李 維，范文靜綜述，屈順林審校

0 引 言

珠蛋白家族是一類有著相似一級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，均含有血紅素輔基。作為呼吸鏈蛋白之一，珠蛋白可通過鐵卟啉環(huán)和組氨酸多肽鏈來與氧分子結(jié)合［1］。研究表明，脊椎動物中有多種結(jié)構(gòu)、功能和組織分布不同的珠蛋白。目前，在脊椎動物中，已知的且被正式命名的珠蛋白類型有4 種:血紅蛋白、肌紅蛋白、腦紅蛋白和胞紅蛋白。其中，胞紅蛋白是由Kawada 等［2］于2001 年運(yùn)動蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究大鼠肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)激活的分子機(jī)制時發(fā)現(xiàn)的一種肝星狀細(xì)胞激活相關(guān)蛋白。文中主要就珠蛋白家族中的胞紅蛋白的生理特征及功能作一綜述。

1 珠蛋白家族簡介

珠蛋白是一類小分子金屬類蛋白質(zhì)，通常由150個氨基酸組成［3］，有8 個α-螺旋(命名為A-H)呈現(xiàn)出典型的三明治夾心α-螺旋折疊結(jié)構(gòu)［1］。這種保守的“珠蛋白折疊”結(jié)構(gòu)是珠蛋白超家族所特有的。珠蛋白均含有血紅素輔基(鐵卟啉環(huán))，能夠可逆的與氧氣、一氧化碳和一氧化氮結(jié)合［4］。在動植物演化進(jìn)程中，珠蛋白很早就出現(xiàn)了，并且普遍存在于細(xì)菌、真菌、植物、無脊椎動物和脊椎動物中。起初，認(rèn)為血紅蛋白和肌紅蛋白是脊椎動物中僅有的兩種珠蛋白。然而，隨后的相關(guān)研究和報道推翻了這一說法，隨著腦紅蛋白和胞紅蛋白的相繼發(fā)現(xiàn)，研究人員又于2005年在低等脊椎動物中發(fā)現(xiàn)了珠蛋白家族中的第五位成員，但因其功能不明，暫且稱其為X 珠蛋白［5］。根據(jù)脊椎動物珠蛋白序列特征分析發(fā)現(xiàn)，胞紅蛋白和肌紅蛋白有30%同源性，起源于同一進(jìn)化分支，“祖先蛋白”分化為兩支，一支特異性的分布于神經(jīng)系統(tǒng)而進(jìn)化成腦紅蛋白，另一支則分布于全身而進(jìn)化成為了血紅蛋白、胞紅蛋白和肌紅蛋白［1］。在人類和脊椎動物中，血紅蛋白主要位于紅細(xì)胞中，然后通過呼吸系統(tǒng)將呼吸器官中的氧氣運(yùn)送到組織中，將組織中的二氧化碳運(yùn)送到呼吸器官從而排出體外［6］。脊椎動物中，單體結(jié)構(gòu)的肌紅蛋白主要作用是存儲氧氣以及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的氧氣擴(kuò)散至線粒體。

2 胞紅蛋白的結(jié)構(gòu)和分布

胞紅蛋白是一類小的呼吸蛋白，廣泛表達(dá)于生物體中。人的胞紅蛋白定位于17q25.3 染色體片段上，含有3 個內(nèi)含子和4 個外顯子［7］。根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的肌紅蛋白的生理功能，可推斷出胞紅蛋白的某些生理功能。與其他珠蛋白相比，哺乳動物胞紅蛋白通常較長，約有190 個氨基酸，其三級結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出典型的三明治夾心α-螺旋折疊結(jié)構(gòu)，相對分子質(zhì)量為21 000［2］;中間為蛋白核心區(qū)域，具有攜氧珠蛋白結(jié)構(gòu)和功能意義的關(guān)鍵性殘基如PheCD1、HisE7、HisE8 等［8］;在其N-末端和C-末端約有20 個氨基酸的延伸。胞紅蛋白中包含2 個半胱氨酸，分子內(nèi)存在二硫鍵［9］。二硫鍵的斷裂可能會降低胞紅蛋白的氧親和力。

