沈思鈺綜述，傅曉東，王文健審校

0 引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是多種自身抗體導(dǎo)致不同靶器官損害的慢性復(fù)發(fā)-緩解性自身免疫?。?-2］。1999 年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(american college of rheumatology，ACR)發(fā)表了神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric SLE，NPSLE)的命名和病例定義，對(duì)19 類NPSLE 綜合征作了分類定義，建議進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查以及排除診斷的方法等［3］。隨著臨床研究的深入，國(guó)際狼瘡研究臨床協(xié)作組(the systemic lupus international collaborating clinics，SLICC)重新修訂了SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。原標(biāo)準(zhǔn)中神經(jīng)精神損害僅指癇性發(fā)作和精神病，新標(biāo)準(zhǔn)中擴(kuò)大為包括多發(fā)性單神經(jīng)炎、脊髓炎、周圍或顱神經(jīng)病變、急性狂亂狀態(tài)。文中根據(jù)近期文獻(xiàn)，綜述中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡(central nervous system lupus，CNS-lupus)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療研究的新進(jìn)展。

1 臨床表現(xiàn)

NPSLE 異質(zhì)性極強(qiáng)，包括CNS-lupus、周圍神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡和精神狼瘡，既可為首發(fā)癥狀，也可出現(xiàn)在任意病程中，且既可原發(fā)，也可由其并發(fā)癥、治療結(jié)果或合并癥所致［3］。CNS-lupus 以臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)，包括無菌性腦膜炎、腦血管病、脫髓鞘綜合征、頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙病、脊髓病變及癇性發(fā)作，有些表現(xiàn)臨床少見或罕見，甚至懷疑其是否確實(shí)存在。迄今為止，多項(xiàng)關(guān)于此病臨床表現(xiàn)的大型流行病學(xué)研究報(bào)告問世，Unterman 等［5］薈萃分析1999 年4 月至2008 年5 月采用ACR 標(biāo)準(zhǔn)，病例數(shù)超過30 例臨床研究發(fā)現(xiàn)，NPSLE 發(fā)生率為56.3%(95%CI:42.5%～74.7%)，且回顧性研究和前瞻性研究存在明顯差異。其中，頭痛為28.3%(95%CI:18.2%～44.1%)，癇性發(fā)作為9.9%(95%CI:4.8%～20.5%)、腦血管病為8.0%(95%CI:4.5%～14.3%)，運(yùn)動(dòng)障礙病為0.9%(95%CI:0.3%～2.7%)、脊髓病變?yōu)?.7%(95%CI:0.2%～2.3%)，無菌性腦膜炎和脫髓鞘綜合征臨床罕見。本研究不僅提示可能在特定人種中存在特異性臨床綜合征、合并癥、并發(fā)癥或后遺癥，而且，也提示CNS-lupus 可能并非一個(gè)獨(dú)立病種，是不同病理生理機(jī)制表現(xiàn)的單臨床綜合征，應(yīng)尋找可能的發(fā)病機(jī)制，從而推演和發(fā)現(xiàn)共同點(diǎn)，再尋找可能干預(yù)的共性部分。

臨床上，雖然頭痛最常見，但其發(fā)生率并未顯著高于正常人群或存在獨(dú)特發(fā)病機(jī)制，而且，與疾病活動(dòng)性、治療及特異性自身抗體無明顯關(guān)聯(lián)。因此，只有難以治療時(shí)，才可能屬于CNS-lupus［6］。Hanly等［7］國(guó)際多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)狼瘡頭痛發(fā)生率為17.8%，主要表現(xiàn)為偏頭痛、緊張性頭痛、難治性非特異性頭痛、叢集性頭痛和顱內(nèi)高壓癥，病程＞10年者發(fā)生率明顯增高，但僅1.5%患者屬于狼瘡頭痛。

