馬環(huán)宇

頭孢他美酯的合成實(shí)驗(yàn)研究

馬環(huán)宇

【摘要】目的 探討頭孢他美酯的合成實(shí)驗(yàn)方法。方法 本次實(shí)驗(yàn)當(dāng)中所使用的合成原料為3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸，首先利用AE-活性酯對(duì)其進(jìn)行縮合處理，生成頭孢他美，然后再利用特戊酰碘甲酯對(duì)其進(jìn)行酯化反應(yīng)，進(jìn)而生成頭孢他美酯。結(jié)果 由于β-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)于酸堿性溶液均表現(xiàn)為極不穩(wěn)定的性質(zhì)，因此在合成過程中，在加入堿性溶液時(shí)應(yīng)該降低溫度，并且選擇特戊酸碘甲酯能夠有效提高催化效率，使得產(chǎn)率達(dá)到90%以上，產(chǎn)物濃度達(dá)到99%以上，提高合成效率。結(jié)論 利用本次研究所使用的方法能夠有效提升合成效率和產(chǎn)物產(chǎn)出率，并且操作簡(jiǎn)便，能夠被用于批量生產(chǎn)當(dāng)中。

【關(guān)鍵詞】頭孢他美酯；頭孢他美；合成實(shí)驗(yàn)；研究

作者單位：150036哈爾濱，黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院

Experimental Study on the Synthesis of Cefetamet Pivoxil

MA Huanyu, Heilongjiang Provincial Academy of traditional Chinese medicine, Harbin 150036, China

[Abstract]Objective To investigate the synthetic method of Cefetamet Pivoxil. Methods The use of synthetic materials, including 3-to acetoxy-7 amino cephalosporanic acid, firstly by using AE active ester of the condensation process, generation of cefetamet, and then the pivaloyl iodine methyl esterification of the and generation cephalosporin cefetamet Pivoxil. Results Due to the beta lactam ring for the pH value of the solution are highly unstable nature of, so in the synthetic process, in alkaline solution by adding should reduce the temperature, and select iodomethyl pivalate can effectively improve the catalytic efficiency, the yield reached more than 90%, the product concentration reached more than 99%, and increase the efficiency of the synthesis. Conclusion The use of this research method can effectively improve the synthesis efficiency and the product output rate, and is simple, can be used in mass production.

[Key words]Cefetamet Pivoxil, Cefetamet, Synthetic experiment, Study

頭孢他美酯屬于第三代頭孢抗菌類藥物，其作為口服類的抗菌藥物，可以配合頭孢他美起到極強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)于革蘭氏陽性菌、厭氧性病菌等均有著極高的療效。在傳統(tǒng)合成過程中主要是以3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸作為原料，利用氨噻肟乙酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)，再脫水合成頭孢他美，最后利用特戊酰碘甲酯對(duì)其進(jìn)行酯化反應(yīng)合成頭孢他美酯。本文則應(yīng)用簡(jiǎn)化、優(yōu)化合成方式，省略中間環(huán)節(jié)，提高合成效率。

1　材料及方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

本次研究當(dāng)中所使用到的實(shí)驗(yàn)材料主要包括3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸（7-ADCA）、AE-活性酯、特戊酰碘甲酯、鹽酸、石油醚、乙酸乙酯、可控溫度攪拌器、活性炭、水浴鍋等。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在本次合成實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，首先需要對(duì)頭孢他美酸進(jìn)行制備，其具體的方法為：在原材料當(dāng)中取21.4 g的3-去乙酰氧基-7氨基頭孢烷酸，將其加入到乙醇當(dāng)中，乙醇溶液的劑量為400 ml，利用可控溫度攪拌器將實(shí)驗(yàn)溫度降低到0℃。在混合液當(dāng)中加入三乙胺，采用膠頭滴管滴加15.4 ml，這樣可以幫助三乙胺與混合溶液充分接觸，并對(duì)混合液進(jìn)行充分的攪拌[1]。大約攪拌20 min，在攪拌后的溶液當(dāng)中加入劑量為42 g的AE-活性酯，并同時(shí)加入0.12 g的4-二甲氨基吡啶，將溫度上升至大約12℃，并在此溫度下進(jìn)行連續(xù)性的攪拌，攪拌時(shí)間為4 h。然后對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行加熱，使未參與反應(yīng)的乙醇溶液能夠從混合溶液當(dāng)中蒸發(fā)。加入400 ml的蒸餾水進(jìn)入混合溶液當(dāng)中，并加入乙酸乙酯，利用其將未反應(yīng)的AE-活性酯萃取出來。在混合溶液水層當(dāng)中加入活性炭物質(zhì)，產(chǎn)生脫色效果，脫色大約1 h后對(duì)混合溶液進(jìn)行過濾[2]。將濾液放入冰浴環(huán)境下，并在攪拌的過程中滴加鹽酸，濃度為4 mol/L，直至將溶液的pH值調(diào)到3為止。將混合液靜置一碗，并于第二天上午對(duì)溶液進(jìn)行過濾，利用人工干燥的方法提取白色固體。