多項(xiàng)研究表明哺乳動物的胞紅蛋白在各組織及各發(fā)育階段均有表達(dá)，如大腦、心臟、肝、肺等。不同組織中的胞紅蛋白水平不同，且濃度均相對較低。最近的一些研究利用免疫組織化學(xué)、Western Blot 等方法檢測各種器官中胞紅蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胞紅蛋白更多的表達(dá)于結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞以及和成纖維細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞系中，如軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、HSCs 和肌成纖維細(xì)胞［10］。然而，一些研究表明在神經(jīng)元細(xì)胞、肌細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞中也有胞紅蛋白的表達(dá)［11］。這些均說明了胞紅蛋白廣泛表達(dá)于各個器官中。成纖維細(xì)胞中的胞紅蛋白主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，而神經(jīng)元細(xì)胞中的胞紅蛋白既表達(dá)于細(xì)胞核中，又表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中［12］。胞紅蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布廣泛，其中在海馬、丘腦和下丘腦中表達(dá)顯著，而這三個區(qū)域能夠感應(yīng)缺氧應(yīng)激，表明胞紅蛋白可能在缺氧損傷中起到重要作用［13］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)人骨髓組織和孤束核(nucleus of the solitary tract，NTS)中也有胞紅蛋白的表達(dá)。胞紅蛋白在NTS 中作為一種“神經(jīng)珠蛋白”發(fā)揮作用，為呼吸系統(tǒng)提供氧氣的改變情況［14］。

3 胞紅蛋白的生理功能

3.1 氧氣的儲存和運(yùn)輸以及氧傳感器 胞紅蛋白具有氧結(jié)合能力。因?yàn)榕c肌紅蛋白的同源性，提出了胞紅蛋白參與氧氣的運(yùn)輸以及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧氣的擴(kuò)散。也有研究者認(rèn)為胞紅蛋白可以貯存氧氣，微小的需氧環(huán)境能夠促進(jìn)還原劑(H+、NADH)的積累［15］，從而改變細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，破壞胞紅蛋白的二硫鍵結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變胞紅蛋白的結(jié)構(gòu)并釋放氧氣。胞紅蛋白與氧氣結(jié)合之后，其構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)而關(guān)聯(lián)信號傳感器與氧感受器。如在細(xì)胞核中，胞紅蛋白可能將信號傳送到轉(zhuǎn)錄機(jī)制中，從而影響基因的表達(dá)。但是到目前為止，還未有證據(jù)表明胞紅蛋白能夠直接傳遞信號。

3.2 胞紅蛋白與纖維化 器官纖維化是一種慢性病變過程，其顯著特征之一就是膠原沉積［16］。在越來越嚴(yán)重的肝纖維化過程中，胞紅蛋白的蛋白和mRNA 的表達(dá)量是逐漸增強(qiáng)的，說明胞紅蛋白與肝纖維化之間可能存在一定的作用。正常生理情況下，HSCs 負(fù)責(zé)血流的控制以及維生素A 的儲存。慢性肝損傷的情況下，被激活的HSCs 能夠轉(zhuǎn)化成肝成纖維細(xì)胞并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致器官纖維化［17］。在纖維化的刺激下，胰腺星狀細(xì)胞和腎間質(zhì)細(xì)胞中的胞紅蛋白表達(dá)增加，同時發(fā)現(xiàn)合成的膠原蛋白也增加。將胞紅蛋白轉(zhuǎn)染進(jìn)NIH 3T3 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與對照組相比細(xì)胞中膠原蛋白的生成量增加［18］。此外，缺氧能夠上調(diào)胞紅蛋白的表達(dá)，同時也能引起器官的纖維化，傷口愈合，骨生成和軟骨形成，而這些過程均需要氧依賴性膠原蛋白的產(chǎn)生。然而在纖維化中，胞紅蛋白還起到了一種保護(hù)作用。眾所周知，胞紅蛋白具有抗氧化應(yīng)激的作用，同時在纖維化模型中胞紅蛋白的過表達(dá)也被證明可抗氧化應(yīng)激。胞紅蛋白可清除組織損傷時產(chǎn)生的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，從而起到一定的保護(hù)作用［19］。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在纖維化的患者肝中，胞紅蛋白表達(dá)于HSCs 中，而在肌成纖維細(xì)胞中卻無胞紅蛋白的表達(dá)。由此可見，胞紅蛋白可作為一種有效的標(biāo)記物來區(qū)分損傷肝中的HSCs 和肌成纖維細(xì)胞［20］。