癇性發(fā)作無論全身性或局灶性，多見于CNS-lupus 早期。全身性發(fā)作與疾病活動(dòng)性有關(guān)，而局灶性發(fā)作可見于疾病任何階段，同時(shí)要排除繼發(fā)因素［8］。Tsai 等［9］發(fā)現(xiàn)SLE 癲癎發(fā)病率為非SLE 的2.86 倍，特別是低齡患者，且隨年齡增長(zhǎng)發(fā)作降低，與腦血管病、無菌性腦膜炎及精神疾病明顯相關(guān)。同時(shí)，SLICC國(guó)際多中心前瞻性研究提示本病與疾病活動(dòng)性、非洲裔人群、教育水平低下及累積器官損害有關(guān)，而與自身抗體無關(guān)，且76%患者可自發(fā)緩解而無需抗癲癎治療，但抗瘧藥可降低發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［10］。

腦血管病與抗磷脂抗體(anti-phospholipid，aPL)、動(dòng)脈硬化、心臟瓣膜病變導(dǎo)致的心源性栓塞明顯相關(guān)［8］。Greene 等［11］認(rèn)為與大腦中動(dòng)脈阻抗下降，微動(dòng)脈擴(kuò)張，腦血流量增加有關(guān)。但Stock等［12］則認(rèn)為與感染或應(yīng)激等導(dǎo)致血腦屏障完整性破壞，抗體或炎性細(xì)胞因子免疫介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活性增加，引發(fā)高凝狀態(tài)有關(guān)。而且，Davey 等［13］也認(rèn)為腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是誘發(fā)腦血管病的關(guān)鍵。

舞蹈癥為最常見運(yùn)動(dòng)障礙病，多發(fā)于兒童，震顫麻痹、共濟(jì)失調(diào)和偏側(cè)舞動(dòng)臨床罕見。Dale［14］認(rèn)為與興奮性氨基酸受體及aPL 有關(guān)，并提出N-甲基-D天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)腦炎新概念，表現(xiàn)為腦炎伴精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能失調(diào)及癇性發(fā)作。脫髓鞘病變僅見于少數(shù)臨床報(bào)道和描述性研究［15］，但脊髓病變與aPL 有關(guān)，為血栓形成導(dǎo)致脊髓壞死。Závada 等［16］認(rèn)為SLE 橫貫性脊髓炎患者血水通道蛋白表達(dá)增高，長(zhǎng)程發(fā)展與視神經(jīng)脊髓炎一樣，均可確診為多發(fā)性硬化。最后，無菌性腦膜炎臨床更加罕見，多與狼瘡活動(dòng)有關(guān)，需排除感染、藥物及惡性腫瘤可能。

另外，ACR 標(biāo)準(zhǔn)忽視了一些更加罕見的病變，如腦積水［17］、嗅覺障礙［18］、神經(jīng)性耳聾［19］、可逆性后部腦病綜合征［20］等。但是，CNS-lupus 確切的發(fā)病率是否高于普通人群?是一個(gè)獨(dú)立疾病還是臨床綜合征，抑或臨床癥候群?究竟屬于SLE 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累還是僅為SLE 活動(dòng)的一部分?是否為SLE 周圍神經(jīng)系統(tǒng)或精神損害的相關(guān)癥狀?目前尚不清楚。

2 發(fā)病機(jī)制

CNS-lupus 病因可能是多因素的，包括微血管病變、自身抗體和鞘內(nèi)炎性細(xì)胞因子/趨化因子等［18，21-22］，各型是否存在獨(dú)立或共同的病因?qū)W機(jī)制?目前尚不清楚。迄今為止，超過116 種抗體用于SLE 研究，至少11 種腦特異性自身抗體和9 種系統(tǒng)性自身抗體與NPSLE(多數(shù)為CNS-lupus)相關(guān)性存在爭(zhēng)議，主要包括抗神經(jīng)元抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、抗神經(jīng)微絲抗體、抗微管相關(guān)蛋白2 抗體、抗神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸蛋白抗體、抗NMDA 受體交叉反應(yīng)性DNA 抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗Nedd5 抗體和抗磷酸丙糖異構(gòu)酶抗體、抗Ro 抗體、抗Sm 抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P 抗體及aPL。多數(shù)研究證實(shí)aPL，特別是狼瘡抗凝物和抗核糖體P 與腦血管病明顯相關(guān)［23］。

