王賀陽，蘇晞，沈成興，郭金城，吳朝暉，朱永宏，趙昕，李毅，韓雅玲

? 論著 ?

替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用的安全性和有效性分析

王賀陽，蘇晞，沈成興，郭金城，吳朝暉，朱永宏，趙昕，李毅，韓雅玲

目的觀察替格瑞洛在急性冠脈綜合征（ACS）患者中使用的安全性和有效性。方法從2011年11月到2015年5月間在國內(nèi)6家心臟中心住院的ACS患者中篩選出觀察期間至少給予1劑替格瑞洛治療的患者共1970例，回顧性分析其臨床基線資料、替格瑞洛及其他抗血小板藥物用藥情況及隨訪臨床事件，應(yīng)用Kaplan-Meier法估算2年時死亡、卒中和出血事件的發(fā)生率。結(jié)果入選患者的平均年齡為（61.2±11.2）歲。不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死所占比例分別為42.8%、20.6%和36.6%。接受替格瑞洛治療的平均天數(shù)為（161.4±126.0） d，出院后隨訪0～784 d，中位數(shù)隨訪時間195（145，371） d。隨訪期內(nèi)共發(fā)生死亡20例，卒中5例，出血29例，Kaplan-Meier 法估算的2年死亡、卒中和出血事件的發(fā)生率分別為1.5%、0.2%和2.3%，2年的無事件生存率為96.1%。結(jié)論接受替格瑞洛治療的中國ACS患者，其死亡、卒中及出血發(fā)生率均較低，初步提示替格瑞洛對于中國ACS患者安全和有效，需大樣本隨機對照研究進一步證實。

替格瑞洛；急性冠脈綜合征；有效性；安全性

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者抗栓治療的基石，是ACC/AHA和ESC指南的Ia類的推薦治療[1,2]。但研究證實，一部分ACS患者會因缺失細胞色素P450上的2C19等位基因而出現(xiàn)對氯吡格雷的藥物抵抗[3]，心血管不良事件發(fā)生危險增加[4]。而有調(diào)查報告顯示，這一現(xiàn)象在亞洲人群中更為普遍[5]。替格瑞洛是一種血小板抑制劑，能夠更快、更強、更持久的抑制血小板功能[6]。因無需肝臟代謝轉(zhuǎn)化，所以在對氯吡格雷抵抗的患者中能夠發(fā)揮同樣的血小板抑制活性[7]。PLATO研究證實[8]，替格瑞洛能夠比氯吡格雷更好的預(yù)防缺血事件（血管原因死亡、心梗和卒中），同時又并未增加主要出血事件的發(fā)生風險。雖然其使非冠脈搭橋術(shù)相關(guān)性主要出血的風險有所增加，但仍被ACC/AHA和ESC指南推薦用于中-重度ACS患者[1,2]。

盡管如此，作為推薦替格瑞洛使用核心證據(jù)的PLATO研究中，包括中國在內(nèi)的東亞人群僅占3.0%[9]，而亞洲人種對抗血小板藥物的反應(yīng)與西方人群存在較大差異[10]，故尚不足以根據(jù)PLATO研究結(jié)果確定替格瑞洛在中國ACS患者中使用。因此，本研究回顧性觀察了我國6家心臟中心的1970例接受替格瑞洛治療的ACS患者，首次描述了中國ACS患者以替格瑞洛取代氯吡格雷作為雙聯(lián)抗血小板藥物的安全性和遠期預(yù)后情況。

1資料和方法

1.1 研究對象和指標篩選2011年11月至2015年5月在中國6家醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的急性冠脈綜合征患者共1970例。所有患者在住院期間或出院隨訪期間接受了至少1劑替格瑞洛治療?；仡櫺苑治銎渑R床基線資料、住院期間臨床用藥及手術(shù)治療信息以及治療前后相關(guān)指標監(jiān)測結(jié)果，同時記錄患者出院后死亡、卒中和出血事件的發(fā)生情況。出血事件定義為包括所有具有明顯臨床征象的出血，以及經(jīng)檢查確認的臟器或腹膜后出血在內(nèi)的全部出血事件。

1.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。各終點事件均按二分類數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析并繪制隨訪2年時的無事件生存曲線，用Kaplan-Meier法計算2年時的不良事件發(fā)生率（包括死亡、卒中和出血事件）。

2結(jié)果

2.1 入選患者基線資料入選患者中女性375例，平均年齡為（61.2±11.2）歲，其中不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死分別為637例（42.8%）、306例（20.6%）和544例（36.6%）（患者的臨床基線資料詳見表1，因各指標數(shù)據(jù)存在不同程度缺失，故實際統(tǒng)計例數(shù)亦在表中列出）。發(fā)生多支血管病變的患者共1118例（66.7%），有493例（37.4%）的患者住院期間植入了2個或以上的支架（患者的住院期間臨床用藥及手術(shù)治療情況見表2，因各指標數(shù)據(jù)存在不同程度缺失，故實際統(tǒng)計例數(shù)亦在表中列出）。

