梁盛華，許志威（1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣州 510080；2.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣州 510080）

咳嗽、咳痰是呼吸系統(tǒng)疾病患者中最常見的兩大癥狀，在臨床實踐中經(jīng)常會遇到，并且在其他疾病的病程進(jìn)展中也常伴隨著咳嗽和咳痰的現(xiàn)象[1-2]?？人?、咳痰產(chǎn)生的機(jī)制及病因復(fù)雜，可能與體內(nèi)眾多受體、細(xì)胞因子等有密切關(guān)系?，F(xiàn)有的鎮(zhèn)咳、祛痰藥主要是中樞型或者外周型鎮(zhèn)咳藥，同時伴有促進(jìn)痰液分泌的功能，雖種類繁多，但存在很多問題，如療效不明顯、副作用大、作用范圍窄等。如何能在有效控制咳嗽、咳痰癥狀的同時，開發(fā)出針對性好、選擇性高的鎮(zhèn)咳、祛痰藥物是相關(guān)研究者比較關(guān)心的問題。故筆者以“鎮(zhèn)咳藥”“祛痰藥”“研究進(jìn)展”“Antitussive”“Expectorant”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2003－2014年中國知網(wǎng)、萬方、PubMed、Scopus等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。共查到文獻(xiàn)80 余條，其中有效文獻(xiàn)29 條，將鎮(zhèn)咳藥物按受體的不同進(jìn)行分類分析，而祛痰藥物則按作用機(jī)制的不同進(jìn)行歸納，就一些具有良好開發(fā)前景的鎮(zhèn)咳藥物和祛痰藥物的研究進(jìn)展作一概述，以期為新型藥物的開發(fā)提供一定的理論依據(jù)。

1 鎮(zhèn)咳藥

目前常用的鎮(zhèn)咳藥主要根據(jù)藥理作用機(jī)制和作用部位進(jìn)行分類，可分為中樞型鎮(zhèn)咳藥、外周型鎮(zhèn)咳藥以及兼有中樞和外周兩種作用的鎮(zhèn)咳藥。中樞型鎮(zhèn)咳藥直接抑制延髓的咳嗽中樞而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用；外周型鎮(zhèn)咳藥則通過抑制咳嗽反射弧中的任何環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用。其中，中樞型鎮(zhèn)咳藥主要為阿片類受體及其類似藥物，如可待因、枸櫞酸噴托維林等，其鎮(zhèn)咳效果雖強(qiáng)，對于各種原因引起的咳嗽都有一定效果，但中樞副作用多，對外周傳來的刺激不敏感，故不適合用于慢性咳嗽的長期治療。而良好的鎮(zhèn)咳藥應(yīng)該具備鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)、副作用少的特點(diǎn)，同時在不影響正常的咳嗽反射前提下，能夠有效抑制因疾病引起的異常咳嗽反射。

隨著對咳嗽反射通路和呼吸道高反應(yīng)性機(jī)制的深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些新型的鎮(zhèn)咳藥，其中具有良好開發(fā)前景的主要有速激肽受體拮抗藥、P2X受體拮抗藥、選擇性大麻素受體（CB）激動藥、瞬時受體電位香草酸亞型1（Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）受體拮抗藥、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制劑以及鉀通道開放劑等[3-4]。目前，上述新型受體鎮(zhèn)咳藥的治療效果只是從實驗中得出，而且機(jī)制仍未得到很充分的探究，以下是各種受體類新藥的研究現(xiàn)狀。

1.1 速激肽受體拮抗藥

速激肽是C 末端有-Phe-X-Leu-Met-NH2共同結(jié)構(gòu)肽的總稱，哺乳動物的速激肽包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B 3種，分別與相應(yīng)的神經(jīng)激肽受體NK-1、NK-2、NK-3結(jié)合后，參與氣道平滑肌收縮、血漿滲出及黏液分泌的調(diào)節(jié)。同時，研究表明，速激肽與哮喘的關(guān)系密切，其受體拮抗藥還可用于哮喘的防治[5]。