3.3 神經(jīng)保護(hù)作用 在神經(jīng)病變性過程中，胞紅蛋白的上調(diào)可能與應(yīng)激有關(guān)。視網(wǎng)膜內(nèi)血流的不穩(wěn)定會造成局部缺血，從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷和青光眼的發(fā)生發(fā)展［21］。有學(xué)者利用免疫組化檢測5 例癲癇和/或精神性運(yùn)動發(fā)育遲緩患者的大腦樣本，發(fā)現(xiàn)2 例患者中就有1 例星狀細(xì)胞內(nèi)含物中的胞紅蛋白呈陽性染色。神經(jīng)元活動過度會引起能量、氧氣以及血糖水平的降低，同時還會增加乳酸以及谷氨酸的濃度。神經(jīng)元活動過度還會導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor，NF-κB)誘導(dǎo)的神經(jīng)型一氧化氮合酶的上調(diào)以及一氧化氮的產(chǎn)生［22］，且可與過氧化物一起導(dǎo)致神經(jīng)損傷［23］。因此推測，胞紅蛋白的過表達(dá)可能是由氧化還原/氧氣失衡誘導(dǎo)的，且極有可能是通過NF-κB 途徑。綜上所述，可認(rèn)為胞紅蛋白的神經(jīng)保護(hù)作用主要是通過抗氧化應(yīng)激作用來實(shí)現(xiàn)的。

3.4 胞紅蛋白與癌癥 人的17q 染色體上富含抑癌基因，基因敲除、基因過表達(dá)及胞紅蛋白基因上、下游區(qū)域的分析表明位于此處的胞紅蛋白基因具有抑癌活性［7］。對多種惡性腫瘤的研究已經(jīng)證實(shí)胞紅蛋白常發(fā)生基因失衡或基因沉默現(xiàn)象。首次證明胞紅蛋白和癌癥之間有遺傳關(guān)聯(lián)的是在胼胝癥食管癌綜合征中［24］。卵巢癌中，胞紅蛋白的表達(dá)下調(diào)了，且有證據(jù)顯示胞紅蛋白可調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的增殖和入侵能力［25］。最近有研究為肺癌中胞紅蛋白基因甲基化顯著增強(qiáng)提供了初步證據(jù)。通過對肺癌和乳腺癌細(xì)胞系以及支氣管和乳腺上皮細(xì)胞系的特異性DNA 序列甲基化分析，證明了胞紅蛋白的表達(dá)和啟動子110 bp 區(qū)域富含CpG 島的甲基化呈顯著負(fù)相關(guān)［23］。研究發(fā)現(xiàn)，可利用活體組織和痰液樣本進(jìn)行胞紅蛋白基因的甲基化分析，從而對肺癌患者進(jìn)行診斷［26］。對于多種上皮細(xì)胞和血液細(xì)胞腫瘤的分析也證實(shí)了胞紅蛋白基因甲基化分析的特異性作用。