表1 入選患者臨床基線資料

表2 住院期間用藥及手術(shù)治療情況

2.2 藥物治療情況入院時已有89.33%的患者規(guī)律口服阿司匹林（100 mg，1/日），這一比例在住院后達到了99.4%。1266例（73.7%）患者在入院后即接受替格瑞洛治療（90 mg，2/日）并在出院后維持使用，106例（6.2%）患者僅在住院期間服用替格瑞洛（90 mg，2/日），有327例（19.0%）患者出院后將氯吡格雷改為替格瑞洛（90 mg，2/日），使用替格瑞洛的平均天數(shù)為161.4±126.0（住院期間具體抗血小板用藥情況見表3，因各指標數(shù)據(jù)存在不同程度缺失，故實際統(tǒng)計例數(shù)亦在表中列出）。在手術(shù)治療后，患者的血小板和血清肌酐水平出現(xiàn)輕微但具有統(tǒng)計學差異的上升；血紅蛋白的下降雖然具有統(tǒng)計學意義，但程度微弱[治療前 vs. 治療后，138.0（126.4,149.0）g/L vs. 134.0（123.0,145.0）g/L，P＜0.001]。凝血酶時間、凝血酶原時間、活化凝血時間及INR在手術(shù)后不同程度的延長且均具有統(tǒng)計學意義，血清纖維蛋白原在PCI術(shù)后也有顯著但程度輕微的提高（表4）。

2.3 不良事件發(fā)生率入選的1970例患者在出院后隨訪0～784 d，平均隨訪195（145，371）d，2年時共記錄死亡20例，卒中5例，出血29例，應(yīng)用Kaplan-Meier 法計算發(fā)生率分別為1.5%、0.2%和2.3%，2年的無事件生存率為96.1%（圖1）。

表3 住院期間及出院后抗血小板藥物使用情況

3 討論

PLATO研究表明，在ACS患者中，替格瑞洛較之氯吡格雷能夠更好的降低缺血事件（血管源性死亡、再梗和卒中）的發(fā)生風險，雖然替格瑞洛使非CABG手術(shù)相關(guān)主要出血事件發(fā)生率輕度增加，但并不增加作為安全性終點的主要出血事件的發(fā)生風險[8]。本研究回顧性分析了來自中國大陸6家心臟中心的1970例接受替格瑞洛治療的ACS患者，發(fā)現(xiàn)隨訪2年時入選患者的死亡和卒中發(fā)生率分別為1.5%和0.2%，明顯低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時的對應(yīng)水平（分別為4.5%和1.5%）[8]，以及其中的亞洲人群（分別為7.3%和2.0%）和東亞人群（分別為3.6%和0.7%）[9]。而在控制缺血風險的同時，替格瑞洛引起的2年出血事件發(fā)生率僅為2.3%，甚至低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時大出血的發(fā)生水平（7.9%），也低于其中的亞洲人群（10.0%）和東亞人群（8.0%）[8,9]。雖然我們的數(shù)據(jù)顯示在手術(shù)治療后患者的血紅蛋白水平出現(xiàn)具有統(tǒng)計學差異的下降，但因幅度較?。▋H降低了3.92 g/L），所以考慮其并不具有臨床意義。研究結(jié)果初步表明，替格瑞洛在中國ACS患者中的使用同樣是安全的，且能夠?qū)⑦h期不良心腦事件的發(fā)生風險控制在較低水平。

圖1 無事件生存率Kaplan Meier曲線

替格瑞洛是一種直接起效的強力抗血小板藥物，ONSET/OFFSET研究[6]顯示其在口服后比氯吡格雷起效更加快速，血小板抑制程度更高，同時又因其是可逆性抑制ADP P2Y12受體，因此在停藥后比氯吡格雷更快使血小板功能恢復(fù)至正常水平。由于替格瑞洛無需肝臟代謝，可直接轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，因此能夠很好的適用于氯吡格雷抵抗的患者。RESPOND研究[7]結(jié)果表明，無論患者是否對氯吡格雷存在抵抗，服用替格瑞洛后的血小板抑制效果均顯著優(yōu)于氯吡格雷。在具備更強抗血小板作用的同時，替格瑞洛亦能保持其安全性。PLATO研究[8]納入了來自43個國家的18 624名急性冠脈綜合征患者，該研究證實替格瑞洛較之氯吡格雷可以更好的降低由血管源性死亡、再梗和卒中組成的復(fù)合療效終點的發(fā)生率，同時并不增加主要出血事件風險，避免了類似于普拉格雷的增加出血風險的缺陷。

