歐艷勉

近年來我國經(jīng)濟飛速發(fā)展，人們生活水平顯著提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，快節(jié)奏的生活方式改變了人們的作息規(guī)律，不良生活習慣、不良飲食習慣、食物污染、環(huán)境污染等多方面因素使我國H型高血壓發(fā)病率較以往顯著升高，H型高血壓作為多種心血管疾病的誘因，對人們的健康及生命構(gòu)成嚴重威脅，H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素，H型高血壓發(fā)病率的上升使得我國腦卒中發(fā)病率明顯升高。據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計，目前，我國腦卒中發(fā)病率位居亞太各國第一，高出美國腦卒中發(fā)病率的1倍。一項針對我國鄉(xiāng)鎮(zhèn)高血壓患者的臨床研究指出，腦卒中可由高血壓誘發(fā)外，人體同型半胱氨酸水平的升高也和腦卒中的發(fā)生有密不可分的關(guān)系，HCY升高者的腦卒中發(fā)病率是一般人群的12倍。而我國75%的高血壓患者中均出現(xiàn)HCY水平上升現(xiàn)象[1]。美國的《腦卒中防治指南》將血漿HCY水平超過10 μmol/L者界定為H型高血壓患者。根據(jù)這個界定標準，我國原發(fā)性高血壓患者中約75%可被歸為H型高血壓。深入研究H型高血壓對預防和治療有重大意義。

1 H型高血壓的定義及與腦卒中的關(guān)系

1.1 H型高血壓的定義 國內(nèi)外學者通過一系列臨床研究證實，當人體內(nèi)血漿同半胱胺酸水平超過10 μmol/L時，即可被判定為高同型半胱氨酸血癥（HHCY），醫(yī)學上將高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓稱作H型高血壓。根據(jù)血漿HCY的升高程度可將HHCY分為重度（100 μmol/L以上）、中度（31~100 μmol/L）、輕度（16~30 μmol/L），以輕度和重度較多見[2]。

1.2 H型高血壓與腦卒中的關(guān)系 腦卒中在我國的發(fā)病率以每年8.6%的速度不斷上升，預計在2020年時，我國新發(fā)腦卒中可從目前的200萬上升到近370萬，除開高血壓等傳統(tǒng)危險因素，與腦卒中發(fā)病率密切相關(guān)的主要是HHCY[3]。我國合并HHCY的高血壓患者約占75%，其中合并HHCY的女性高血壓患者約為63%，合并HHCY的男性高血壓患者較女高，約為91%。國內(nèi)一項前瞻性研究顯示，單獨發(fā)生HHCY或高血壓的患者，其腦卒中風險分別為正常人的8.2倍和3.6倍，而同時具有高血壓和HHCY的患者的心腦血管事件則為正常人的12.1倍[4]。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多個協(xié)變量調(diào)整后，HHCY患者腦卒中發(fā)病率較正常者高（P=0.045），合并HHCY和高血壓的患者的腦卒中發(fā)生率較無HHCY或無高血壓者高，HCY和腦卒中的關(guān)聯(lián)性在較年輕人群中表現(xiàn)更為明顯[5]。HCY是甲硫氨酸代謝產(chǎn)物，它對血管內(nèi)皮細胞有較大毒性，嚴重則能損害血管內(nèi)皮功能，增加血小板粘附性，最終可致動脈硬化斑塊。HCY上升對動脈平滑肌細胞增長有極大刺激作用，干擾血管平滑肌正常功能，使組織變硬，纖維化，形成動脈粥樣硬化，引發(fā)心腦血管疾病。

2 補充葉酸對腦卒中及HCY的影響

目前抑制可有效降低血液HCY水平的安全方法是補充葉酸。美國、加拿大及歐洲的食物中常含有較多葉酸，人體可從食物中獲取葉酸，但我國是低葉酸國家，故通過補充葉酸治療HHCY，在我國是可行的方法，但目前葉酸補充對腦卒中的影響尚存在爭議。

Souza等[6]研究者對短暫性腦缺血患者進行葉酸補充用以預防腦卒中二級預防，結(jié)果顯示無效。一項研究將8個隨機性、安慰劑對照組的8個大規(guī)模臨床實驗進行分析，患者共計37 465例，分析結(jié)構(gòu)顯示補充葉酸后，患者血漿HCY平均水平下降了25%，但對主要冠狀動脈發(fā)病率、血管發(fā)病率和腦卒中發(fā)病率并無明顯影響[7]。

