曾延源 姚聲濤 蒲舉563000遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

藥物后適應(yīng)腦保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

曾延源 姚聲濤 蒲舉
563000遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

藥物后適應(yīng)是指以腦缺血后產(chǎn)生的適應(yīng)機(jī)制，對(duì)腦缺血適應(yīng)方法進(jìn)行模擬，研究藥物對(duì)心肌的激發(fā)作用或內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)對(duì)腦保護(hù)的作用。此方法主要是為了減少再灌注對(duì)腦梗死患者所帶來的損傷，在大量的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中得到良好的效果，但是缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)。本文對(duì)藥物后適應(yīng)保護(hù)作用的作用機(jī)制加以總結(jié)論述，為相應(yīng)臨床試驗(yàn)的開展提供依據(jù)。

藥物后適應(yīng)；保護(hù)機(jī)制；研究進(jìn)展

再灌注治療腦梗死是最受認(rèn)可的治療手段，此方法可以及時(shí)地疏通血管，及時(shí)挽救患者，可以使住院的死亡率顯著降低。但有研究顯示，腦缺血后實(shí)行再灌注會(huì)加重?fù)p傷程度，即腦缺血/再灌注 損 傷 （Myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI），細(xì)胞凋亡、氧自由基損傷、內(nèi)皮功能障礙等均會(huì)導(dǎo)致MI/RI的發(fā)生。所以，降低MI/RI有助于增強(qiáng)臨床灌注效果等有重要的作用。藥物后適應(yīng)是指以腦缺血后產(chǎn)生的適應(yīng)機(jī)制，對(duì)腦缺血適應(yīng)方法進(jìn)行模擬，研究藥物對(duì)腦的激發(fā)作用或?qū)?nèi)源性保護(hù)物質(zhì)對(duì)腦保護(hù)作用進(jìn)行模擬，本文對(duì)此方法加以論述。

研究背景

在提及藥物后適應(yīng)之前，先介紹缺血預(yù)適應(yīng)（Ischemic preconditionin，IPC）和缺血后適應(yīng)（Ischemic postconditioning，IPost）2種方法[1，2]，缺血預(yù)適應(yīng)指對(duì)于進(jìn)行灌注療法前先使腦預(yù)先承受短暫的缺血，IPost是指預(yù)先給予1次或多次的短暫性缺血再灌注在再灌注前，可以降低MI/RI的發(fā)生，從而對(duì)腦細(xì)胞起到保護(hù)的作用，但是，臨床上腦梗死的不可預(yù)測(cè)性限制了IPC的使用，IPost臨床上使用操作費(fèi)時(shí)且容易對(duì)冠狀動(dòng)脈造成損傷，這2種方法在臨床應(yīng)用中均由其局限性[3]。在對(duì)IPC的基礎(chǔ)上，后發(fā)展了藥物對(duì)于MI/RI的保護(hù)作用，及藥物后適應(yīng)[4]。

藥物后適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制的研究

再灌注損傷營(yíng)救激酶途徑（Reperfusion injury salvagekinase，RISK）：RISK是一種通過激活酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用的蛋白激酶，主要參與維持細(xì)胞存活，作用于腦再灌注的初期。在研究P13K-Akt途徑中，Akt是一種具有促進(jìn)細(xì)胞生存、抗凋亡的蛋白激酶，P13K是其脂質(zhì)激酶型靶酶，eNOS是代謝途徑中下游靶點(diǎn)。Wolfrum等的研究中顯示[5]，在靜脈缺血60 min后，給予不同劑量的法舒地爾、Rho激酶抑制劑后15 min，Akt被激活，其磷酸化水平顯著升高，伴有NO升高。而給予P13K抑制劑則會(huì)使法舒地爾藥物發(fā)揮保護(hù)作用。研究表明了法舒地爾藥物后適應(yīng)性與P13K/Akt信號(hào)通路之間的關(guān)系。

氧自由基作用：MI/RI發(fā)病機(jī)制中，會(huì)產(chǎn)生過多的氧自由基（ROS），臨床研究顯示，在灌注開始前，大量清除ROS，能夠?qū)?xì)胞毒性損傷起到減輕的效果，從而發(fā)揮MI/RI的減輕作用[6]。Tsutsumi等研究中，在大鼠腦缺血再灌注模型中，IPost、異氟烷類藥物可以使MI/RI減輕。

線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔道（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）：mPTP是非特異性跨線粒體膜孔道，導(dǎo)致線粒體通透性的升高，從而對(duì)MI/RI產(chǎn)生一定的影響[7]。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的溶質(zhì)依賴滲透載體，進(jìn)入線粒體基質(zhì)，發(fā)生伴隨呼吸耦連的細(xì)胞器膨脹，組織持續(xù)產(chǎn)生ATP。mPTP持續(xù)性開放，導(dǎo)致大量ATP被消耗，離子穩(wěn)態(tài)失衡，細(xì)胞死亡。嚴(yán)重缺血、線粒體鈣離子超載、ROS的產(chǎn)生、腺苷酸的消耗及磷酸濃度升高等諸多因素會(huì)導(dǎo)致在關(guān)注期形成mPTP。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，再灌注早期給予mPTP抑制劑如環(huán)孢素等，會(huì)產(chǎn)生與IPost類似的作用。在對(duì)于基因敲除的小鼠研究中，親環(huán)素D在mPTP具有關(guān)鍵作用。在對(duì)于親環(huán)素D缺陷型和野生型小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素D缺陷性小鼠有明顯的腦保護(hù)后適應(yīng)性抵抗，而野生型小鼠則沒有響應(yīng)腦保護(hù)后適應(yīng)抵抗，此研究證明了mPTP對(duì)于藥物后適應(yīng)及IPC和IP-ost的重要作用。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前注入mPTP抑制劑環(huán)孢素，在再灌注后72 h可以有效地減少梗死面積。

