傅玨周月平陳早根姜晨輝許建斌姚華娟朱德生

·論 著·

抗NMDA受體抗體陽性的顳葉腦炎6例臨床分析☆

傅玨*周月平△陳早根*姜晨輝*許建斌*姚華娟*朱德生※

目的探討顳葉腦炎（temporal lobe encephalitis,TE）的臨床表現(xiàn)、生化、神經(jīng)影像和腦組織病理特點。方法回顧性分析6例經(jīng)腦組織病理或腦脊液免疫學(xué)檢查診斷為TE患者的臨床資料、神經(jīng)影像和腦組織病理資料。結(jié)果4例呈急性起病，臨床表現(xiàn)為精神異?；虬d癇發(fā)作，2例呈亞急性起病，臨床表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍或智能下降；神經(jīng)影像示病灶累及顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)及側(cè)腦室旁白質(zhì)，顱腦CT呈低或等密度，MRI呈長T1長T2信號，T2FLAIR高信號，DWI等/高信號，Gd略強或無強化信號，MRA示顱內(nèi)血管未見異常；2例患者行顳葉腦組織病理活檢，光鏡下示腦實質(zhì)血管充血，血管周圍間隙增寬，淋巴細(xì)胞浸潤，圍繞血管周圍間隙呈袖套狀，部分神經(jīng)細(xì)胞胞漿紅染，細(xì)胞核固縮或消失，并可見神經(jīng)細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象。結(jié)論TE以精神異?；虬d癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)以不對稱性、單灶或多灶、顳葉內(nèi)側(cè)腦白質(zhì)免疫炎性反應(yīng)信號改變?yōu)樘攸c，腦組織病理為變質(zhì)性炎癥改變，上述臨床、影像與病理特點有利于TE的診斷。

腦炎 顳葉 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)影像 腦組織活檢

顳葉腦炎（temporal lobe encephalitis,TE）是一種自身免疫性疾病，病灶累及顳葉為主，臨床以精神行為改變或發(fā)作性癲癇等為主要臨床表現(xiàn)的少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。有學(xué)者將顳葉腦炎歸屬為邊緣葉腦炎的一種，但臨床易誤診斷為顳葉腫瘤[2]。TE腦炎臨床少見，以往研究多關(guān)注臨床表現(xiàn)及生化特點，相關(guān)影像與病理文獻資料極少，我們收集了6例TE患者資料，并對其臨床特點進行分析，旨在提高本病的診斷。

1 對象與方法

1.1 一般資料2008年01月至2014年12月期間就診于附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)腦組織病理活檢或腦脊液免疫學(xué)檢查，符合自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為TE的患者共6例。其中，男2例，女4例；年齡19～65歲，平均42.8歲；就診前病程3 d～25 d，平均10.7 d；急性起病4例，亞急性起病2例。發(fā)病前有上呼吸道感染1例，腸道感染1例，發(fā)熱2例；既往病史：小細(xì)胞肺癌1例，乳腺癌1例；首發(fā)癥狀：精神異常3例，其中伴胡言亂語2例，伴行為異常1例；反復(fù)癲癇發(fā)作2例；頭痛伴認(rèn)知功能下降1例。患者一般資料見表1。

1.2 研究方法回顧性分析本組病例的首發(fā)癥狀、生化、神經(jīng)影像和腦組織病理資料。神經(jīng)影像包括頭顱CT、MRI及MRA等，腦組織病理活檢為顳葉病灶，組織直徑0.3 cm，石蠟包埋，5～10μm厚腦組織切片，HE染色光鏡觀察。所有檢查經(jīng)患者或患者家屬知情同意。

☆ 中國博士后基金面上項目（2014M560297），江西省衛(wèi)生廳科技計劃項目（編號：20112025）

* 南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院病理教研室（撫州344000）

△南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院細(xì)胞室

※ 復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2 結(jié)果

2.1 生化特點6例患者均行腰穿腦脊液化驗、血液腫瘤標(biāo)志物檢測，其中腦脊液常規(guī)異常1例、病原體檢測病毒陽性2例、NMDA受體抗體陽性6例，血液腫瘤標(biāo)志物異常2例?；颊呱坝跋裉攸c見表2。

