張薇，田國(guó)祥，夏常泉，李娟，武云濤

? 論著 ?

老年心房纖顫患者長(zhǎng)期服用華法林的劑量、INR及影響因素

張薇，田國(guó)祥，夏常泉，李娟，武云濤

目的探討老年非瓣膜病性房顫（NVAF）患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林的劑量、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及其影響因素。方法入選老年NVAF使用華法林抗凝治療5年以上患者110例，按年齡分為3組：≥80歲組35例、70～79歲組40例、65～69歲組35例。比較3組患者長(zhǎng)期口服華法林的安全用藥范圍及INR，觀察影響華法林的影響因素。結(jié)果3組患者服用華法林期間均未發(fā)生急性腦梗死及其他血管栓塞發(fā)生，出血事件發(fā)生率3組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）?！?0歲組華法林劑量（2.89±0.52）mg/d、INR （2.15± 0.31）與70～79歲組華法林組劑量（2.99±0.41）mg/d、INR （2.21±0.30）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。65～69歲組華法林劑量（3.39±0.61）mg/d, INR（2.55±0.60）明顯高于≥80歲組和70～79歲組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。影響老年華法林劑量調(diào)整及INR值的主要疾病為心力衰竭、甲狀腺功能異常、肝腎功能異常及應(yīng)用抗菌素和抗心律失常藥物。結(jié)論嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR下，對(duì)于＞70歲老年NVAF患者應(yīng)用華法林抗凝治療，INR控制在1.5～2.5是安全有效的，影響華法林的因素有很多，新增用藥時(shí)要注意監(jiān)測(cè)INR，及時(shí)調(diào)整華法林劑量。

非瓣膜性心房顫動(dòng)；華法林；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；安全性

非瓣膜病性房顫（NVAF）是老年患者中最常見的心律失常，華法林是目前臨床中最常用的抗凝藥物。但由于華法林易受個(gè)體差異、食物、藥物等影響，而高齡老年患者常合并多種疾病，治療中需同時(shí)服用多種藥物，因此為進(jìn)一步探討影響華法林在老年患者中的療效及引發(fā)不良反應(yīng)的因素，本研究對(duì)老年NVAF的患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林的劑量、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性納入2004年6月～2014年6月期間入住北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科口服華法林抗凝治療的NVAF患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性，年齡≥65歲；②連續(xù)應(yīng)用華法林時(shí)間至少5年；③在5年內(nèi)曾入院治療至少1次，并進(jìn)行INR的連續(xù)監(jiān)測(cè)。入選患者按年齡分為三組，≥80歲組35例，年齡80～92（86.3±2.1）歲；年齡70～79歲組40例，平均（76.5±2.2）歲；年齡65～69歲組35例，平均（66.4±2.8）歲。對(duì)所入選患者回顧性根據(jù)心房纖顫的血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估CHA2DS2-VASc評(píng)分及抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HAS-BLED評(píng)分（所有患者CHA2DS2-VASc評(píng)分均＞2分，HAS-BLED評(píng)分為1～2分），均符合NVAF患者的抗凝治療標(biāo)準(zhǔn)。比較三組患者口服華法林5年的安全用藥范圍、INR、影響華法林量的因素和不良反應(yīng)。入選患者主要合并疾病為2型糖尿病、高血壓病、陳舊性腦梗塞、冠心病、心臟起搏器植入術(shù)后、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)，三組患者合并疾病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。入選患者均排除肝腎功能不全及出血性疾病。

