代重山， 李道穩(wěn)， 湯樹生， 周 延， 肖希龍

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京海淀100083）

綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸組成的縮酚酸類物質(zhì)，是杜仲、金銀花等中草藥材的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗微生物、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。本文就綠原酸生物學(xué)功能及其在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用作一綜述，為其進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 綠原酸的生物學(xué)功能

1.1 清除自由基及抗氧化功能 在動物生產(chǎn)及繁殖過程中，多種疾病如種畜繁殖障礙、幼畜發(fā)病率高和成活率低、畜產(chǎn)品品質(zhì)下降等均與氧化應(yīng)激相關(guān)。因此，在飼料中合理添加抗氧化物質(zhì)，對維持動物體內(nèi)自由基動態(tài)平衡，降低氧化應(yīng)激損傷，改善動物生長性能尤為重要。

綠原酸分子結(jié)構(gòu)中含有5個羥基和1個羧基，可清除多種自由基，并伴隨明顯的劑量依賴性（Zang等，2003）。 其中，對超氧陰離子、羥基自由基、烷過氧自由基及1，1-二苯基-2-苦肼基等自由基有較強的清除作用，對烷過氧自由基、超氧陰離子的清除能力超過了維生素C（李文娜等，2012）。此外，綠原酸還可通過提供自由電子抑制三價鐵離子形成二價鐵離子，減少自由羥基的生成，從而發(fā)揮抗氧化活性（Zang等，2003）。綠原酸還可抑制次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶活性而抑制其代謝過程中氧自由基的產(chǎn)生。大量研究證實，綠原酸可通過上調(diào)動物體內(nèi)抗氧化酶活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及抗氧化物物質(zhì)谷胱甘肽（GSH）水平，降低脂質(zhì)過氧化水平，對乙酰氨基酚、四氯化碳、環(huán)磷酰胺等化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的急性肝衰竭具有一定的保護(hù)作用（Zheng等，2015； Ruifeng 等，2014）。 楊玉輝（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過促進(jìn)能量代謝、氨基酸代謝和谷胱甘肽代謝等途徑，明顯改善脂多糖誘導(dǎo)的大鼠機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂、肝臟氧化損傷、肝臟線粒體損傷以及能量代謝障礙，并通過代謝組學(xué)方法進(jìn)一步證實，甘氨酸和谷胱甘肽可能是綠原酸在機(jī)體內(nèi)具有生物學(xué)活性的潛在生物標(biāo)志物。基于其抗氧化特性，綠原酸對慢性疾病也有一定的預(yù)防作用。Hao等（2015）研究證實，綠原酸膳食補充能有效改善重金屬鎘誘導(dǎo)的大腦損傷。戚曉淵等（2011）研究證實，綠原酸也可通過清除自由基，對慢性肝纖維化有較強的抑制和治療作用。

研究證實，綠原酸發(fā)揮抗氧化應(yīng)激能力，不僅依賴于其結(jié)構(gòu)特殊性而發(fā)揮的自由基清除能力，也可通過調(diào)控抗氧化應(yīng)激信號通路發(fā)揮抗氧化能力。Boettler等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過上調(diào) NF-E2相關(guān)因子 2（Nrf2）/抗氧化相關(guān)元件（ARE）信號通路，提高機(jī)體抗氧化能力，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激損傷及線粒體功能失調(diào)。Xie等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸通過上調(diào)蛋白激酶B（Akt）磷酸化及抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2基因 （Bcl-2）表達(dá)，從而抑制過氧化氫誘導(dǎo)的線粒體變性，促進(jìn)細(xì)胞存活。Li等（2012）研究證實，綠原酸還可通過調(diào)節(jié) FOXO 家族成員（如 FOXO-1、3、4），抑制氧化應(yīng)激損傷。

1.2 抗炎功能 體內(nèi)外研究均表明綠原酸具有較強的抗炎功能，主要涉及白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、環(huán)氧合酶（COX）-2 及腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥因子的表達(dá)及核因子（NF）-κB及toll樣受體（TLR）信號通路的調(diào)節(jié)。Shi等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，口服補充綠原酸能夠抑制四氯化碳誘導(dǎo)的一氧化氮合酶 （iNOS）、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等炎癥因子的表達(dá)，與TLR4/NF-κB信號通路密切相關(guān)。Zheng等（2015）試驗表明，單次口服補充綠原酸40 mg/kg，可明顯抑制TLR3、4及NF-κB信號通路，從而改善乙酰氨基酚對肝臟造成的急性炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可明顯改善脂多糖（LPS）及缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，且均與TLR3或4及NF-κB信號通路的抑制密切相關(guān) （Ruifeng 等，2014；Francisco 等，2013）。 Guo等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸還可通過抑制TLR2和TLR9信號通路，抑制單純皰疹病毒（HSV）-1對腦膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。