1.1.1 NK-1受體拮抗藥 李淼等[6]在對哮喘豚鼠氣道內(nèi)NK-1受體mRNA的分布及相對含量的研究中發(fā)現(xiàn)，NK-1受體參與了過敏原激發(fā)的與組胺相關(guān)的氣道高反應(yīng)性，并且氣道炎性細(xì)胞的滲透液也會引起氣道高反應(yīng)性。CP-99994的化學(xué)結(jié)構(gòu)為（+）-（2S，3S）-3-（2-甲氧芐胺）-2-苯基哌啶，屬于非肽類選擇性NK-1 受體拮抗藥。Chapman RC 等[7]首次報道CP-99994 對Beagle犬因機(jī)械刺激引起的咳嗽有抑制作用。

1.1.2 NK-2受體拮抗藥 張晗等[5]用吸入卵蛋白致敏及激發(fā)誘喘方法復(fù)制哮喘豚鼠模型，研究NK-2受體mRNA 在哮喘豚鼠氣管、支氣管及肺組織中的表達(dá)。結(jié)果顯示，哮喘豚鼠相對正常豚鼠的氣管、支氣管黏膜下平滑肌周圍的NK-2 受體mRNA 相對含量表達(dá)上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)肺組織中的NK-2 受體mRNA含量也增加，提示NK-2受體可能參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，SR-48968是作用最強(qiáng)的非肽類選擇性NK-2受體拮抗藥，能夠抑制NK-2受體所介導(dǎo)的平滑肌收縮，亦可阻斷由速激肽引起的呼吸道平滑肌痙攣和呼吸道阻力，還可抑制致敏豚鼠卵蛋白激發(fā)后增高的咳嗽反應(yīng)[8]。Santicioli P等[9]在研究艾波度坦（Ibodutant）對豚鼠游離主支氣管的藥理學(xué)特性中發(fā)現(xiàn)，Ibodutant 是種強(qiáng)有力的NK-2 受體拮抗藥，可以有效抑制平滑肌的痙攣反應(yīng)。

1.1.3 NK-3受體拮抗藥 Kamei J[10]首次證明了NK-3受體與支氣管的副交感神經(jīng)突觸傳遞相關(guān)，并指出這將對控制支氣管肌痙攣以及肺的氣道流通大有益處。目前，對NK-3受體拮抗藥的研究不多，主要的有SB-235375，其為非肽類選擇性NK-3 受體拮抗藥。有研究表明，其可對平滑?。ㄈ鐨夤芑蚰c道）的突觸電路產(chǎn)生影響，可調(diào)節(jié)平滑肌的蠕動、痙攣及腺體的分泌[11]。

1.2 P2X受體拮抗藥

在P2受體家族中，P2X受體為配體門控離子通道，其配體是三磷酸腺苷（ATP），胞外與ATP 結(jié)合時P2X 受體通道打開，允許陽離子（Na+、Ca2+等）通過[12]。

P2X7是目前已知的ATP受體中最為重要的一個亞型。近年來，國外有研究通過檢測過敏性哮喘小鼠或人類肺組織和免疫細(xì)胞中P2X7 受體的表達(dá)，證明了P2X7 信號通路可以調(diào)控白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-18 等幾種炎癥介質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生促炎癥效應(yīng)[13]。還有報道指出，在P2X7 受體缺失的小鼠模型中能觀察到由細(xì)菌脂多糖（LPS）或IL-1β誘導(dǎo)的熱反應(yīng)降低[14]。這表明P2X7在促進(jìn)炎癥的同時也可誘導(dǎo)慢性炎癥疾病的發(fā)生，其在肺部炎癥相關(guān)疾病以及咳嗽發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，尤其是慢性肺部疾病。這提示P2X 受體拮抗藥有較好的開發(fā)前景。

1.3 選擇性CB激動藥

CB是指對大麻類物質(zhì)如Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）等有應(yīng)答的受體。其中已確定的CB亞型有2種：CB1，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；CB2，主要存在于外周神經(jīng)元如脾臟邊緣區(qū)、免疫細(xì)胞、扁桃體等。2種CB亞型都具有阻止神經(jīng)遞質(zhì)釋放的功能。