其次是對(duì)頭孢他美酯進(jìn)行合成，其具體實(shí)驗(yàn)方法為：取干燥好的白色固體頭孢他美酸10 g，將其放入到二甲基甲酰胺當(dāng)中，二甲基甲酰胺劑量為80 ml，并將混合液體放在冰浴環(huán)境下進(jìn)行攪拌。待固體頭孢他美酸完全溶解之后，向混合溶液當(dāng)中通入氮?dú)?，并滴?.78 ml的三乙胺，將混合溶液進(jìn)行攪拌，大約攪拌20 min[3]。將混合溶液去除，在其中緩慢滴入7.23 g的特戊酰碘甲酯溶液，并用攪拌機(jī)進(jìn)行3 h的持續(xù)性攪拌。然后在混合溶液當(dāng)中

加入100 ml的蒸餾水，利用石油醚對(duì)混合液的水相進(jìn)行萃取，然后再使用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行3次萃取。萃取結(jié)束后對(duì)乙酸乙酯層進(jìn)行清洗，采用硫代硫酸鈉、碳酸氫鈉以及氯化鈉進(jìn)行。之后利用硫酸鈉對(duì)混合溶液進(jìn)行干燥處理，在高壓環(huán)境下對(duì)樣本進(jìn)行壓縮，并再次加入石油醚，此時(shí)就會(huì)有淺黃色的固體從溶液當(dāng)中析出。將這些淺黃色固體濾出，利用人工干燥方法進(jìn)行搜集制得頭孢他美酯。

2　結(jié)果

在本次合成研究中，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)本身在酸性和堿性環(huán)境下自身穩(wěn)定性會(huì)受到嚴(yán)重的影響，因此必須在加入酸性或堿性溶液的過程中將其放入溫度為0℃的冰浴環(huán)境下。待得混合溶液攪拌充分之后才能夠?qū)⑵淙コ?，這樣可以減少β-內(nèi)酰胺環(huán)本身的分解量，減少不必要的副反應(yīng)，同時(shí)提高底物的反應(yīng)效率，增加產(chǎn)物的產(chǎn)出率[4]。

在對(duì)底物碳-7位置進(jìn)行縮合時(shí)，能夠運(yùn)用的方法比較多，本文主要是利用活性酯法等進(jìn)行直接脫水，這樣能夠有效提升合成實(shí)驗(yàn)的整體效率。同時(shí)，利用DCC作為縮合劑時(shí)，其側(cè)鏈上的氨基需要保護(hù)，這一點(diǎn)需要實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行嚴(yán)格的注意，同時(shí)酰氯法在應(yīng)用過程中需要在低溫和無水的條件下進(jìn)行，因此本文選擇了活性酯法，這樣就使得整個(gè)合成步驟被簡(jiǎn)化。同時(shí)，利用活性酯法還能夠使合成的反應(yīng)條件更加溫和，使實(shí)驗(yàn)操作更加簡(jiǎn)便。利用乙醇作為溶劑主要考慮了在合成過后可以通過蒸發(fā)的方式使其徹底從混合溶液當(dāng)中分離，不會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)物純度。

在本次合成實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到了95.18%，純度則達(dá)到了99%以上。同時(shí)在對(duì)不同催化劑進(jìn)行分析的結(jié)果可以看出，利用特戊酸碘甲酯在反應(yīng)3 h后得到的產(chǎn)物率最高，達(dá)到了85.57%，但是隨著時(shí)間的增加，其產(chǎn)物率會(huì)有所降低，因此需要嚴(yán)格控制反應(yīng)的時(shí)間。

3　討論

在對(duì)頭孢他美酯進(jìn)行合成過程中，其反應(yīng)原料是頭孢他美，頭孢他美的分子結(jié)構(gòu)當(dāng)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，這種物質(zhì)在酸性或堿性的條件下就會(huì)發(fā)生分解情況。同時(shí)，酯化劑-特戊酸碘甲酯容易產(chǎn)生水解情況，因此在加入特戊酸碘甲酯之前，混合溶液當(dāng)中不能夠加入水。在酯化之后還需要利用碳酸鈉對(duì)有利的酸進(jìn)行去除，這樣就能夠防止多余的酸性物質(zhì)進(jìn)一步水解。

同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)的過程中，對(duì)于原料的配比、催化劑的使用種類、反應(yīng)的時(shí)間和溫度等都會(huì)對(duì)合成實(shí)驗(yàn)造成影響。頭孢他美酯作為第三代頭孢抗菌藥物，其抗菌藥效較強(qiáng)，合成條件簡(jiǎn)單，應(yīng)該在我國(guó)國(guó)內(nèi)提高其工業(yè)化生產(chǎn)程度。另外，在對(duì)反應(yīng)條件和方法進(jìn)行選擇時(shí)，應(yīng)該對(duì)操作簡(jiǎn)便、成本低等方法進(jìn)行重點(diǎn)考慮，增加合成的效率。

參考文獻(xiàn)

[1]劉家健，劉敦，曾曉輝，等. 國(guó)產(chǎn)鹽酸頭孢他美酯的制備[J]. 中國(guó)抗生素雜志，2001，26（2）：151-152，S1.

[2]王玉環(huán)，王愛軍. 頭孢他美酯的合成研究[J]. 河北化工，2004（6）：44-45.

[3]宮平，王鈍. 頭孢他美特戊酰氧甲醌的合成[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1998（2）：139-140.

[4]董春青，李明，倪福震. 第三代頭孢抗生素頭孢地尼合成工藝進(jìn)展[J]. 河北化工，2012（7）：16-19.

·論著·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.17.126

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）17-0166-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R914