1.3 抗微生物功能 綠原酸具有廣譜的抗微生物作用，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、霉菌及部分病毒均具有一定的抑制作用。綠原酸抗菌機(jī)制復(fù)雜多樣，對大腸埃希桿菌、宋內(nèi)志賀菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌及軍團(tuán)菌生長的抑制作用可能與非競爭性抑制細(xì)菌體內(nèi)的芳基胺乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）有關(guān)（Lo和 Chung）。 Lou 等（2011）體外研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸濃度為 20～80 μg/mL時能夠有效殺死宋內(nèi)志賀菌及肺炎鏈球菌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能夠結(jié)合于細(xì)菌表面，促使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，最終導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)遺傳物質(zhì)或營養(yǎng)物質(zhì)部分外泄而殺死細(xì)菌，但與多肽類抗生素（如黏菌素）不同的是，綠原酸不能完全破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，因此，推測綠原酸殺死細(xì)菌除破壞細(xì)菌細(xì)胞膜外，還可能靶向細(xì)胞內(nèi)大分子，協(xié)同殺死細(xì)菌。Ren等（2015）最新研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸除了部分破壞細(xì)菌細(xì)胞膜外，還可降低細(xì)菌細(xì)胞壁的剛度，協(xié)同殺菌。綠原酸還可抑制綠膿桿菌生物膜形成，可明顯降低其耐藥性形成，同時可抑制綠膿桿菌毒力因子的產(chǎn)生 （陳一強，2010）。Karunanidhi等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可有效殺死臨床分離的多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌，同時能夠明顯抑制該菌的生物膜形成；也有研究證實，綠原酸聯(lián)合兩性霉素B對煙曲霉菌生物膜具有明顯的干預(yù)作用（鄔麗紅等，2015）。

已有研究報道多種中草藥單體能夠有效抑制病毒生長，且不易產(chǎn)生耐藥性。Li等（2013）研究證實，綠原酸能夠有效抑制腸道病毒（EV）71的復(fù)制，半數(shù)抑制濃度（IC50）為 6.3 μg/mL，20 μg/m 綠原酸對EV71病毒的抑制率達(dá)到100%，超過利巴韋林（40 μg/mL）的抑制率，此外，綠原酸還可抑制宿主細(xì)胞 IL-6、TNF-α 及干擾素 （IFN）-γ的分泌，改善病毒侵染后造成的級聯(lián)毒性反應(yīng)。Wang等（2009）研究證實，綠原酸在體內(nèi)或體外均可抑制鴨乙型肝炎病毒的復(fù)制。Ge等（2007）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對H5N1亞型流感病毒的復(fù)制有一定的抑制作用。王學(xué)兵等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，在安全濃度范圍內(nèi)，綠原酸對豬繁殖與呼吸綜合征?。≒RRSV）具有顯著的體外抑制作用和阻斷作用，其對PRRSV的最小抑制濃度為0.391 μg/mL，最小阻斷濃度為0.0977 μg/mL。

1.4 免疫調(diào)節(jié)能力 Park等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，與靶向調(diào)節(jié)IL-1受體相關(guān)激酶 4， 進(jìn)一步抑制 IL-1α、IL-6、TNF-α 及高遷移率族蛋白（HMGB）-1等炎癥因子的表達(dá)，從而改善LPS造成的先天免疫相關(guān)性休克反應(yīng)。張炳仁等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對LPS導(dǎo)致的體溫升高顯示出較強的退熱作用，并體現(xiàn)出明顯的時效、量效關(guān)系。在進(jìn)行綠原酸對腸道免疫功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，綠原酸可以顯著提高腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞中INF-γ和TNF-α的含量，調(diào)節(jié)腸道免疫功能 （馬力等，2008）。王多伽等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.21%的綠原酸可明顯增加獺兔血清白蛋白含量及溶菌酶活性，增強其免疫調(diào)節(jié)功能。張建華等（2009）研究證實，綠原酸可增加小鼠脾臟臟器指數(shù)、碳粒廓清能力，增強雞紅細(xì)胞吞噬功能以及提高血清溶血素的含量，表明綠原酸能從提高機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面來從整體水平增強機(jī)體免疫系統(tǒng)功，從而增強機(jī)體抗微生物感染能力。

1.5 其他功能 除上述功能外，綠原酸還具有抗癌、抑制突變、保肝利膽、保護(hù)神經(jīng)、降壓、調(diào)節(jié)脂肪代謝等多種生物學(xué)功能 （Onakpoya等，2015；Meng等，2013）。