3.5 胞紅蛋白與肌肉再生 哺乳動物的骨骼肌能夠改變、修復(fù)以及利用自身的衛(wèi)星細(xì)胞達(dá)到再生。但成人骨骼肌的再生并不是不受限制的。肌祖細(xì)胞的減少通常被認(rèn)為是進(jìn)行性肌無力、伴有各種骨骼肌疾病的外圍骨骼肌萎縮以及正常老化過程中的一個重要的促進(jìn)因素［27］。在整個哺乳動物的生命周期中，骨骼肌的維持、適應(yīng)以及修復(fù)均是依賴于肌細(xì)胞持續(xù)不斷生成的能力。當(dāng)肌肉出現(xiàn)損傷時，位于肌膜之間的肌祖細(xì)胞被激活并開始增殖。有研究證明缺氧能夠誘導(dǎo)C2C12 成肌細(xì)胞(由肌祖細(xì)胞衍生而來的)中的胞紅蛋白的表達(dá)［28］。有證據(jù)表明，胞紅蛋白定位于肌祖細(xì)胞的細(xì)胞核中，并且在肌肉再生過程中有短暫的誘導(dǎo)表達(dá)。同時，胞紅蛋白能夠減輕由ROS 刺激的細(xì)胞凋亡。當(dāng)肌祖細(xì)胞缺乏胞紅蛋白的時候，該細(xì)胞的增殖和分化的能力就會受到影響，從而不能形成成熟的肌小管。當(dāng)小鼠體內(nèi)的胞紅蛋白特異性缺失時，小鼠肌肉的修復(fù)和再生會受到嚴(yán)重?fù)p傷［29］。許多研究均表明，肌祖細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)是骨骼肌再生能力的主要決定因素，氧化狀態(tài)下的肌祖細(xì)胞更易分化和出現(xiàn)細(xì)胞死亡，而還原狀態(tài)下的肌祖細(xì)胞更易增殖并存活［30］。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在激活的肌祖細(xì)胞細(xì)胞核中出現(xiàn)了胞紅蛋白和成肌分化抗原(myogenic differentiation antigen，MyoD)的共同活化［31］。在敲除胞紅蛋白的小鼠中，用環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)其產(chǎn)生骨骼肌損傷之后發(fā)現(xiàn)，雖然骨骼肌再生期間有MyoD 表達(dá)，但這一過程中卻無肌細(xì)胞生成素的表達(dá)?？傊t蛋白能夠促進(jìn)肌祖細(xì)胞的存活，從而為肌肉的產(chǎn)生和骨骼肌的再生起關(guān)鍵作用。

4 胞紅蛋白與缺氧

4.1 缺氧對胞紅蛋白表達(dá)的影響 暴露于氧化劑下發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的胞紅蛋白表達(dá)顯著提高。研究顯示，用各種應(yīng)激因素如過氧化氫、紅藻氨酸、熱休克和高滲透壓處理可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞N2a 胞紅蛋白表達(dá)。過氧化氫處理也可上調(diào)MCF7 乳腺癌細(xì)胞株中胞紅蛋白表達(dá)。在圍產(chǎn)期缺氧缺血引起的腦損傷的情況下，發(fā)育的大腦中內(nèi)源性胞紅蛋白的mRNA 和蛋白表達(dá)量均上調(diào)［32］。

心臟疾病、癌癥、腦血管疾病等是引起死亡的最常見的原因。在這些病癥中，氧平衡的破壞是一個重要方面。即使是短暫的局部缺氧，也會產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞損傷，尤其是那些有著較高代謝活動的組織。目前，越來越多的研究表明胞紅蛋白與缺氧相關(guān)途徑有關(guān)聯(lián)。缺氧能夠引起大多數(shù)動物以及組織中的胞紅蛋白表達(dá)增加，實(shí)驗(yàn)已證明，缺氧能引起神經(jīng)元HN33 細(xì)胞、轉(zhuǎn)化的支氣管上皮細(xì)胞BEAS-2b、子宮癌HeLa 細(xì)胞和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞株中胞紅蛋白的表達(dá)上調(diào)［33］。在成神經(jīng)細(xì)胞瘤缺血模型中顯示，缺血能夠誘導(dǎo)胞紅蛋白的表達(dá)下調(diào)，而缺氧卻能誘導(dǎo)胞紅蛋白的表達(dá)上調(diào)［34］。缺氧能夠促進(jìn)頭部、頸部、肝以及腎癌細(xì)胞株中胞紅蛋白的表達(dá)上調(diào)。有研究表明，胞紅蛋白的mRNA 水平升高是腫瘤組織缺氧的一個顯著特征。而對于暴露在缺氧或缺血的細(xì)胞中，胞紅蛋白表現(xiàn)出一種細(xì)胞保護(hù)作用［35］。將小鼠暴露在缺氧環(huán)境中發(fā)現(xiàn)在小鼠的心臟和肝中胞紅蛋白上調(diào)了2 ～3 倍，這與胞紅蛋白基因上保守的缺氧反應(yīng)序列有關(guān)［36］。