線粒體ATP敏感性鉀通道（Mitochon-

drial KATP channel，mitoKATP）：mito-KATP對(duì)MI/RI的減輕具有非常重要的意義。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在腦缺血后再灌注前，給予二氮嗪、尼可地爾等激活moto-KATP開放的藥物，可以使腦梗死的面積明顯減少[5]。Galkin等研究，在兔腦缺血再灌注中，給予非選擇mitoKATP通道抑制劑格列本脲和選擇性mitoKATP通道抑制劑5-hydroxydecanoate，對(duì)相應(yīng)的后適應(yīng)保護(hù)作用具有消除的作用。結(jié)果表明在藥物后適應(yīng)性和IPost中，mitoKATP通道的開放起到了非常重要的作用。

腺苷及腺苷受體：Olafsson等研究，在灌注期將腺苷注入冠狀動(dòng)脈，能夠顯著減低腦梗死的面積[7]。原因在于，內(nèi)源性的腺苷能夠?qū)χ行粤＜?xì)胞、單核細(xì)胞和血小板的活化具有減少的作用，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附被抑制，使在灌注期間相關(guān)的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生減少，以減輕再灌注造成的損傷。且腺苷還能減少腦細(xì)胞壞死，當(dāng)使用非選擇性的腺苷阻斷劑（8-SPT）可以使這些效應(yīng)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，這再一次證明了腺苷對(duì)于腦細(xì)胞后適應(yīng)的保護(hù)作用。

其他保護(hù)機(jī)制：對(duì)于藥物后適應(yīng)性的機(jī)制研究及相關(guān)的藥物的研究在不斷的探索中。研究中發(fā)現(xiàn)，交替5個(gè)10 s的藥物灌注和5個(gè)10 s普通再灌注，模擬IPost，可以對(duì)腦有顯著的保護(hù)作用，也提供了藥物再灌注的新型給藥方式。Skychall在對(duì)于RISK通路研究中[6]，采用MEK1/2抑制劑和阻斷RISK通路，可以明顯降低腦梗死的面積，顯示藥物后適應(yīng)性對(duì)腦保護(hù)有重要作用。

總結(jié)

在腦缺血后、再灌注前或再灌注同時(shí)應(yīng)用藥物后適應(yīng)，可以在腦介入治療中應(yīng)用，具有極大的可操作性。目前研究表明，腺苷、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、胰島素、阿托伐他汀、吡格列酮、心房鈉尿肽（ANP）、緩激肽等藥物都可以作用后適應(yīng)性藥物[7]，對(duì)RISK途徑進(jìn)行激活。Tissier在研究黃體酮時(shí)發(fā)現(xiàn)其可以對(duì)P13K-Akt途徑進(jìn)行活化從而對(duì)腦細(xì)胞起到保護(hù)的作用[4]。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，外源性硫化氫具有依賴mitoKATP的開放發(fā)揮藥物后適應(yīng)性作用；EPO也具有減輕腦缺血再灌注損傷的作用。

對(duì)IPost基礎(chǔ)研究證明，其臨床價(jià)值得到多方面證實(shí)，但對(duì)于藥物后適應(yīng)的研究中，目前主要局限于基礎(chǔ)研究，相關(guān)的臨床研究還是缺乏的，對(duì)于相關(guān)的作用機(jī)制、治療窗、對(duì)腦保護(hù)的近、遠(yuǎn)期效果及臨床實(shí)用價(jià)值等的研究還需進(jìn)一步探討。

[1] 尚曉，陸紅.腦缺血再灌注損傷機(jī)制及相關(guān)藥物研究進(jìn)展[J].臨床薈萃，2010，19（7）：31-33.

[2]張冬梅，曾翔俊，王紅霞，等.缺氧后處理大鼠腦細(xì)胞線粒體膜電位和細(xì)胞凋亡的變化及MS-PPOH對(duì)其的影響[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2010，20（4）：71-73.

[3]吳云，顧爾偉，方衛(wèi)平，等.舒芬太尼后處理對(duì)在體大鼠腦缺血再灌注損傷的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，7（65）：93-94.

[4]Marry CE，Jenning RB，Reimer KA，et al.Preconditioning with isehemia：a delay of lethal cell injury in isehemia myocardium[J].Circulation，2010，74（5）：1124-1136.

[5]李豫，張建.藥物后處理的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，（27）：49-50.

[6]Kin H，Zhao ZQ，Sun HY，et al.Posteonditioning attentmIes myocardial ischemia reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of repeffusion[J].Cardiovasc Res，2014，62（3）：74-85.

[7]榮彥生，劉義，于晗.舒芬太尼后處理對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9 （10）：60-62.

Research progress of brain protection mechanism of pharmacologic postconditioning

Zeng Yanyuan，Yao Shengtao，Pu Ju
Affiliated Hospital of Zunyi Medical College 563000

Pharmacological postconditioning is the adaptation mechanism after cerebral ischemia.The cerebral ischemia adaptation method is simulated to study the priming action of drugs on excitation or the brain protection effect of endogenetic protective material.This method is mainly to reduce the injury caused by reperfusion in the patients with cerebral infarction，it obtaines good results in basic medical research，but it lacks relevant clinical trials.This paper summarizes and discusses the protective effect mechanism of pharmacologic postconditioning，provides the basis for the development of relevant clinical trials.

Pharmacologic postconditioning；Protection mechanism；Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.4