薛濤，鄔麗莎，劉新民，王瓊*

(1．瀘州醫(yī)學(xué)院，四川瀘州，646000;2．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193)

抑郁癥屬于精神性疾病，在2002年，世界衛(wèi)生組織已將抑郁癥確定為世界第四大疾病，其主要以情緒低落、興趣喪失、思維遲緩為主要特征，嚴重者有自殺念頭及行為，因其發(fā)病普遍，復(fù)發(fā)率、致殘率、致死率“三高”特點［1］。目前，抑郁癥發(fā)病率逐年增加，全球有9 億以上人口深受其害，已成為威脅人類身心健康的“殺手”，預(yù)測到2020年，其將上升為世界第二大疾病，由此可見，防治抑郁癥的創(chuàng)新藥物研發(fā)已成為醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展的重要內(nèi)容。其中，抑郁癥的機制研究和抗抑郁藥的新藥開發(fā)都離不開動物模型的建立［2］。有關(guān)抑郁癥的動物模型有很多，目前建立模型的方法主要包括:物理方法、化學(xué)方法、生物方法3 大類。本文將按照建模方法以及其評價方法進行綜述。

1 抑郁癥動物模型

大部分人類疾病動物模型(含抑郁癥動物模型)主要參照以下4 個原則:①動物行為表現(xiàn)與疾病具有相似性;②動物病理生理學(xué)改變與疾病具有相似性;③造模手段與疾病的病因有關(guān)聯(lián);④現(xiàn)有治療疾病的藥物治療模型動物有效。學(xué)者們根據(jù)以上4 個原則中的一個或幾個，建立了以下多種抑郁癥動物模型。

1.1 應(yīng)激模型

1.1.1 絕望模型(behavioral despair，BD)

這類模型包括強迫游泳實驗和懸尾實驗。

(1)大、小鼠強迫游泳實驗

該模型最早由Porsolt 等［3］提出，大、小鼠被迫放在局限且不可逃避的游泳環(huán)境中，其將拼命游動，試圖逃脫，隨之感到逃脫無望，便不再掙扎和游動，將此狀態(tài)稱為“行為絕望”。將大、小鼠從進水里到第一次靜止的時間以及總的靜止時間作為抑郁行為發(fā)生和抑郁程度的指標，越快放棄實驗動物越抑郁。實驗具體做法是:小鼠強迫游泳實驗分1 天進行:讓小鼠在20 ～25℃水中強迫游泳6 min，記錄后4 min內(nèi)不動時間即可;大鼠強迫游泳分2 天進行，第1 天適應(yīng)環(huán)境，即讓大鼠在20 ～25℃的深水中強迫游泳15 min，取出后擦干，放入籠中，第2 天，在同一時間點，相同條件下進行大鼠強迫游泳5 min，記錄不動時間。在游泳實驗中主要測試三個指標:①不動時間:大、小鼠在水中停止掙扎，僅將頭露出水面漂浮的時間;②游泳時間:包括大、小鼠四肢劃動水面、前肢拍打水面以及俯沖的時間;③攀爬時間:動物抓爬玻璃瓶壁的時間。需要注意的是:在本實驗中水溫是影響實驗結(jié)果的一個很重要的因素，水溫高于25℃或低于20℃都會顯著增加動物游泳的不適感，縮短不動時間，其次，抑郁動物模型表現(xiàn)的“不動”是一種主動行為，和游泳空間的大小無關(guān)。

(2)小鼠懸尾實驗

懸尾實驗也是一種“絕望模型”［4］，兩種模型具有一樣的理論基礎(chǔ)，即懸尾小鼠為克服不正常體位而掙扎活動，當(dāng)它們認識到無法逃脫時，會產(chǎn)生類似行為絕望的不動行為。具體做法是:將小鼠用膠帶固定在其尾部距末端約1 cm 處，使小鼠保持懸掛狀態(tài)6 min，記錄后4 min 的不動時間。陶震等［5］通過小鼠懸尾實驗和小鼠強迫游泳實驗發(fā)現(xiàn)人參總皂苷能顯著縮短二者的不動時間，具有顯著的抗抑郁作用。

