張 英，毛峻琴，黃 芳（1.解放軍第85醫(yī)院藥劑科，上海 0005；.同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 0007）

膿毒癥（Sepsis）是細菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），是感染、休克、創(chuàng)傷、燒傷等患者的嚴重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克（SS）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因[1]。嚴重膿毒癥即為膿毒癥伴其導(dǎo)致的器官功能障礙或組織灌注不足。SS為膿毒癥所致低血壓，雖經(jīng)液體復(fù)蘇后仍無法逆轉(zhuǎn)。膿毒癥所致組織灌注不足定義為感染引起的低血壓、高乳酸血癥或少尿[2-3]。董磊等[4]涉及我國11個省、市37家三級醫(yī)院1 000多例MODS患者的流行病學(xué)調(diào)查中，發(fā)生SS的占39.7%，28 d住院病死率為60.4%。有關(guān)SS的發(fā)病機制尚未完全闡明，早期診斷和積極干預(yù)有利于改善患者的預(yù)后，積極有效的抗感染治療至關(guān)重要。本文結(jié)合1例膿毒性休克患者抗感染的治療，探討臨床藥師在治療團隊中的作用。

1 病例資料

患者，男性，50歲，體質(zhì)量51 kg，身高170 cm。因“突發(fā)中上腹痛，惡心”入院，急診對癥處理后疼痛緩解不明顯。入院當日18時，患者出現(xiàn)右側(cè)腰部疼痛，以“腹痛待查”轉(zhuǎn)入胃腸外科，出現(xiàn)尿量少、血壓下降、肝腎功能不全、糖尿病酮癥酸中毒及高鉀血癥癥狀，經(jīng)全院會診后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護室（SICU）。

查體：體溫38.8 ℃，心率96 次/min，血壓123/77 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），呼吸22 次/min，血氧飽和度98.2%。輔助檢查：血常規(guī)C 反應(yīng)蛋白（CRP）23.2 mg/L，白細胞計數(shù)（WBC）17.6×109L－1，中性粒細胞百分率（N%）90.3%；肝功能天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）80.3 U/L；腎功能血尿素氮（BUN）10.6 mmol/L，血肌酐（Scr）249.7 μmol/L；盆腔CT 未見明顯異常。診斷：SS；糖尿病酮癥酸中毒；急性腎損傷（AKI）；高鉀血癥；2型糖尿??；腹痛待查。

既往病史：糖尿病、高血壓；否認肝炎、結(jié)核病史；否認食物、藥物過敏史。

2 治療過程

患者轉(zhuǎn)入SICU，立即經(jīng)驗性予亞胺培南/西司他丁鈉1 g，ivgtt，q8 h+夫西地酸鈉0.5 g，ivgtt，q8 h 抗感染。第2 天，患者體溫37.5 ℃，CRP 72.0 mg/L，WBC 32.61×109L－1，N%92.6%，纖支鏡見拉絲狀痰液；胸部CT示肺紋理增多；兩肺上葉尖、后段有斑片狀、磨玻璃樣滲出模糊影，邊界不清；兩肺下葉有斑片狀滲出實變影，支氣管充氣；兩側(cè)胸腔弧形液體密度影?？紤]肺部真菌感染，加用伊曲康唑200 mg，ivgtt，q12 h 抗真菌。第5 天，患者體溫37.2 ℃，CRP 48.0 mg/L，WBC 9.77×109L－1，N% 83.6%，纖支鏡留痰培養(yǎng)檢出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌，對碳青霉烯類敏感，同時檢出光滑假絲酵母菌。停用夫西地酸鈉，伊曲康唑改為200 mg，po，bid。第8天，患者體溫37.2 ℃，CRP 13.7 mg/L，WBC 7.81×109L－1，N%81.2%，降階梯予阿莫西林舒巴坦3.75 g，ivgtt，q6 h 繼續(xù)抗感染。第11 天，患者體溫37.5 ℃，CRP 34.9 mg/L，WBC 17.73×109L－1，N%74.0%。醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用阿莫西林舒巴坦，予美羅培南0.5 g，ivgtt，q6 h。第16天，患者病情穩(wěn)定，體溫36.8 ℃，CRP 21.7 mg/L，WBC 10.99×109L－1，N%66.4%，予以出院，囑繼續(xù)靜脈滴注美羅培南10 d，口服伊曲康唑14 d。

3 分析與討論

患者入院時有AKI。AKI 指各種原因引起腎臟泌尿功能急劇下降，致機體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)嚴重紊亂的一種急性病理過程，根據(jù)病因可分為腎前性AKI、腎性AKI 及腎后性AKI。其中，腎前性AKI 為各種原因致腎臟血液灌注急劇減少，腎臟本身無器質(zhì)性病變，早期的腎臟血流自我調(diào)節(jié)機制通過腎小球出球和入球小動脈的血管張力維持腎小球濾過率（GFR）和腎血流量，可使腎功能維持正常。血壓過低，超過自我調(diào)節(jié)能力可致GFR降低，但短期內(nèi)并無明顯的腎實質(zhì)損傷，如果腎灌注量減少能在6 h 內(nèi)得到糾正，則血流動力學(xué)損害可以逆轉(zhuǎn)，腎功能可迅速恢復(fù)[5]。該患者無腎臟疾病病史，但出現(xiàn)尿量少、血壓下降、高鉀血癥、SS等，存在明顯的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，考慮患者由血容量不足引起的腎前性AKI，予患者常規(guī)治療量，加強腎功能監(jiān)測。隨著血容量不足的糾正及感染的控制，患者腎功能逐漸好轉(zhuǎn)，第10天恢復(fù)正常。