Patel HJ等[15]通過研究CB2激動藥對豚鼠和人氣道感覺神經(jīng)活動和咳嗽反射影響的結(jié)果表明，CB2 可以抑制神經(jīng)介導(dǎo)反應(yīng)的敏感性，同時選擇性CB2 激動藥（如JWH-133）和非選擇性CB2激動藥（如CP-55940）可以抑制高滲性鹽水等引起的豚鼠迷走神經(jīng)的去極化，即阻斷傷害性感覺器的傳導(dǎo)，提示其可起到鎮(zhèn)咳作用；研究還發(fā)現(xiàn)，JWH-133可明顯減輕檸檬酸所致的豚鼠的咳嗽。據(jù)國內(nèi)相關(guān)報道指出，激活CB2 能夠抑制重癥急性胰腺炎（SAP）導(dǎo)致的肺損傷的發(fā)生發(fā)展，而抑制CB2則可加重SAP導(dǎo)致的肺損傷[16]。此現(xiàn)象與降低炎癥因子[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6 等]在血清中濃度水平有很大關(guān)聯(lián)。

1.4 TRPV1受體拮抗藥

辣椒素受體是一種能被辣椒素（Capsaicin）激活的受體，為香草酸類化合物，屬于香草酸受體1（Vanilloid receptor1，VR1）。根據(jù)其具有的離子通道的特性，此受體又可屬于瞬時感受器電位離子通道超家族，所以其英文名為Transient receptor potential vanilloid1（TRPV1）[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鼻內(nèi)吸入LPS時可以引起呼吸道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、支氣管周圍水腫、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞肥大和髓質(zhì)過氧化物酶活性升高等癥狀和現(xiàn)象，而在TRPV1基因敲除的小鼠身上，以上癥狀和現(xiàn)象都顯著減輕；同時發(fā)現(xiàn)，在TRPV1 基因發(fā)生突變的兒童中，先天性哮喘的發(fā)病率較低；應(yīng)用TRPV1 受體拮抗藥如Iodo-RTX、BCTC等能減輕實驗豚鼠的咳嗽反應(yīng)[18-19]。

1.5 p38MAPK抑制劑

MAPK 是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是一種重要的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，參與了細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、凋亡等一系列生理、病理過程。其中，p38MAPK 是MAPK 家族中的重要組成部分，介導(dǎo)了應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子、細(xì)菌產(chǎn)物等多種刺激引起的細(xì)胞反應(yīng)，對細(xì)胞周期的控制具有重要作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素引起細(xì)胞因子TNF-α和IL-6增加的同時，體內(nèi)的p38MAPK和肌動蛋白F含量也逐漸增加，最終導(dǎo)致急性肺損傷的發(fā)生[21]。該結(jié)果提示，內(nèi)毒素可以通過激活p38MAPKHSP27 信號通路而引起急性肺損傷，阻斷該信號通路可以減輕肺損傷程度。同時，在陳嬌等[22]的研究中表明，p38MAPK的特異性抑制劑SB203580 可以通過減輕炎癥反應(yīng)和提高抗氧化能力來減輕百草枯所致的急性肺損傷反應(yīng)。然而其對于同樣由于炎癥等引起的咳嗽反應(yīng)是否有效還有待進(jìn)一步探究。

1.6 其他鎮(zhèn)咳藥

磷酸二甲啡烷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為（9S，13S，14S）-3，17-二甲啡烷單磷酸鹽，是一種非麻醉性中樞鎮(zhèn)咳藥。其通過直接抑制延髓咳嗽中樞而起到鎮(zhèn)咳作用，為非依賴型中樞鎮(zhèn)咳嗽藥。其在鎮(zhèn)咳效果方面略優(yōu)于右美沙芬，約為可待因的3 倍；且毒性更低，不會產(chǎn)生依賴性，安全性好，是一種新型強(qiáng)效鎮(zhèn)咳藥。現(xiàn)已開發(fā)出兒童糖漿劑型，可用于嬰幼兒和兒童伴隨咳嗽的急性呼吸系統(tǒng)疾病的治療[23]。

2 祛痰藥

在咳痰困難的慢性呼吸道疾病或其他系統(tǒng)疾病中，主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰。若痰液黏稠不易咳出，可導(dǎo)致氣道阻塞、肺部感染難以控制和誘發(fā)肺不張，嚴(yán)重時還會因痰液積聚而產(chǎn)生氣管內(nèi)黏液栓塞，這可導(dǎo)致缺氧、窒息等危重的臨床表現(xiàn)，故祛痰治療與基礎(chǔ)疾病的治療同樣重要。祛痰藥主要是通過改善咳痰的流變學(xué)性狀或呼吸道分泌細(xì)胞的功能，進(jìn)而改善咳嗽清除率和黏液纖毛系統(tǒng)清除率來減輕排痰困難。但近年來，祛痰藥更多的保護(hù)效應(yīng)也逐漸引人關(guān)注，其中包括抗氧化、抗炎癥等作用[24-25]。目前，對祛痰藥的研究主要集中在黏液溶解藥、惡心性祛痰藥和黏液潤滑藥3種。