1.2 治療方法所有患者用藥前均查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能及INR、甲狀腺功能、心電圖、心臟及腹部超聲。用藥和監(jiān)測(cè)方法：華法林（2.5 mg/片，上海信宜制藥廠生產(chǎn)），初始劑量為2.5 mg，1/日，對(duì)于年齡≥70歲患者采用低強(qiáng)度抗凝，INR控制在1.6～2.5之間，年齡＜70歲組INR控制在2.0～3.0之間。服用華法林后第3 d、7 d采血檢測(cè)INR，以后每周檢測(cè)INR 1次，根據(jù)INR測(cè)定值及其變化趨勢(shì)來調(diào)整華法林劑量，INR分別低于1.6、2.0增加劑量，分別高于2.5、3.0則減少劑量，每次增減劑量為0.625 mg(1/4片)。INR連續(xù)2次在目標(biāo)范圍1.6～2.5、2.0～3.0后，隔1周進(jìn)行復(fù)測(cè)，如果復(fù)測(cè)值穩(wěn)定在目標(biāo)范圍則認(rèn)為患者達(dá)到抗凝的初步穩(wěn)態(tài)，記錄此時(shí)的華法林劑量及INR，第1個(gè)月后每月隨訪測(cè)定一次，半年后每2個(gè)月隨訪測(cè)定一次，以后每年隨訪一次。如遇到手術(shù)及胃腸鏡操作、拔牙、出血等情況停服華法林，7～21 d后繼續(xù)恢復(fù)華法林，根據(jù)目標(biāo)INR調(diào)整華法林劑量，隨訪5年，觀察比較≥80歲老年組、70～79歲老年組和65～69歲老年組患者口服華法林5年時(shí)華法林的療效及安全性。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)觀察華法林不良反應(yīng)（出血、皮疹、胃腸道不適、大便潛血陽性等）以及臨床栓塞事件發(fā)生率。所有患者進(jìn)行定期隨訪，主要通過電話及每年患者的正常體檢資料和再住院病歷，收集患者的病情變化及INR和華法林的劑量和影響INR的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組患者服用華法林劑量比較連續(xù)監(jiān)測(cè)5年，三組患者的華法林用量5年止與首次達(dá)到目標(biāo)INR穩(wěn)態(tài)的華法林劑量相當(dāng)，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）?！?0歲老年組和70～79歲老年組的華法林用量低于65～69歲老年組（P＜0.05），≥80歲老年組和70～79歲老年組華法林計(jì)量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 服用華法林的有效性及安全性評(píng)價(jià)所有患者服用華法林期間均未發(fā)生急性腦梗死。70～79歲老年組有1人在用藥過程中出現(xiàn)支氣管咯血，經(jīng)調(diào)整用藥后癥狀消失。65～69歲老年組發(fā)生胃部大出血1例，≥80歲老年組發(fā)生腹膜后血腫1例。其他均為輕微出血，在發(fā)生輕微出血后及時(shí)華法林減量?！?0歲老年組發(fā)生牙齦出血6例、皮下淤血2例、尿化驗(yàn)紅細(xì)胞2例，便潛血陽性3例；70～79歲老年組發(fā)生牙齦出血5例、皮下淤血2例、尿化驗(yàn)紅細(xì)胞1例，便潛血陽性0例；65～69歲老年組發(fā)生牙齦出血5例，皮下出血1例、尿化驗(yàn)紅細(xì)胞1例，便潛血陽性2例；三組患者出血事件發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。其中有1例高齡老年患者用藥4.5年時(shí)，因肺部感染死亡；1例高齡老年患者因冠狀動(dòng)脈三支病變10年余，家屬拒絕行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，因心功能衰竭合并肺部感染于口服華法林3.5年時(shí)死亡。

2.3 影響INR及華法林劑量調(diào)整的疾病及藥物影響華法林作用的常見疾病為心力衰竭5例、甲狀腺功能異常4例、發(fā)熱3例、低蛋白血癥2例、嘔吐、腹瀉2例。相應(yīng)影響INR及華法林劑量調(diào)整的常用藥物為抗菌素類藥物；心血管藥物主要是胺碘酮6例、地高辛1例、普羅帕酮3例；其他有消化系統(tǒng)用藥，激素類3例。