另一些研究者將腦卒中設(shè)為亞終點分析，其結(jié)果卻為陽性。對HCY給腦卒中風險及腦卒中致殘率帶來的影響做出評估，對心臟病轉(zhuǎn)歸預防進行研究，將多個國家的5500例患者隨機分為安慰劑組和質(zhì)量組，治療組每日補充維生素B12（1 mg）、維生素B6（50 mg）、葉酸（2.5 mg），均進行長達5年的隨訪，入選患者年齡均在55歲及以上，均有糖尿病或心血管病或其他危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)約4.7%的患者發(fā)生腦卒中，治療組患者的HCY水平平均下降2.2 μmol/L，而安慰劑組卻增加了近0.80 μmol/L，安慰劑組腦卒中發(fā)病率為1.14/100（人/年），治療組腦卒中發(fā)病率則為0.88/100（人/年），使用維生素進行治療，減少了非致命腦卒中風險（HR0.71，95%CI 0.49~0.94），但并不能對24 h及出院時的神經(jīng)能恢復帶來影響（OR0.94，95%CI 0.56~1.54）[8]。亞組分析結(jié)果顯示以下患者治療受益較大，納入時并未使用任何降脂藥或抗血小板藥、HCY水平及基線膽固醇水平較高、所居住地食品中無強化添加葉酸、患者年齡低于69歲。維生素B12、維生素B6、葉酸補充可降低整體腦卒中風險，但并不能降低腦卒中殘疾率和嚴重程度[9]。

有學者通過一項薈萃分析，將8項使用葉酸防治腦卒中的隨機對照研究納入分析，入選人數(shù)達15 600例。分析結(jié)果顯示，通過補充葉酸可將總體腦卒中發(fā)病率降低18%，但對心血管風險的控制并未得出確切的結(jié)果[10]。對葉酸補充時間及HCY水平變化進行關(guān)注，當葉酸補充時間在3年以上，其HCY水平與基線比較下降20%，此類患者通過治療受益更多，且對于部分葉酸強化治療或為強化以及一級預防人群中有更好的療效[11]。有研究團隊在中國進行一系列研究，在江蘇、安徽等地進行大量人數(shù)研究及隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)補充葉酸的確可降低腦卒中的發(fā)生率，且通過葉酸補充進行HHCY治療已經(jīng)列入我國新近高血壓防治指南[12]。腦卒中以及預防中可將適當補充葉酸作為有效措施，通過降低患者HCY水平達到降低腦卒中風險的目的。

3 基因型與H型高血壓的關(guān)系

MTHFR基因多態(tài)性和腦卒中發(fā)病率有密切關(guān)聯(lián)。MTHFR是參與HCY代謝的關(guān)鍵酶，其活性的減弱或消失均可引起血漿HCY代謝異常，導致HHCY。此外，MTHFR基因多態(tài)性和多種疾病有關(guān)系，當MTHFR677→T置換時可引起相應氨基酸編碼發(fā)生改變，從而破壞酶的穩(wěn)定性，HCY代謝緩解受阻，致使HCY明顯升高。TT基因型患者血漿HCY水平明顯升高，其缺血性心臟病、缺血性腦卒中風險明顯高于CC基因型者。若患者同時有TT基因型、HHCY、高血壓，其腦卒中發(fā)病率，較無上述因素者高，約為24.6倍[13]。合并HHCY的高血壓患者應同時進行降壓和葉酸補充。而合并上述3種的患者需要再補充葉酸的同時進行強化降壓。

輕中度的高血壓患者MTHFRC677T基因型對葉酸的治療效果有一定影響。有研究者將輕中度原發(fā)高血壓患者（480例）隨機分為高劑量也算組、低劑量也算組和對照組。對照組只服用10 mg依那普利，高劑量組服用相同劑量依那普利并服用0.8 mg葉酸。低劑量組服用相同劑量依那普利并服用0.8 mg葉酸。均為1次/d，連續(xù)治療8周。當治療4周或8周后，基因型患者和葉酸治療組患者均出現(xiàn)葉酸水平上升。與MTHFR677CC基因型患者相比，高劑量葉酸組的TT患者葉酸水平和低劑量葉酸組TT及CT患者的葉酸水平較低，女性患者更突出[14]。低劑量葉酸組內(nèi)，CT或TT型基因患者與CC型基因患者比較，其葉酸治療效果較弱，而高劑量葉酸組并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。只有高劑量葉酸組的3種MTHFR677型基因以及蛋氨酸2756AG/GG型基因在4周葉酸治療后，其葉酸水平可到達一個穩(wěn)定水平。葉酸治療組患者及所有基因型患者HCY水平均出現(xiàn)下降，高劑量葉酸組中TT型患者和低劑量葉酸組中TT或CT患者的HCY水平，均較MTHFR677CC型患者高（P<0.05）[15]。高劑量葉酸組中，TT型患者HCY下降較CC型患者更明顯，但低劑量組中并未發(fā)生這種現(xiàn)象。MTHFRC677T基因多態(tài)性可影響基線及葉酸治療后患者血清葉酸濃度、HCY濃度，對不同治療時間、不同葉酸劑量的治療效果有影響。