此方法快捷、簡便，多用于抗抑郁藥物初篩以及對其他抑郁癥動物模型行為改變的評價實驗。兩種模型有相同的理論基礎(chǔ)，作用機制略有不同，可能與神經(jīng)遞質(zhì)的變化及受體功能有關(guān)，但目前尚無定論［6］。該模型存在的問題是:模型中動物的不動狀態(tài)到底是由疲勞、適應(yīng)還是抑郁導(dǎo)致仍存在爭議，短暫的應(yīng)激是否產(chǎn)生抑郁狀態(tài)也值得懷疑。

1.1.2 獲得性無助(learned helplessness，LH)模型

該模型是由美國心理學(xué)家Seligman 等［7］于1967年模擬抑郁癥的某些主要特征建立的，最初是將實驗動物(狗)置于無法逃避的電擊籠里，電擊前信號燈亮，由此反復(fù)多次電擊后，打開籠門，給以信號燈，動物不出現(xiàn)逃避行為，反而倒地呻吟，呈現(xiàn)出的逃避無望的現(xiàn)象，同時還伴有體重減輕、運動性活動減少、攻擊性降低等行為改變。現(xiàn)多用大鼠代替狗來制作此模型，具體做法是:實驗第1、2 天給予大鼠30 次不可逃避的足底電擊(0.65 mA)，每次電擊持續(xù)30 s，間歇期半隨機18 ～42 s。第3 天篩選可進行實驗的大鼠:給予可逃避電擊30 次，每次電擊持續(xù)6 s，間歇期24 s。在30 次訓(xùn)練周期中，逃避失敗次數(shù)超過25 次就可以認為獲得無助模型建成［8］。該模型的優(yōu)點在于它比較全面的模擬了抑郁癥的癥狀，已日益用于抗抑郁藥物的作用機制的研究。

1.1.3 慢性不可預(yù)測應(yīng)激模型(chronic unpredictable stress model，CUMS)

該模型最早于1982年［9］提出并經(jīng)Willner等［10］逐步發(fā)展而成，它的出現(xiàn)為抑郁癥的研究開辟了新的前景。CUMS 抑郁癥模型的制作是將多種日常生活中溫和性應(yīng)激因子連續(xù)長期作用于大、小鼠以致動物抑郁。這些刺激因素主要包括兩大類:周圍環(huán)境的改變(潮濕墊料、傾斜鼠籠、通宵照明、晝夜顛倒、搖晃等);身體的刺激(禁食、禁水、電擊、夾尾、冰水游泳、高溫刺激等)。以上刺激每日隨機給予一種，造模結(jié)束后進行開場實驗以及糖水偏好測定。一般動物經(jīng)過3 ～5 周的刺激機體便會出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致精神性疾病抑郁癥的發(fā)生，一旦此模型導(dǎo)致大鼠的行為改變，這種改變可以持續(xù)3 個月左右［11］。該模型與抑郁癥具有高度的相似性，可以引起一系列與抑郁癥患者相似的行為和神經(jīng)系統(tǒng)的改變，是目前公認的經(jīng)典模型之一，可能是最有效的抑郁癥動物模型，傳統(tǒng)抗抑郁西藥氟西汀可以在一定程度上扭轉(zhuǎn)這些變化［12］。常用于抗抑郁藥物的篩選、作用機制及抑郁癥病理生理機制的研究。該模型的缺點主要是:耗時較長，勞動量大，結(jié)果不穩(wěn)定，難重復(fù)。此外，本實驗還有一大難點是:造模的強度和時間難以掌握，實驗組動物刺激過于強烈動物會對應(yīng)激產(chǎn)生耐受或者動物變得異?？裨辏碳と暨^于溫和，動物則不易產(chǎn)生抑郁樣行為。

1.2 藥物誘導(dǎo)的抑郁癥動物模型

1.2.1 利血平拮抗模型

利血平拮抗(reserpine reversal)模型為最早用于抗抑郁藥研究的藥物誘導(dǎo)的動物模型［13］。利血平是通過耗竭腦組織中的兒茶酚胺和5-羥色胺貯存來抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，實驗動物體內(nèi)注射利血平后先后會出現(xiàn)上眼瞼下垂、運動不能、體溫降低等表現(xiàn)。眼瞼下垂分為四個等級，實驗者憑此進行打分，眼閉1/4 為1 分，眼閉1/2 為2 分，眼閉3/4 為3分，全閉為4 分［14］;其次，運動不能可通過空場實驗(見2.1.2)量化小鼠活動下降程度;體溫下降則可通過測量小鼠肛溫類衡量。國際上對于利血平模型劑量沒有統(tǒng)一的標準，國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)4 mg/kg 的注射劑量建模比較穩(wěn)定［15］。該模型被廣泛地用于新型抗抑郁藥物的篩選，其缺點表現(xiàn)為選擇性較差，如多巴、苯丙胺等具有反利血平作用，產(chǎn)生假陽性抗抑郁作用，可信性受到限制，目前僅用于抗抑郁藥的初篩。