2.1 黏液溶解藥

黏液溶解藥主要包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙基鹽酸鹽、甲基半胱氨酸鹽酸鹽等半胱氨酸制劑和鹽酸溴己新（必嗽平）等[25]。

近年來，N-乙酰半胱氨酸作為黏液溶解藥因其在臨床運(yùn)用中療效確切，取得了越來越多的關(guān)注和肯定。其可通過裂解黏蛋白中的二硫鍵，從而降低黏液的黏滯度，并對膿性痰液中的DNA纖維亦有裂解作用；同時，其還能加快氣道黏膜的纖毛運(yùn)動，刺激胃、肺迷走神經(jīng)反射，從而促進(jìn)黏液的外排[26]。在對N-乙酰半胱氨酸對慢性阻塞性肺疾病緩解期作用的研究中明確指出，其有抗炎和抗黏液高分泌的作用[27]。此外，舍雷肽酶（Serrapeptase）是一種新型祛痰藥物，是一種具有強(qiáng)效祛痰、抗炎消腫等多重作用的酶類制劑，屬于蛋白分解酶，也可歸于黏液溶解藥中。其具有很強(qiáng)的溶解纖維蛋白塊、消除黏性濃痰和凈化炎癥病灶面等作用，臨床廣泛用于治療呼吸道疾病引起的呼吸困難[28]。

2.2 惡心性祛痰藥

惡心性祛痰藥中以愈創(chuàng)木酚甘油醚（Guaiphenesin）為代表。愈創(chuàng)木酚甘油醚的化學(xué)名為3-（2-甲氧基苯氧基）丙烷-1，2-二醇，主要用于支氣管炎、慢性化膿性氣管炎、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張等引起的多痰的咳嗽?？诜罂纱碳の葛つ?，反射性引起支氣管分泌增加，使痰液稀釋，從而起到祛痰的作用，多與其他鎮(zhèn)咳平喘藥配成復(fù)方合用[29]。

2.3 黏液潤滑藥

常見的黏液潤滑藥有鹽酸沐舒坦（Ambroxol），其主要作用機(jī)制是通過刺激呼吸道分泌上皮細(xì)胞（杯狀細(xì)胞）或黏膜下分泌腺細(xì)胞、克拉拉細(xì)胞，使上述細(xì)胞分泌亢進(jìn)的同時促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)，來潤滑痰液咳出時的排出路徑（即呼吸道），從而使痰更容易被咳出。

氨溴索近年來被廣泛運(yùn)用，其可刺激以漿液為主的支氣管腺體分泌，裂解黏蛋白的多黏纖維，從而降低痰液黏滯度。因痰液黏滯度降低，抗菌藥物易于滲入，提高了局部氣道抗菌效果。此外，其還可刺激肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成并分泌肺泡表面活性物質(zhì)，降低黏液與纖毛的黏附力，加快黏液在氣道中的輸送，從而達(dá)到對氣道黏膜廓清的作用[28]。

3 結(jié)語

綜上，目前鎮(zhèn)咳藥物的研究方向是從咳嗽反射通路和呼吸道高反應(yīng)性機(jī)制中深入的，如從速激肽受體參與氣道平滑肌收縮、血漿滲出及黏液分泌調(diào)節(jié)，到P2X受體可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IL-1β、IL-18等產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，以及CB可以直接抑制神經(jīng)介導(dǎo)反應(yīng)的敏感性、阻斷咳嗽反射通路等。鎮(zhèn)咳藥物逐漸向更具受體選擇性的方向發(fā)展，但其藥物的藥效作用研究仍局限于實驗室階段，未完全投入臨床實踐；而祛痰藥物仍然依據(jù)溶解黏液、潤滑黏液、惡心祛痰3種祛痰機(jī)制進(jìn)行探討，未見有較大的突破，是否還存在其他更有效的途徑仍有待深究。但相信通過對鎮(zhèn)咳祛痰藥物的作用機(jī)制不斷深入研究，將會向高效、高選擇性、副作用小的新方向發(fā)展。

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