4.2 缺氧影響胞紅蛋白表達(dá)的機(jī)制 對胞紅蛋白的基因結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究之后發(fā)現(xiàn)，胞紅蛋白啟動子5'非編碼區(qū)域內(nèi)含有與調(diào)節(jié)氧平衡相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子——缺氧誘導(dǎo)因子［37］，5'和3'端非編碼區(qū)域分別含有2 個保守的缺氧反應(yīng)元件(hypoxic response elements，HRE)及2 個候補(bǔ)的HRE，3'端非編碼區(qū)域另包含2 個缺氧誘導(dǎo)蛋白結(jié)合位點(diǎn)［38］，這個結(jié)合位點(diǎn)的模序被證實(shí)能夠穩(wěn)定各種缺氧應(yīng)答基因的mRNA。許多涉及氧穩(wěn)態(tài)的過程均由HIF 來調(diào)控，而HIF 又可轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)數(shù)十種靶基因的表達(dá)。在不同的靶基因中已經(jīng)證實(shí)，HRE 包含了HIF-1 發(fā)揮其功能必備的HIF-1 結(jié)合位點(diǎn)以及一段共有序列5'-RCGTG-3'［37］。胞紅蛋白的啟動子區(qū)域含有多種保守的HREs，說明在缺氧情況下胞紅蛋白的表達(dá)上調(diào)。但是，胞紅蛋白在缺氧下表達(dá)的具體機(jī)制，仍然有待進(jìn)一步證明。

心室肥厚是心臟應(yīng)對外界各種應(yīng)激時所做的適應(yīng)性應(yīng)答。這種肥大可進(jìn)一步增強(qiáng)心輸出量以及心室壁的壓力，進(jìn)而導(dǎo)致適應(yīng)性變差，最終導(dǎo)致心臟代償失調(diào)和心臟衰竭［28］。在心室肥大中存在氧化還原狀態(tài)、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和應(yīng)激反應(yīng)性蛋白的改變。胞紅蛋白是一種應(yīng)激反應(yīng)性血紅素蛋白，體外實(shí)驗(yàn)證明胞紅蛋白可結(jié)合氧氣、一氧化氮以及自由基［39］，且胞紅蛋白清除氧自由基的作用較其調(diào)節(jié)氧代謝的作用更加重要。但是目前，胞紅蛋白的基因調(diào)控區(qū)還未得到充分的研究。然而，研究人員卻發(fā)現(xiàn)其家族的另一位成員肌紅蛋白的轉(zhuǎn)錄受到鈣依賴性轉(zhuǎn)錄因子:活化T 細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)和激活蛋白AP-1(activator protein-1)的調(diào)控，由于胞紅蛋白與肌紅蛋白高度同源，因此就推測胞紅蛋白可能和肌紅蛋白相同，轉(zhuǎn)錄也受到鈣依賴性轉(zhuǎn)錄因子NFAT 和AP-1 的調(diào)控。