2.2 神經(jīng)影像特點6例患者均行頭顱CT平掃與頭顱MRI平掃檢查，其中4例行頭顱MRI Gd增強掃描，3例行頭顱MRA檢查。

病灶分布：單灶性或多灶性、不對稱性、顳葉白質(zhì)受累為主（圖1 A～E）。6例均累及顳葉白質(zhì)，按累及部位可觀察到顳葉白質(zhì)單個病灶3例、多個病灶1例，顳葉伴側(cè)腦室旁、額葉白質(zhì)等多個病灶2例；按累及深淺可觀察到顳葉內(nèi)側(cè)深部白質(zhì)病灶4例、皮層下白質(zhì)病灶2例；深部白質(zhì)病灶多類圓形，皮層下白質(zhì)病灶形狀欠規(guī)則，呈點片狀（圖1 E，2）。

表1 顳葉腦炎患者人口學(xué)資料與臨床特點

表2 顳葉腦炎患者生化與影像特點與治療轉(zhuǎn)歸

病灶信號：呈血管源性水腫及免疫炎性反應(yīng)信號改變（圖2 A～D）。6例頭顱CT均呈低或等密度，頭顱MRI均T1低或等信號、T2高信號，DWI相等或略高信號，T2FLAIR高信號改變；2例Gd增強略強化信號，2例無明顯強化信號改變。上述系列中，T2FLAIR信號改變異常明顯6例，其次為MRI T2信號明顯改變4例，其中1例MRI T2信號欠均勻，表現(xiàn)為病灶中央高信號伴周圍略高信號改變（圖1 B）。

血管影像：MRA示顱內(nèi)血管未見明顯狹窄或者閉塞。

2.3 病理學(xué)檢查6例患者中有2例（病例2與病例3）已行腦組織病理活檢，光鏡示：病例2的腦實質(zhì)血管明顯擴張充血，血管周圍間隙增寬，淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，圍繞血管周圍間隙呈袖套狀，部分神經(jīng)細(xì)胞胞漿紅染，細(xì)胞核固縮或消失，可見神經(jīng)細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象（圖1 F，G，H）；病例3的腦實質(zhì)血管擴張充血，灶性漏出性出血，腦組織結(jié)構(gòu)疏松，神經(jīng)細(xì)胞和血管周圍間隙增寬，少數(shù)神經(jīng)細(xì)胞胞漿紅染，細(xì)胞核固縮或模糊不清（圖2 E，F(xiàn)）。

3 討論

TE是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚不明確，可由病毒感染、副腫瘤性等免疫因素引起的多發(fā)生于顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)的變質(zhì)性炎癥。1968年Corsellis等[3]報告了3例合并肺癌的顳葉炎性病理改變病例，后來有研究認(rèn)為TE可能與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抗體有關(guān)，稱為抗NMDA受體腦炎，目前，抗NMDA受體腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)是典型的臨床表現(xiàn)如精神智能改變、癲癇發(fā)作等，結(jié)合血清或腦脊液抗NMDA受體抗體陽性檢測。目前也有文獻將TE列為邊緣葉腦炎系，TE的病因包括自身免疫性疾病、腫瘤、感染和炎癥反應(yīng)等，其中最常見的是單純皰疹病毒感染與肺癌[4-5]。以往文獻資料描述了病毒性腦炎、顱內(nèi)腫瘤等累及顳葉的疾病，以精神異常、情緒改變或發(fā)作性癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的TE病例報告并不多見[6]。臨床上顳葉內(nèi)側(cè)單獨病灶的TE極易誤診為顳葉膠質(zhì)細(xì)胞瘤，抗NMDA抗體陽性患者，特別是既往有腫瘤病史患者，應(yīng)進一步系統(tǒng)檢查以排除全身或顱內(nèi)局部原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤病灶可能[7]。本組患者平均年齡42.8歲、女性4例（67%），有小細(xì)胞肺癌1例，乳腺癌1例，發(fā)病前有上呼吸道感染1例，腸道感染1例，腦脊液病毒陽性2例、血液腫瘤標(biāo)志物異常2例，提示TE與腫瘤及病毒感染密切相關(guān)，研究結(jié)果與國外文獻一致[4]。