1.2.2 高劑量阿撲嗎啡模型

該模型是Schekunov 在1968年首先提出。阿撲嗎啡是一種突觸后DA 受體拮抗劑，皮下注射高劑量(16.0 mg/kg)阿撲嗎啡誘導(dǎo)的低體溫可被一些抗抑郁藥逆轉(zhuǎn)。這種模型本質(zhì)上并沒有模擬任何抑郁癥行為學(xué)癥狀，但是能揭示藥物提高突觸去甲腎上腺素濃度的活性，目前僅用于抗抑郁藥物的初篩。Xu 等［16］證實了反式-白藜蘆醇對此模型就存在明顯的拮抗作用。

1.2.3 5-羥色氨酸(5-HTP)誘導(dǎo)的甩頭行為

5-HTP 是5-HT 的前體物質(zhì)，經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?-HT 起作用。尸檢顯示［17］，抑郁癥患者腦脊液中5-HT 含量降低。小鼠腹膜腔內(nèi)注射5-HTP，10 min 后可以誘導(dǎo)出小鼠甩頭行為，這種甩頭行為是5-HT導(dǎo)致神經(jīng)元放電的表象。該模型常用于研究篩選作用于中樞5-HT 或NA 系統(tǒng)的抗抑郁藥。楊潔［18］、王海嶺等［19］用該模型證實了有效的抗抑郁藥能顯著增加5-HTP 誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù)。

1.2.4 小鼠育亨賓模型(yohimbine potentiation model in mice)

該模型主要用于觀察抑制去甲腎上腺素重攝取的抗抑郁藥，育亨賓是一種天然的生物堿，可促進去甲腎上腺素的釋放，抗三環(huán)類和大多數(shù)非典型抗抑郁藥可以顯著增加育亨賓在動物身上的毒性，即致死作用(增加小鼠心率和血壓，最終導(dǎo)致死亡)。該模型容易發(fā)生假陽性，因此該模型可信性不高，配合其他模型用作抗抑郁藥物的初篩。劉屏等［20］證實了遠志3，6-二芥子?；崽悄茱@著增強育亨賓的毒性作用。

1.3 其他模型

1.3.1 嗅球切除模型

嗅球位于端腦前，與大腦皮層及皮層下腦結(jié)構(gòu)存在廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，嗅球與邊緣系統(tǒng)功能有關(guān)，影響行為、情緒和內(nèi)分泌。手術(shù)切除雙側(cè)嗅球的大鼠表現(xiàn)出逃避不能(自主活動性增加和被動回避反應(yīng)能力欠缺)和血漿類固醇激素升高［22］，常伴有應(yīng)激反應(yīng)增強，進食和性行為改變等，這些癥狀與臨床內(nèi)源性抑郁病人的特征相似，長期給予抗抑郁藥可反轉(zhuǎn)切除嗅球引起的行為改變和降低血漿中類固醇水平，與臨床抗抑郁治療的時程相似［23］。其優(yōu)點是抑郁動物的病理生理學(xué)改變與人類抑郁相似度高，缺點在于實驗難度大，動物死亡率較高。

1.3.2 操作行為模型-72s 低頻率差式強化程序

該模型是美國Seiden 行為藥理組在20 世紀80年代初建立的一種自動程序化動物模型。該模型要求動物(限食限水)壓一次操作桿后，需等待72 s，壓桿才會獲得食或水，因此該模型又稱之為等待行為(waiting behavior)［24］。此模型常用于抗抑郁藥的篩選和研究。

除以上模型外，尚有腦卒中后抑郁模型［25］、睡眠剝奪動物抑郁模型［26］、更年期抑郁模型［27］、孤養(yǎng)模型［28］、電刺激小鼠角膜模型［29、30］、Tryon Maze Dull 遺傳型大鼠［31］等，也都部分模擬了人類抑郁癥癥狀，可用作抗抑郁癥新藥和抑郁癥發(fā)病機制的研究。

