle in eukaryotic cells. Endoplasmic reticulum stress(ERS) is usually triggered under cell hypoxia, carbohydrate undersupply or medical treatment. Now, present studies show that ERS could activate several cell signal pathways and the UPR pathway is most widely researched. When UPR activates cell signal pathway, it can regulate cancer drug resistance by involving with DNA damage repair, apoptotic suppression and autophagy.

endoplasmic reticulum stress; cancer drug resistance; UPR; ERS; apoptotic suppression; autophagy

時(shí)間：2015-3-16 15:41 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.009.html

2014-10-31,

2014-12-16

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373427)；遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 2014021085)

顏媛媛(1987-)，女，博士，研究方向:分子腫瘤藥理學(xué), E-mail:yanyuanyuan1987@163.com; 魏敏杰(1963-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：分子腫瘤藥理學(xué)，E-mail:weimingjiecmu@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.005

A

1001-1978(2015)04-0461-04

R329.24；R329.25；R730.53