3討論

表1 不同年齡組長(zhǎng)期應(yīng)用華法林劑量及INR的比較

NVAF導(dǎo)致心臟缺乏有效的機(jī)械運(yùn)動(dòng)，易在心房?jī)?nèi)形成血栓，這種心源性栓子是引起腦卒中的重要危險(xiǎn)因素[1]。對(duì)NVAF患者而言，服用華法林是為了預(yù)防血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。因華法林的副作用是出血，需監(jiān)測(cè)INR。華法林導(dǎo)致出血并發(fā)癥的原因很復(fù)雜，包括是否規(guī)律服藥、對(duì)華法林個(gè)體基因敏感性、合并疾病及合并用藥等。所需檢測(cè)INR在合適的抗凝范圍內(nèi)。高齡老年NVAF患者通常合并高血壓、糖尿病、冠心病等多種疾病，需同時(shí)服用多種藥物。長(zhǎng)期口服華法林期間如發(fā)生新出現(xiàn)的疾病，同時(shí)其合并治療藥物與華法林產(chǎn)生相互作用，從而增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝效果。本研究觀察了高齡老年NVAF患者應(yīng)用華法林5年的療效及安全性。并對(duì)本研究中涉及的可能影響華法林作用的因素進(jìn)行分析和探討。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)與美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ ACC），歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）制定的房顫治療指南中推薦華法林抗凝后的INR 檢測(cè)指數(shù)為：NVAF患者為2.0～3.0，瓣膜病心房纖顫患者為2.5～3.5。而日本的一項(xiàng)研究顯示[2]，NVAF用華法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危險(xiǎn)性下降，療效一致。本研究采用不同年齡不同抗凝強(qiáng)度長(zhǎng)期應(yīng)用華法林5年，三組患者均未發(fā)生急性腦梗死，說明不同強(qiáng)度抗凝預(yù)防腦栓塞療效同樣顯著。三組患者的華法林用量5年止與首次達(dá)到目標(biāo)INR穩(wěn)態(tài)的華法林劑量相當(dāng)。年齡≥80歲老年組和70～79歲組的華法林用量低于65～69歲老年組，≥80歲老年組與70～79歲老年組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組發(fā)生嚴(yán)重出血及輕微出血的情況無明顯差異。從本研究結(jié)果看高齡老年人長(zhǎng)期應(yīng)用華法林，嚴(yán)格檢測(cè)INR情況下是安全有效的。

華法林為香豆素類口服抗凝血藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相似，其抗凝血作用的機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用，減少維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而抑制血液凝固。華法林通過口服吸收，血漿蛋白結(jié)合率為99.4%，半衰期約為40～50 h，口服后12～24 h即起效，1～3 d作用達(dá)高峰，持續(xù)2～5 d。經(jīng)肝腎代謝排出體外[3]。因此，當(dāng)患者存在吸收障礙，血清白蛋白低、機(jī)體高代謝、肝腎功能異常等疾病狀態(tài)時(shí)，易導(dǎo)致華法林的療效改變。

NVAF合并心力衰竭時(shí)，心輸出量減少，體循環(huán)淤血，一方面胃腸道粘膜水腫，對(duì)華法林吸收減低，另一方面肝淤血致肝功能代謝紊亂，使華法林分解代謝減低，抗凝作用增強(qiáng)。同時(shí)腎灌注不足，華法林清除減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。故當(dāng)NVAF合并心力衰竭時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR變化。

NVAF合并甲狀腺功能異常時(shí)，影響華法林的療效。有研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng)，而甲狀腺功能減低凝血酶原時(shí)間顯著減低。Kellett等[4]研究也發(fā)現(xiàn)NVAF合并甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)需要適當(dāng)減少華法林的用量，從而減少出血風(fēng)險(xiǎn)。而當(dāng)甲狀腺功能減低時(shí)，華法林抗凝效果減弱，需適當(dāng)增加華法林劑量才能使INR達(dá)標(biāo)。