2 抑郁癥模型的實驗室評價

2.1 整體動物的行為學(xué)評價

2.1.1 強迫游泳實驗和懸尾實驗

強迫游泳實驗和懸尾實驗既可以作為抑郁癥動物模型，也可以被用于評價抗抑郁藥物藥效。

2.1.2 空場實驗(open field test，OFT)

OFT 是評價實驗動物在陌生環(huán)境中自主行為、探究行為與緊張度的一種方法。國內(nèi)學(xué)者王瓊等［32］在傳統(tǒng)方法基礎(chǔ)上研制了空場實驗計算機實時檢測分析處理系統(tǒng)，只需將實驗動物面壁放入邊緣區(qū)，計算機自動記錄規(guī)定時間內(nèi)動物的運動情況，包括運動時間、運動速度、運動距離，中央?yún)^(qū)運動比率等等。

2.1.3 糖水偏好實驗

蔗糖飲水實驗是根據(jù)動物對甜味的偏好而設(shè)計的一種檢測方法，快感缺失指的是體驗快樂的能力下降，是精神疾病及行為障礙的重要特征，當(dāng)大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為時，其對糖水的偏嗜度降低［33］。具體方法:造模前，進行糖水偏好訓(xùn)練及基線測試，根據(jù)測試結(jié)果，將動物分組，實驗結(jié)束后再測量一次。檢測共需3d，檢測期間動物均雙瓶飼養(yǎng)，第1 天，兩瓶均裝1% ～2%蔗糖水，第2 天，一個瓶裝蔗糖水，一個瓶裝純凈水，第3 天實驗動物禁食禁水。禁水禁食24 h 后，每籠大鼠同時給予事先稱量好的兩瓶水:一瓶蔗糖水，一瓶純水。1 h 后，取走兩瓶并稱重，計算動物的總液體消耗，糖水消耗，純水消耗，糖水偏好指數(shù)。按公式計算糖水偏好指數(shù)% =糖水消耗量/(糖水消耗量 + 純水消耗量)× 100%［34］。

2.1.4 新奇事物探索實驗

將動物放在新奇環(huán)境中適應(yīng)30 min，取出，放回原籠。24 h 后，在同一環(huán)境中間(圓心處)放置一新奇事物(半徑2 cm，高4 cm)，將動物面壁放入該環(huán)境，記錄在5 min 內(nèi)首次接觸新奇事物的時間。

2.1.5 新奇抑制攝食實驗

該實驗由Dulawa 等［35］于2005年提出，用來檢測抗慢性抑郁癥藥物的藥效。該實驗測量動物到新環(huán)境后的進食潛伏期及食量，以評估抑郁癥動物的焦慮狀態(tài)。具體方法是:在測試區(qū)中心放一食物，動物禁食不禁水48 h 后，檢測5 min 內(nèi)攝食潛伏期(即第一次攝食時間，以開始咬食為標準)。

2.1.6 體重和攝食量的變化

在CUMS 模型中，模型組大鼠都較正常對照組體重減輕，但究其原因，各學(xué)者意見不統(tǒng)一，有學(xué)者認為模型組體重減輕是由于大鼠情感抑郁，食欲下降導(dǎo)致體重增加緩慢;另外一些人認為模型組大鼠體重減輕是因為曾給予了禁食禁水刺激，直接導(dǎo)致大鼠體重增長緩慢，因此，體重不能成為抑郁癥模型成功與否的指標。臨床上可以觀察到有的抑郁癥病人出現(xiàn)厭食、體重減輕;但也有患者貪食，體重增加。因此，體重的變化(以及變化率)和攝食量的改變不能用作衡量抑郁癥模型成功與否的標準。

2.2 與抑郁癥相關(guān)的生化指標

藥物作用前后腦組織部位生化物質(zhì)的變化是抑郁癥藥物研究開發(fā)的最重要指標［36］。如以下各種指標均在一定程度上與抑郁癥相關(guān)聯(lián)。

2.2.1 氧化應(yīng)激指標

抑郁癥的發(fā)生與腦部情感相關(guān)中樞的結(jié)構(gòu)及功能的損傷或變化密切相關(guān)。有研究顯示［37］，在腦部結(jié)構(gòu)及功能損傷過程中，氧自由基引起的氧化損傷是腦部功能繼發(fā)性損害的主要原因之一。實驗中常檢測的指標有抗氧化指標超氧化物歧化酶(SOD)和氧化指標丙二醛(MDA)［38］。