2 綠原酸在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

2.1 提高動物生長性能 綠原酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能，這些功能有助于維持動物腸道菌群穩(wěn)態(tài)及機(jī)體氧化還原態(tài)平衡，減少環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)，從而對提高動物生產(chǎn)性能具有重要的意義。張瑞仙（2012）研究發(fā)現(xiàn)，1%～2%杜仲葉[綠原酸含量為（18.06±0.26）mg/g]及金銀花[綠原酸含量為（10.02±0.08）mg/g]連續(xù)飼喂肉雞70 d均可不同程度提高產(chǎn)蛋率、提高蛋雞免疫力，改善蛋雞體內(nèi)膽固醇代謝，降低蛋黃中膽固醇含量，提高不飽和脂肪酸含量，改善蛋黃風(fēng)味。黃濤等（2014）研究證實，日糧中添加不同水平杜仲綠原酸（0.05%～0.2%）可不同程度地改善肉雞生產(chǎn)性能，提高肉雞血清免疫指標(biāo)及肉品質(zhì)，并最終證實0.15%綠原酸添加水平為最佳。劉英等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加300 mg/kg綠原酸，連續(xù)飼喂4周，可提高仔豬血漿中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、CAT活性，同時，可明顯降低腹瀉率、提高仔豬IgG、IgM水平，增強其體液免疫功能。此外，植物提取物綠原酸可以顯著降低斷奶仔豬的料重比，提高養(yǎng)殖經(jīng)濟(jì)效益 （劉則學(xué)等，2013）。綠原酸也可明顯提高水生動物的生產(chǎn)性能，如飼料中添加0.08%的綠原酸時，草魚幼魚末體質(zhì)量和肝體比顯著增加（宋文華等，2011）。李乃順等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，適量綠原酸能改善草魚生長性能、非特異性免疫功能和肌肉品質(zhì)，建議草魚飼料中綠原酸添加量為0.04%。溫安祥等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)日糧中添加200～400 mg/kg綠原酸能增強中華鱉的抗氧化能力并改善其生產(chǎn)性能。王多伽（2013）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.03%～0.27%的綠原酸可不同程度地提高吉戎兔生長性能、屠宰性能和飼料中養(yǎng)分消化率，并建議0.15%的添加量為最佳。

2.2 調(diào)節(jié)脂肪代謝，改善肉品質(zhì) 減少畜禽脂肪過度沉積、改善肉品質(zhì)對提高人類肉質(zhì)食品的營養(yǎng)價值及控制肥胖的發(fā)生具有重要意義，是研發(fā)新型飼料添加劑的思路之一（代重山，2014）。邱陽陽（2013）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可抑制與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）-α2及CCAAT增強因子結(jié)合蛋白（C/EBP）mRNA的表達(dá)水平，減少脂肪沉積，降低小鼠血液及肝臟中脂肪含量。宋卓等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能顯著提高大鼠附睪脂肪組織中甘油三脂脂肪酶 （ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）mRNA表達(dá)水平，有效控制體脂堆積。日糧中添加1%～2%的金銀花（主要成分為綠原酸）是通過提高胰高血糖素水平、降低胰島素水平來抑制P-輕-P-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性減少雞體內(nèi)膽固醇合成，同時提高膽固醇7a-羥化酶（CYP7al）活性，使膽固醇更多的分解為膽汁酸，抑制膽固醇生成（張瑞仙，2012）。

2.3 提高抗病能力，增強抗應(yīng)激能力 由于綠原酸自身具有一定的抗微生物能力及免疫調(diào)節(jié)能力，當(dāng)綠原酸作為飼料添加劑使用時，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力或清除病原菌，提高動物抗病能力及抗環(huán)境應(yīng)激能力。王多伽（2013）研究證實，日糧中添加0.03%～0.27%綠原酸可以提高血清中白蛋白含量、溶菌酶活性、SOD活性，并且可以提高肝臟中金屬硫蛋白 （MT）-1基因相對表達(dá)量，調(diào)節(jié)吉戎兔免疫功能及抗病能力。舒輝（2010）、肖洋（2010）發(fā)現(xiàn)綠原酸可以提高中華鱉的非特異性免疫功能和機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性，同時綠原酸對腸道的發(fā)育也有一定的影響，可以顯著增加十二指腸絨毛高度。張純（2011）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可促進(jìn)組織器官的發(fā)育，如提高鯉魚腸體、肝胰臟、頭腎和脾臟的重量，還可以提高血漿中IgM含量，說明綠原酸對機(jī)體的特異性免疫功能也有一定影響。高瑞峰（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路抑制LPS對乳腺上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗乳腺炎作用。Ruan等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，20、50 mg/kg綠原酸口服補充能夠明顯降低大鼠小腸黏膜通透性，同時增加小腸緊密連接蛋白的表達(dá)，從而抑制LPS造成的腸炎，表明綠原酸可通過調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，減少毒素通過腸道進(jìn)入動物體內(nèi)。

3 小結(jié)

綜上所述，綠原酸通過其抗氧化、抗炎、抗微生物活性等生物學(xué)功能的發(fā)揮，提高動物生產(chǎn)性能、抗病及抗應(yīng)激能力，改善畜禽肉品質(zhì)，且具有毒性小、無公害、無污染等特點。

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