高血壓患者中，MTHFR基因C677T純合突變可能與HCY升高、H型高血壓重要遺傳因素有關(guān)，且有性別差異。據(jù)統(tǒng)計，在我國，約25%的H型高血壓患者是MTHFR677TT型基因。早期給予基因型檢測，檢測HCY水平，給予葉酸補充，可推進我國高血壓防治發(fā)展，減少高血壓患者發(fā)生腦卒中的可能[16]。目前，相關(guān)基因檢測盒已經(jīng)被國家食品藥品監(jiān)督管理局認可并批準。我國正在開展的原發(fā)性高血壓腦卒中一級預防研究室一個樣本大、隨機性強、雙盲、上期平行對照性臨床實驗，對MTHFRC677型基因已知原發(fā)性高血壓患者進行隨機分組干預，對腦卒中風險進行評估，該研究為葉酸、依那普利治療H型高血壓，腦卒中防治提供新依據(jù)。

4 依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓

高血壓、HHCY這兩種危險因素均是可被控制的，目前心腦血管疾病的治療整體趨勢是對危險因素綜合防控。在一項使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACEI）進行高血壓治療的藥物基因研究結(jié)構(gòu)中報道，通過ACEI治療，好轉(zhuǎn)明顯的高血壓患者，其中多數(shù)為亞甲基四氫葉酸還原酶677TT多態(tài)性，該類患者可能有需將HCY升高的情況[17]。上述研究科說明使用ACIE進行高血壓治療過程中，患者的HCY水平升高會減弱ACEI對腦卒中等心血管疾病的防治作用，為服用ACEI的H型高血壓及其他型高血壓患者，同時使用葉酸降低血清HCY水平進行心血管危險因素防控提供了依據(jù)。在一項大型的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)葉酸和ACEI類藥物應用到心血管事件防控上有協(xié)同作用[18]。一項研究葉酸預防腦卒中作用的HOPE-2實驗中，聯(lián)合使用ACEI和葉酸的患者中，約65%的患者腦卒中風險明顯下降，約下降了25%[19-20]。這些研究均為葉酸聯(lián)合ACEI類藥物防治H型高血壓，降低腦卒中發(fā)病風險提供了可參考的初步依據(jù)。

我國研究者研發(fā)的新藥——依那普利葉酸片符合方制劑，能起到同時將HCY和血壓的效果，為H型高血壓綜合治療做出貢獻。常用的依那普利葉酸片中有0.8 mg為葉酸，是唯一可以上市的最佳劑量[21]。0.8 mg的葉酸劑量降HCY效果最好，且有很高安全性。依那普利則是我國衛(wèi)生部門公布的一種國家基本藥，也是世界衛(wèi)生組織的基本藥物。在使用依那普利葉酸片進行原發(fā)高血壓治療的一項研究中，其對HCY和血壓的控制效果較單獨使用依那普利更好[22]。將依那普利葉酸片和依那普利加葉酸應用到H型高血壓治療中，前者為固定方，后者為自由聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)固定方中，高劑量葉酸組與自由聯(lián)合方中高劑量葉酸組的HCY降低有效率高，其降壓效果提高了22%[23-24]。固定方中，高劑量葉酸組，使用0.8 mg葉酸，其將壓機將HCY效果均明顯好于使用0.4 mg葉酸的低劑量葉酸組，葉酸劑量與療效有密切關(guān)系[25-26]。

5 小結(jié)

H型高血壓屬于新型高血壓，按照“H型高血壓是指血漿HCY水平超過10 μmol/L的原發(fā)高血壓”的界定標準，我國超過75%的高血壓患者為H型高血壓，我國近年高血壓發(fā)病率呈上升趨勢，H型高血壓的發(fā)病率較高且逐漸上升。其高發(fā)病率引起醫(yī)學界高度重視。高HCY水平對人體血管內(nèi)皮細胞有較大毒性，可嚴重損傷血管內(nèi)皮功能，增加血小板粘附性，誘發(fā)動脈硬化斑塊，對動脈平滑肌細胞增長有極大刺激作用，干擾血管平滑肌正常功能，使組織變硬，纖維化，形成動脈粥樣硬化，引發(fā)心腦血管疾病。H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素，嚴重威脅人們的健康，甚至威脅生命。依那普利葉酸片是新近的H型高血壓防治藥物，可有效降低血清HCY水平，良好控制血壓，有一定腦卒中預防作用。對H型高血壓的研究應繼續(xù)深入，及時發(fā)現(xiàn)危險因素并給予有效綜合干預是防止H型高血壓和腦卒中的重要手段。

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