圖1 患者影像與腦組織活檢圖片（19歲，女性，進行性精神異常2周）神經(jīng)影像示右顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)單個類圓形病灶：表現(xiàn)為MRI T1WI低信號（A），T2WI高信號(B)，Gd略強化信號(C),DWI略高信號（D），冠狀位FLAIR高信號（E）；腦組織活檢示：光鏡下腦實質(zhì)血管擴張充血、周圍間隙增寬，淋巴細(xì)胞浸潤，圍繞血管周圍間隙呈袖套狀（F），部分神經(jīng)細(xì)胞胞漿紅染，細(xì)胞核固縮或消失(G)，可見神經(jīng)細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象（H）（HE染色，10×）

圖2 患者影像與腦組織活檢圖片（65歲，女性，反復(fù)癲癇發(fā)作1周，既往小細(xì)胞肺癌病史）神經(jīng)影像示右顳葉內(nèi)側(cè)及側(cè)腦室旁白質(zhì)多個病灶，表現(xiàn)為MRI T1WI低信號(A)，T2WI高信號(B)，DWI等信號（C）,冠狀位FLAIR高信號（D）；腦組織活檢示：光鏡下腦實質(zhì)血管擴張充血，灶性漏出性出血，腦組織結(jié)構(gòu)疏松，血管周圍間隙增寬(E)，少數(shù)神經(jīng)細(xì)胞胞漿紅染，細(xì)胞核固縮或模糊不清（F）（HE染色，10×）

TE起病多呈急性或亞急性，進展性，也可隱襲起病，病灶累及顳葉為主，臨床出現(xiàn)精神異?；虬d癇發(fā)作的特殊臨床表現(xiàn)，發(fā)作期表現(xiàn)為精神煩躁、錯亂、幻覺，反復(fù)發(fā)作性精神運動性癲癇或全身性癲癇，緩解期可表現(xiàn)為神志淡漠、認(rèn)知力或記憶力下降，免疫調(diào)節(jié)治療有效[8]。本組患者急性起病4例（67%），亞急性起病2例（33%），臨床出現(xiàn)精神異常3例，反復(fù)發(fā)作性癲癇2例，認(rèn)知功能下降1例，呈現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)局部免疫炎性刺激的典型臨床表現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)治療臨床癥狀均好轉(zhuǎn)。本組患者發(fā)熱癥狀2例(33%)，頭痛1例（17%），本組TE臨床表現(xiàn)為發(fā)熱或頭痛癥狀相對較少，可能與病灶局限于顳葉內(nèi)側(cè)有關(guān)。病毒性腦炎或化膿性腦炎患者多彌漫性腦組織水腫伴炎癥反應(yīng)，臨床多表現(xiàn)為持續(xù)高熱伴嚴(yán)重頭痛等廣泛腦膜刺激癥狀，上述臨床特點有助于TE與病毒性腦炎等的鑒別[9]。本組病例2為19歲女性患者，臨床出現(xiàn)反復(fù)精神異常、漸行加重的臨床特征，入院后中樞神經(jīng)影像MRI觀察到病灶信號強弱不一，病灶周圍Gd增強略強化信號，呈離心性、進行性發(fā)展，極易考慮顳葉腫瘤，因臨床與影像特征難以與顳葉腫瘤鑒別，最后經(jīng)顳葉組織活檢排除腫瘤。有研究顯示：病毒感染性病灶可消失或癥狀緩解，而副腫瘤性可因病灶處癌細(xì)胞的浸潤，病情可反復(fù)誘發(fā)、漸行加重，造成腦組織變質(zhì)性炎癥壞死[5]。