2.2.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺假說，即腦內(nèi)單胺遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致抑郁癥，已為大多數(shù)人所接受。NE 合成的減少可引起嗜睡、精神運動遲滯、快感缺失等，DA 控制認知、情感、攝食和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等功能，5-HT 系統(tǒng)則參與調(diào)節(jié)情緒、動機和食欲等［39］。因此，多采用抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取、抑制神經(jīng)遞質(zhì)滅活等方面的藥物，增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度來治療抑郁癥。

2.2.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)

BDNF 是廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，對各種神經(jīng)的發(fā)育分化與生長再生中具有維持和促進作用。在動物實驗中，慢性應(yīng)激會導(dǎo)致海馬部位BDNF 表達減少［40］，臨床實驗也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬和前額皮質(zhì)BDNF 表達水平顯著低于正常人水平［41］。有研究表明［42］，抗抑郁治療能夠增加BDNF的表達水平以及調(diào)節(jié)海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生，同時，抗抑郁藥的作用又受BDNF 表達水平和神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)。但也有研究表明，相同的慢性應(yīng)激模型也沒有減少動物腦內(nèi)BDNF 的表達［43］，甚至有BDNF 表達增多的結(jié)果［44］，這可能與實驗室環(huán)境、刺激種類、強度不同有關(guān)。

2.2.4 HPA 軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)是一個重要的內(nèi)分泌軸，其作用機理如下:下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素分泌激素，激活垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素，促腎上腺皮質(zhì)激素促進腎上腺皮質(zhì)組織增生以及皮質(zhì)激素的生成和分泌。當(dāng)機體受到強烈刺激時可使HPA 軸興奮，最終使得腎上腺合成分泌糖皮質(zhì)激素增多，高濃度的皮質(zhì)醇會使患者腦內(nèi)海馬神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致認知能力下降［45］，另一方面，長時間應(yīng)激引起的糖皮質(zhì)激素持續(xù)增多會損傷負反饋機制。研究顯示，抑郁癥患者整天處于腎上腺皮質(zhì)功能亢進狀態(tài)，而HPA 軸的這種亢進狀態(tài)時依賴的，可逆的，此外，皮質(zhì)酮濃度升高與學(xué)習(xí)記憶功能下降有關(guān)聯(lián)［46］。

由于抑郁癥發(fā)病機制復(fù)雜，除以上陳述外，抑郁癥的評價指標還有很多，如:神經(jīng)細胞粘附分子(CHL1)［47］、ω-3 多不飽脂肪酸［48］、GFAP 蛋白［49］、神經(jīng)肽(NP)［50］、r-氨基丁酸(GABA)［51］等。

3 小結(jié)與展望

隨著社會的發(fā)展和生活方式的改變，抑郁癥患者逐年增多，各種抑郁癥的患病率約占全球人口的11%，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為本病病因復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前大多數(shù)抗抑郁藥都存在抗抑郁譜窄、耐藥性、副作用大、藥價昂貴等不盡人意的弊端，開發(fā)研制高效低毒的抗抑郁新藥已成為近年來研究的重點和熱點。在抑郁癥發(fā)病機制的研究中和抗抑郁新藥的研發(fā)中，動物模型顯得尤為重要。從上述抑郁癥動物模型的分析可見，各種模型發(fā)生的病理生理機制各異，但都只表現(xiàn)抑郁癥某一方面的癥狀，這些模型單獨使用尚有難以克服的假陽性反應(yīng)，而且因動物的品系、數(shù)量、實驗環(huán)境和條件等因素不同，實驗結(jié)果差異很大，因此，近年來，越來越多的學(xué)者傾向于以多種模型的結(jié)合來提高實驗結(jié)果的可信性［52］。其次，在抑郁癥動物模型評價中，找到能準確反映抑郁癥患者疾病發(fā)展的生物標志物也尤為重要，然而，此領(lǐng)域目前尚處于起步階段，需進一步加強研究力度。隨著新型抗抑郁藥物的臨床需求日益嚴峻，創(chuàng)新抗抑郁藥的研制仍未有革命性的突破，不斷完善動物模型和疾病評價指標將會對探索人類精神障礙疾病病理生理機制和治療提供幫助。

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