3.1 早期經(jīng)驗性抗感染治療

《國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》[2-3]指出，確診為SS 及嚴重膿毒癥但尚未出現(xiàn)SS 時，應(yīng)在1 h 內(nèi)靜脈使用有效抗菌藥物；發(fā)生SS的常見病原體是革蘭陽性（G+）菌、革蘭陰性（G－）菌和混合細菌；早期經(jīng)驗性抗感染治療包括單藥或多藥聯(lián)用，這些藥物應(yīng)對抗所有的可能病原體，且有足夠的藥物濃度滲透到可能導(dǎo)致膿毒癥的病灶，在對抗菌藥物有較強耐藥性病原體普遍存在的部位，可能需要采取復(fù)雜的聯(lián)合治療方案。綜上所述，SS抗感染藥物治療應(yīng)早期、廣譜、足劑量。

該患者入科后迅速給予初期復(fù)蘇及經(jīng)驗性抗感染治療。亞胺培南/西司他丁鈉可廣譜覆蓋G+菌、G－菌及厭氧菌。夫西地酸鈉機體分布廣泛，毒性低，在腎功能不全患者使用時無需調(diào)整劑量及監(jiān)測血藥濃度，對各種葡萄球菌，包括耐苯唑西林葡萄球菌，有良好抗菌作用，與亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)用，對葡萄球菌有協(xié)同抗菌效果。初始治療藥物選擇基本合理。

3.2 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌治療方案

患者入科第5天，纖支鏡留痰培養(yǎng)檢出產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌，對碳青霉烯類敏感。根據(jù)《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識》[6]，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌（主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌），應(yīng)結(jié)合藥敏試驗結(jié)果和臨床表現(xiàn)，確定抗菌藥物治療方案；對嚴重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染，以及醫(yī)院發(fā)生的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染，首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合用藥方案。該患者感染較重，根據(jù)其病原學(xué)檢查結(jié)果制訂治療方案。

第11 天，阿莫西林舒巴坦已使用3 d，但患者血象出現(xiàn)反跳，臨床藥師發(fā)現(xiàn)我院一季度細菌耐藥監(jiān)測大腸埃希菌對氨芐西林鈉/舒巴坦鈉耐藥率為62.9%，對美羅培南耐藥率為0.06%，ESBLs檢出率為67.1%，故建議停用阿莫西林舒巴坦，升級為美羅培南。根據(jù)藥動學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）理論，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有時間依賴性，其血藥濃度超過細菌最低抑菌濃度的時間（T＞MIC）至少應(yīng)為給藥間隔的40%～50%才能達到最佳的殺菌效果。因此，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間增加T＞MIC，以達到最佳治療效果。美羅培南可通過增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間來提高其T＞MIC。美羅培南在室溫下穩(wěn)定性較差，持續(xù)靜脈滴注需采用低溫裝置或每日多次更換新鮮配制的溶液使藥物保持穩(wěn)定，且需單獨使用靜脈通路避免與其他藥物產(chǎn)生反應(yīng)。醫(yī)師采納臨床藥師建議用藥后患者體溫、血象逐漸好轉(zhuǎn)。

3.3 抗真菌治療

SS最初治療應(yīng)考慮是否可能存在念珠菌感染，必要時經(jīng)驗性抗真菌治療應(yīng)根據(jù)局部最常見的念珠菌類型和近期用過的抗真菌藥物進行調(diào)整[2-3]。《肺真菌病診斷與治療專家共識》[7]推薦了侵襲性肺真菌病的分級診斷標準，其中擬診同時符合宿主發(fā)病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2 項次要臨床特征。該患者宿主危險因素包括：（1）體溫＞38 ℃；（2）持續(xù)應(yīng)用類固醇激素；（3）糖尿病病史；（4）機械通氣，入住SICU，正在使用廣譜抗菌藥物并留置靜脈導(dǎo)管。伊曲康唑是三唑類抗真菌藥物，耐受性好，抗菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌以及應(yīng)用氟康唑無效的曲霉菌等致病真菌，其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑有較高的抗真菌活性，血漿蛋白結(jié)合率高達99.8%，在肺組織中的濃度較高。我院伊曲康唑劑型有注射液和膠囊，便于實施序貫療法?？紤]患者AKI，未給予負荷劑量?？拐婢委? d后，患者體溫和血象較前明顯下降；同時，患者纖支鏡留痰培養(yǎng)檢出光滑假絲酵母菌，伊曲康唑改為口服序貫治療。

4 結(jié)語

SS 是ICU 常見危重病，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，早期經(jīng)驗性抗感染治療方案的選擇是決定療效的關(guān)鍵，對伴發(fā)疾病的正確判斷也很重要。臨床藥師應(yīng)熟悉相關(guān)治療指南，了解宿主特點、可疑感染部位、當?shù)亓餍胁W(xué)、本院細菌耐藥情況及抗感染藥物適應(yīng)證、抗菌活性等，熟知藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用、使用注意事項等，結(jié)合患者癥狀，在藥物治療中協(xié)助醫(yī)師決策，制訂個體化的藥物治療方案，促進合理用藥，盡可能地縮短患者住院時間、節(jié)約醫(yī)療費用。

[1]張春燕，劉洋，馮婉玉.中西醫(yī)結(jié)合方案治療膿毒癥的Meta分析[J].中國藥房，2013，24（15）：1 414.

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[3]高戈，馮喆，佟宏峰，等.2012 國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（8）：501.

[4]董磊，張磊，段美麗，等.膿毒性休克的臨床流行病學(xué)調(diào)查：1 087 例全國多中心臨床研究[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2010，17（3）：436.

[5]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：518.

[6]產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家委員會.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識[J].中華實驗課臨床感染病雜志：電子版，2010，4（2）：207.

[7]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組，中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷與治療專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2007，30（11）：821.