同時(shí)，多種細(xì)胞因子/趨化因子也與CNS-lupus發(fā)病有關(guān)［22，24-25］。其中，細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-1β、可溶性IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素和α 干擾素。趨化因子是由40 種以上小型分泌型蛋白組成的超家族，起源廣泛，對(duì)白細(xì)胞激活和遷移起關(guān)鍵作用，既可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和神經(jīng)元的遷移，又可加速細(xì)胞因子/趨化因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與CNS-lupus病理生理變化有關(guān)的趨化因子，主要包括CXC 家族(CXCL8、CXCL9、CXCL10 和CXCL16)、CC 家族(CCL2 和CCL5)和CX3C 家族(CX3CL1)。

病理變化上，微血管病變與CNS-lupus 明顯相關(guān)［3，18，26］。主要表現(xiàn)為多灶性微血栓形成、反復(fù)缺血伴微血管炎癥反應(yīng)、aPL 陽性及毛細(xì)血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞增生，即微血管損害伴微血栓形成導(dǎo)致微血管栓塞是CNS-lupus 病理基礎(chǔ)。

3 神經(jīng)影像學(xué)

常規(guī)磁共振成像(conventional MRI，cMRI)被認(rèn)為是CNS-lupus 影像學(xué)診斷的金指標(biāo)，25%～50%無神經(jīng)精神癥狀的SLE 患者可發(fā)現(xiàn)cMRI 異常，隨著年齡增長(zhǎng)、病情惡化及合并神經(jīng)精神癥狀或抗磷脂抗體綜合征時(shí)，cMRI 檢出率可達(dá)75%。并且，隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，診斷的敏感性明顯增高［27-29］。

Luyendijk 等［30］發(fā)現(xiàn)CNS-lupus 患者cMRI 主要表現(xiàn)為局灶性腦白質(zhì)高密度(white-matter hyperintensities，WMH)，受累區(qū)域廣泛并呈慢性低灌流，且彌漫性皮質(zhì)損害與癇性發(fā)作明顯相關(guān)。但是，也發(fā)現(xiàn)42%的患者臨床雖有明顯癥狀和體征，但cMRI無異常。然而，Sarbu 等［31］多中心彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)研究發(fā)現(xiàn)59.3%的SLE 患者腦部異常，最常見于頭痛、腦血管病及癇性發(fā)作，其中以小血管病變最常見，表現(xiàn)為WMH、萎縮、微出血和腔隙。其次為大血管病變和炎癥樣損害，腦血管病與大血管病變、微出血明顯相關(guān)，脊髓病變和低補(bǔ)體血癥與炎癥樣損害明顯相關(guān)，狼瘡抗凝物與WMH、微出血及萎縮明顯相關(guān)，提示血管病變?yōu)镃NS-lupus 標(biāo)志性病變。

Abda 等［32］對(duì)老齡CNS-lupus 長(zhǎng)程研究發(fā)現(xiàn)，雖然DWI 和磁共振血管造影較cMRI 更有助于病因病理學(xué)的精確診斷，但與具體臨床損害的相關(guān)性尚不明確。而且，Lee 等［33］采用正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)研究CNS-lupus，發(fā)現(xiàn)腦顳葉和枕葉最常受累，但臨床癥狀與受累區(qū)域常不完全吻合，提示PET 雖可發(fā)現(xiàn)cMRI 無法發(fā)現(xiàn)的亞臨床損害，但其臨床特異性值得商榷。同時(shí)，Netto 等［34］對(duì)PubMed、EMBASE 和SCOPUS數(shù)據(jù)庫中涉及NPSLE 影像學(xué)研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神量表和神經(jīng)影像學(xué)最能客觀反映CNS-lupus特征性表現(xiàn)，其中神經(jīng)影像學(xué)最常用于癇性發(fā)作和腦血管病研究，其次為認(rèn)知功能障礙和頭痛的研究。