NVAF合并感染應(yīng)用抗菌素時(shí)，抗感染藥物影響華法林的影響因素較多。Zhang等[5]對(duì)藥物-藥物及藥物-疾病相互作用與華法林出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，甲硝唑和頭孢類抗菌藥物均增加華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)。Ghaswalla等[6]研究發(fā)現(xiàn)阿莫西林、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星、頭孢氨芐等抗菌素對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定華法林治療老年患者INR水平的影響，可顯著增加患者的INR，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，老年NVAF不僅是腦卒中的高危因素，同時(shí)也是出血的高危因素，年齡大于85歲的心房纖顫患者抗凝后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM試驗(yàn)中，嚴(yán)重出血者平均年齡為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加約5%[7]。故高齡老年人應(yīng)用華法林時(shí)初次用藥前應(yīng)常規(guī)測(cè)定患者的INR，用藥后第1周檢測(cè)2次INR，根據(jù)INR測(cè)定值確定下次服用華法林的劑量，第2～4周改為每周檢測(cè)1次INR，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定（即連續(xù)2次達(dá)到目標(biāo)INR）后，每隔4周檢測(cè)1次INR即可。老年人在長(zhǎng)期口服華法林期間如新發(fā)疾病，需增加新的用藥，一定監(jiān)測(cè)INR值，注意疾病與藥物對(duì)華法林的相互影響。老年患者使用華法林時(shí)，如出現(xiàn)出血，稍輕者（如皮下淤斑） 除加強(qiáng)抗凝監(jiān)測(cè)外，不需特殊處理；稍重者（如肉眼血尿）絕大多數(shù)經(jīng)減量或短期暫停服藥1～2次出血即得以控制，控制后可恢復(fù)治療劑量的華法林；由于老年患者的自身特點(diǎn)，華法林的用量要比年輕患者小，在應(yīng)用過程中，要注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，根據(jù)個(gè)體差異對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化治療。

本研究樣本量少，期待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步闡明高齡老年NVAF患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林采取低強(qiáng)度抗凝的療效及安全性及影響因素。

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Dose, international normalized ratio and influencing factors of long-term taking of warfarin in elderly patients with atrial fibrillation

ZHANG Wei*, TIAN Guo-xiang, XIA Chang-quan, LI Juan, WU Yun-tao.*Department of Fourth Cadre Ward, General Hospital of Chinese PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

WU Yun-tao, E-mail: wuyuntao666@sohu.com

ObjectiveTo study the dose, international normalized ratio (INR) and influencing factors of longterm taking of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF).MethodsNVAF patients (n=110) with warfarin anticoagulation therapy for over 5 y, were divided, according to age, into age≥80 group (n=35), age=70-79 group (n=40) and age=65-69 group (n=35). The safe medication range and INR of long-term taking of warfarin was compared among 3 groups, and influencing factors on warfarin were observed.ResultsThere was no case with acute cerebral infarction and other vascular thrombosis in 3 groups during taking warfarin, and incidence of bleeding events had no statistical difference among 3 groups (P＞0.05). The difference in warfarin dose [(2.89± 0.52) mg/d vs. 2.99±0.41) mg/d] and INR [(2.15±0.31) vs. (2.21±0.30)] had no statistical significance between age≥80 group and age=70-79 group (P＞0.05). The dose of warfarin [(3.39±0.61) mg/d] and INR (2.55±0.60) were significantly higher in age=65-69 group than those in age=≥80 group and age=70-79 group (P＜0.05). The diseases influencing on warfarin dose and INR included mainly heart failure, abnormal thyroid function, dysfunction of liver and kidney, and administration of antibiotics and antiarrhythmic drugs.ConclusionINR controlled from 1.5 to 2.5 will be safe and effective in elderly NVAF patients (age＞70) taking warfarin for anticoagulation treatment. There were many influencing factors on dose of warfarin, so INR should be monitored and the dose should be adjusted timely.

Non-valvular atrial fibrillation; Warfarin; International normalized ratio; Safety

R541.75

A

1674-4055(2015)04-0448-03

2015-03-05）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

總后勤部保健專項(xiàng)科研課題(15BJZ03)

100700 北京,北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科

武云濤,E-mail:wuyuntao666@sohu.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.05