體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均已經(jīng)證明，缺氧狀態(tài)下，胞紅蛋白的mRNA 和蛋白水平均得到上調(diào)。胞紅蛋白基因的5'端上游有一個關(guān)鍵區(qū)域能夠調(diào)節(jié)缺氧下胞紅蛋白的轉(zhuǎn)錄。有發(fā)現(xiàn)缺氧下胞紅蛋白轉(zhuǎn)錄的激活是由鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的。鈣調(diào)磷酸酶是一種重要的鈣-鈣調(diào)蛋白激活的磷酸酶，并且可通過參與各種心臟基因調(diào)節(jié)涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)心臟的生長/重構(gòu)、肥大、細(xì)胞凋亡以及新陳代謝。當(dāng)環(huán)境中存在應(yīng)激反應(yīng)時(如缺氧、局部缺血等)，鈣-鈣調(diào)蛋白激活鈣調(diào)磷酸酶，使得肌細(xì)胞通過細(xì)胞中鈣調(diào)磷酸酶改變各種轉(zhuǎn)錄因子(如AP-1、NFAT 等)以及基因表達(dá)的能力來應(yīng)對外界的應(yīng)激［28］。根據(jù)體外轉(zhuǎn)錄分析胞紅蛋白啟動子區(qū)域所得數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中有不同程度的鈣調(diào)磷酸酶的激活，在涉及抑制內(nèi)源性鈣調(diào)磷酸酶活性的實(shí)驗(yàn)中也清楚的證明了鈣調(diào)磷酸酶能夠調(diào)節(jié)肌細(xì)胞中胞紅蛋白的轉(zhuǎn)錄激活。這些體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均已證明，胞紅蛋白的轉(zhuǎn)錄是受到鈣調(diào)磷酸酶活性的影響的。盡管鈣調(diào)磷酸酶能夠通過改變各種轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，但其中鈣調(diào)磷酸酶/NFAT 途徑最為顯著，尤其是在心臟重構(gòu)以及心室肥大中。在調(diào)節(jié)胞紅蛋白轉(zhuǎn)錄過程中可能存在NFAT 和AP-1 之間的相互作用。因?yàn)閯h除了保守的NRE 結(jié)合位點(diǎn)和抑制NFAT的活性的實(shí)驗(yàn)均證明NFAT 不是單獨(dú)調(diào)節(jié)胞紅蛋白的轉(zhuǎn)錄，可能是與AP-1 相互作用調(diào)節(jié)。首先，NFAT和AP-1 能直接結(jié)合到胞紅蛋白的啟動子區(qū)域，然后發(fā)揮協(xié)同作用一起調(diào)節(jié)胞紅蛋白的轉(zhuǎn)錄。第二，NFAT 也有可能不是直接結(jié)合到胞紅蛋白的啟動子區(qū)域，而是先和AP-1 形成復(fù)合物，然后再結(jié)合到啟動子區(qū)域并發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用［28］。

5 展 望

綜上所述，胞紅蛋白結(jié)構(gòu)特殊，廣泛分布且具有多樣的生理功能。隨著時間的推移，科學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，對于對胞紅蛋白的研究也正日益深入。尤其是胞紅蛋白的抗氧化應(yīng)激作用，以及在缺氧條件下的保護(hù)作用，更是備受重視。鑒于氧氣對生命的重要性，氧代謝一直是備受關(guān)注的研究領(lǐng)域。胞紅蛋白的發(fā)現(xiàn)和深入研究無疑為臨床代謝相關(guān)疾病的治療及相關(guān)應(yīng)用均提供了新的觀點(diǎn)和思路。同時，胞紅蛋白的其它生理功能的發(fā)現(xiàn)，無疑也是為許多疾病帶來了新的希望。但是珠蛋白家族的研究還未結(jié)束，尤其是對胞紅蛋白的研究還未結(jié)束，相信經(jīng)過廣大科研工作人員的不懈努力，在不久的將來，會有更多、更深入的功能研究應(yīng)用于生活中，從而造福人類。

［1］ Wajcman H，Kiger L，Marden MC.Structure and function evolution in the superfamily of globins［J］.C R Biol，2009，332(2-3):273-282.