此外，Brooks 等［35］采用磁共振波譜分析，發(fā)現(xiàn)CNS-lupus 大腦廣泛的異質(zhì)性改變，包括微梗死、微出血、輕度血管病、栓塞性血管病伴血小板和纖維蛋白性血栓形成、神經(jīng)元壞死、神經(jīng)元和軸突減少、神經(jīng)纖維空泡和間隔形成以及小樹突膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和脂肪負(fù)載性巨噬細(xì)胞減少、囊腔形成。神經(jīng)代謝異常與腦組織病理學(xué)改變密切相關(guān)，表現(xiàn)為膽堿水平增高與膠質(zhì)增生、血管病及腦水腫，肌酐水平降低與神經(jīng)元軸突密度及膠質(zhì)增生，N-乙酰天冬氨酸水平下降與神經(jīng)元軸突密度減少，乳酸水平與壞死、微出血及腦水腫密切相關(guān)。并且，Sibbitt 等［36］比較CNS-lupus 尸檢cMRI 損害與腦組織病理學(xué)改變的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，cMRI 表現(xiàn)為小的局灶性白質(zhì)損害、皮質(zhì)萎縮、腦室擴(kuò)大、腦水腫，彌漫性白質(zhì)異常、局灶性萎縮、腦梗死、急性白質(zhì)腦病、顱內(nèi)出血和鈣化，組織病理改變?yōu)槿X缺血性改變、腦水腫、微出血灶、膠質(zhì)細(xì)胞增生、彌漫性神經(jīng)元死亡、可辨性腦梗死、微血栓形成、腦血管重構(gòu)、急性腦梗死、急性大出血灶和可辨性顱內(nèi)出血。同時(shí)，cMRI 可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腦血管和腦實(shí)質(zhì)的病理性損害。

但是，即使如此，CNS-lupus 神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)仍缺乏高度的敏感性和特異性，這也是歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(the European league against rheumatisms，EULAR)、ACR 和SLICC 均未將其引入分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的根本原因。

4 治 療

現(xiàn)有的可用于指導(dǎo)治療的資料僅限于小型病例對(duì)照研究、病例報(bào)告和描述性研究，且多數(shù)為回顧性研究。2010 年EULAR 關(guān)于NPSLE 臨床干預(yù)和2013年關(guān)于SLE 目標(biāo)治療國(guó)際推薦問世［37-38］，是臨床治療學(xué)的重大突破，但是，這些推薦也僅是建立在命名和病例定義基礎(chǔ)上的專家共識(shí)，仍以經(jīng)驗(yàn)治療為主，包括對(duì)癥治療、免疫抑制治療和抗血小板/抗凝治療，也未討論生物制劑的臨床應(yīng)用。其中，確立阿司匹林作為預(yù)防性治療的支柱地位，對(duì)于aPL 滴度持續(xù)增高者，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)可達(dá)3.0 以上。

免疫抑制治療是CNS-lupus 治療的基礎(chǔ)［28，37-38］，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫清除及重建治療等。目前，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)可用于臨床治療危重性、難治性病例的生物制劑為Rituximab、Abatacept 和Belimumab，許多新型生物制劑仍處在臨床試驗(yàn)階段［39］。

5 結(jié) 語

SLE 神經(jīng)精神損害越來越受到重視，臨床又以CNS 損害最為常見，現(xiàn)有的資料顯示雖然長(zhǎng)程發(fā)病影響患者的生存質(zhì)量，而對(duì)生存率的影響并不明顯，神經(jīng)精神損害仍是目前SLE 最主要的死亡原因［40］。隨著神經(jīng)免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及臨床治療學(xué)的進(jìn)展，早期診斷、積極評(píng)估及目標(biāo)治療可明顯控制發(fā)作、改善生存質(zhì)量及提高預(yù)期壽命。未來的方向?qū)⒖赡芨P(guān)注于患者的臨床注冊(cè)、疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)及難治性病例干預(yù)的研究。

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