本組患者中樞神經(jīng)影像特點表現(xiàn)為單灶性或多灶性、不對稱性、顳葉白質(zhì)受累為主，顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)病灶多呈類圓形，而皮層下白質(zhì)病灶形狀欠規(guī)則，呈點片狀，病灶呈血管源性水腫及炎性壞死信號改變。頭顱CT呈低或等密度，頭顱MRI呈T1WI低或等信號、T2WI高信號，DWI呈等或略高信號，T2FLAIR高信號，Gd增強略強化或無明顯強化信號改變。其中MRI T2WI及T2FLAIR信號改變最明顯，T2FLAIR高信號提示TE病灶處于活動期，血管通透性增加及免疫炎性反應(yīng)強烈，而MRI T2高信號提示病灶部位腦組織已發(fā)生病理改變，局部組織血管及細(xì)胞發(fā)生損傷壞死[10]。影像學(xué)表現(xiàn)為顳葉單個病灶的TE易與顳葉膠質(zhì)細(xì)胞瘤混淆，兩者均可有癲癇發(fā)作癥狀，均可伴腫瘤疾病史，在CT、MRI T1、T2上表現(xiàn)類似[11]。TE病灶影像形態(tài)主要為類圓形，可能與病灶以微血管為中心發(fā)生炎性水腫、壞死有關(guān)，影像學(xué)表現(xiàn)為T2FLAIR高信號伴Gd略強化或無強化信號；而顳葉膠質(zhì)細(xì)胞瘤影像形態(tài)欠規(guī)則，與腫瘤細(xì)胞浸潤性生長有關(guān)，低分化顳葉腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)為Gd強化或伴T2FLAIR略高信號或正常信號[7]。本組病例3顳葉病灶T2信號欠均勻，F(xiàn)LAIR呈斑片狀、多灶樣信號，考慮患者既往有小細(xì)胞肺癌病史，為排除顳葉轉(zhuǎn)移瘤可能，經(jīng)腦組織活檢證實為TE。TE患者頭顱MRA檢查顱內(nèi)血管多無異常，不能發(fā)現(xiàn)微小血管通透性的改變。

本組2例患者發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體抗體陽性，但臨床與影像特征難以與腫瘤鑒別，為排除顳葉腫瘤可能，進行了顳葉組織活檢。本組2例患者腦組織病理活檢顯示TE為局部腦組織變質(zhì)性炎癥病理改變。光鏡下可觀察到腦實質(zhì)的血管擴張充血，伴淋巴細(xì)胞浸潤，部分神經(jīng)細(xì)胞壞死。有研究顯示:血液與病灶處自身抗體及炎癥因子的存在，易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的損傷[3]。由于TE組織病理學(xué)改變?yōu)榉翘禺愋阅X炎，與顳葉腫瘤因病理檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞易鑒別[12-13]。當(dāng)與病毒性腦炎等相鑒別有困難時，尚需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及影像特點以鑒別診斷。由于腦組織活檢是有創(chuàng)檢查，患者依從性差，除了部分疑似顳葉腫瘤影像學(xué)不易鑒別的患者需要活檢外，臨床對于疑似TE的患者，可結(jié)合病史、血清抗體檢測及神經(jīng)影像特點進行鑒別診斷。

綜上所述，TE為非特異性自身免疫性疾病，臨床多以精神異常及癲癇發(fā)作為表現(xiàn)，影像學(xué)上多累及顳葉內(nèi)側(cè)白質(zhì)，病理學(xué)為變質(zhì)性炎癥改變。上述臨床、影像與病理特點有利于TE的診斷及其與顳葉膠質(zhì)細(xì)胞瘤等的鑒別診斷。

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（責(zé)任編輯:李立）

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10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.008

2015-03-08）