表4 抗血小板治療相關(guān)指標的監(jiān)測情況

盡管PLATO研究支持替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷，但在納入患者中，中國、中國香港及韓國患者構(gòu)成的東亞人群僅有551例，占比僅為3.0%[9]。更重要的是，亞洲人群被認為對抗血小板藥物和溶栓治療比西方國家患者更加敏感[11,12]，在抗栓治療中更容易發(fā)生出血事件[13,14]。2015年公布的世界心臟聯(lián)盟專家共識認為[10]，鑒于亞洲人群的抗血小板治療窗不同于西方人群，因此需要對現(xiàn)有的抗血小板藥物進行有針對性的臨床研究以確認其獲益和風險。PHILO研究入選來自日本、韓國和臺灣的801例擬行PCI的ACS患者，比較了替格瑞洛和氯吡格雷在與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療時的有效性和安全性，其結(jié)果顯示替格瑞洛沒有降低主要心血管不良事件的發(fā)生風險（替格瑞洛組 vs. 氯吡格雷組，10.2% vs. 8.1%），還增加了主要和次要出血事件的發(fā)生率（替格瑞洛組 vs.氯吡格雷組，26.8% vs. 16.2%）。這與PLATO截然相反的研究結(jié)果再次提示了東西方人群在抗血小板藥物反應(yīng)性上的差異，及開展針對亞洲人群的大規(guī)模臨床研究的必要性。對于中國大陸ACS患者，目前尚無關(guān)于替格瑞洛應(yīng)用有效性及安全性的大規(guī)模臨床研究。

本研究首次觀察并描述了替格瑞洛在中國ACS患者中使用的安全性及其對遠期預(yù)后的影響，初步證實在中國ACS患者中，替格瑞洛能夠有效控制遠期缺血事件發(fā)生風險，其出血風險也維持在較低水平，為中國冠心病病人臨床應(yīng)用替格瑞洛提供了新的證據(jù)。但本研究還存在一定的局限性：①為單組描述性研究，由于無對照組，所以無法判定在中國ACS患者中替格瑞洛是否優(yōu)于其他抗血小板藥物；②回顧性收集患者相關(guān)信息，存在一定程度的數(shù)據(jù)缺失，且患者出院后的隨訪時間不完全一致；③替格瑞洛藥物副作用信息采集不夠全面，如呼吸困難、大于3 s的室性停搏等。下一步有必要在中國ACS人群中進行大樣本隨機對照研究，比較替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性。

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Effectiveness and safety of ticagrelor in acute coronary syndrome

WANG He-yang*, SU Xi, SHEN Cheng-xing, GUO Jin-cheng, WU Zhao-hui, ZHU Yong-hong, ZHAO Xin, LI Yi, HAN Ya-ling.*Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110000,China

HAN Ya-ling, E-mail: hanyaling@263.net

ObjectiveTo investigate the effectiveness and safety of ticagrelor in Chinese patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodACS patients(n=1970) who received at least one dose of ticagrelor were chosen from Nov. 2011 to May. 2015. Baseline clinical characteristics, ticagrelor and other antiplatelet regimens and clinical events during follow up period were retrospectively analyzed. The estimated 2-year event rates of death, stroke and bleeding, as well as 2-year event-free survival rate were calculated with the Kaplan-Meier method.ResultsThe mean age of all patients was (61.2±11.2) years. The proportion of unstable angina was 42.8%, non-ST segment elevation myocardial infarction was 20.6% and ST segment elevation myocardial infarctio was 36.6%. The average ticagrelor treatment time was (161.4±126.0) days. The patients were followed-up 0～784 days from discharge, with a median time of 195 (145,371) days. According to the Kaplan-Meier method, the estimated 2-year event rates of death, stroke and bleeding were 1.5%, 0.2% and 2.3%. The 2-year event-free survival rate was 96.1%.ConclusionsTicagrelor is associated with low rates of death, stroke and bleeding, suggesting a satisfied effectiveness and safety of ticagrelor in treating Chinese ACS patients. It needs further confirmation by large-scale randomized trials.

Ticagrelor; Acute coronary syndrome; Effectiveness; Safety

R541.4

A

1674-4055(2015)04-0468-04

2015-06-02）

（責任編輯：田國祥）

國家十二五科技支撐計劃課題(2011BAI11B07)

110000 沈陽,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(王賀陽,趙昕,李毅,韓雅玲);武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科(蘇晞);上海交通大學附屬新華醫(yī)院心內(nèi)科(沈成興);首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院心內(nèi)科(郭金城);武警廣東總隊醫(yī)院心內(nèi)科(吳朝暉);東莞康華醫(yī)院心內(nèi)科(朱永宏)

韓雅玲,E-mail:hanyaling@263.net

10.3969/j.1674-4055.2015.04.11