［2］ Kawada N，Kristensen DB，Asahina K，et al.Characterization of a stellate cell activation-associated protein(STAP)with peroxidase activity found in rat hepatic stellate cells［J］.J Biol Chem，2001，276(27):25318-25323.

［3］ Burmester T，Hankeln T.Function and evolution of vertebrate globins［J］.Acta Physiol(Oxf)，2014，211(3):501-514.

［4］ Tong J，Zweier JR，Huskey RL，et al.Effect of temperature，pH and heme ligands on the reduction of Cygb(Fe(3+))by ascorbate［J］.Arch Biochem Biophys，2014，554:1-5.

［5］ Roesner A，F(xiàn)uchs C，Hankeln T，et al.A globin gene of ancient evolutionary origin in lower vertebrates:evidence for two distinct globin families in animals［J］.Mol Biol Evol，2005，22(1):12-20.

［6］ Straub AC，Lohman AW，Billaud M，et al.Endothelial cell expression of haemoglobin alpha regulates nitric oxide signalling［J］.Nature，2012，491(7424):473-477.

［7］ Wojnarowicz PM，Provencher DM，Mes-Masson AM，et al.Chromosome 17q25 genes，RHBDF2 and CYGB，in ovarian cancer［J］.Int J Oncol，2012，40(6):1865-1880.

［8］ Liu X，F(xiàn)ollmer D，Zweier JR，et al.Characterization of the function of cytoglobin as an oxygen-dependent regulator of nitric oxide concentration［J］.Biochemistry，2012，51(25):5072-5082.

［9］ Beckerson P，Reeder BJ，Wilson MT.Coupling of disulfide bond and distal histidine dissociation in human ferrous cytoglobin regulates ligand binding［J］.FEBS Lett，2015，589(4):507-512.

［10］ Jiang JX，Torok NJ.Liver Injury and the Activation of the Hepatic Myofibroblasts［J］.Curr Pathobiol Rep，2013，1(3):215-223.

［11］ Gorr TA，Wichmann D，Pilarsky C，et al.Old proteins-new locations:myoglobin，haemoglobin，neuroglobin and cytoglobin in solid tumours and cancer cells［J］.Acta Physiol(Oxf)，2011，202(3):563-581.

［12］ Hundahl CA，Kelsen J，Hay-Schmidt A.Neuroglobin and cytoglobin expression in the human brain［J］.Brain Struct Funct，2013，218(2):603-609.

［13］ Hundahl CA，Elfving B，Muller HK，et al.A gene-environment study of cytoglobin in the human and rat hippocampus［J］.PLoS One，2013，8(5):e63288.

［14］ Di Giulio C，Zara S，De Colli M，et al.Cytoglobin and neuroglobin in the human brainstem and carotid body［J］.Adv Exp Med Biol，2013，788:59-64.

［15］ Oleksiewicz U，Liloglou T，F(xiàn)ield JK，et al.Cytoglobin:biochemical，functional and clinical perspective of the newest member of the globin family［J］.Cell Mol Life Sci，2011，68(23):3869-3883.

［16］ Sanchez-Valle V，Chavez-Tapia NC，Uribe M，et al.Role of oxidative stress and molecular changes in liver fibrosis:a review［J］.Curr Med Chem，2012，19(28):4850-4860.

［17］ Mimura I，Nangaku M，Nishi H，et al.Cytoglobin，a novel globin，plays an antifibrotic role in the kidney［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2010，299(5):1120-1133.

［18］ Nakatani K，Okuyama H，Shimahara Y，et al.Cytoglobin/STAP，its unique localization in splanchnic fibroblast-like cells and function in organ fibrogenesis［J］.Lab Invest，2004，84(1):91-101.

［19］ 孔令雯，董競成.氧化應(yīng)激致組蛋白修飾在慢性阻塞性肺病發(fā)生發(fā)展中的作用［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2014，27(9):968-972.

［20］ Motoyama H，Komiya T，Thuy Le TT，et al.Cytoglobin is expressed in hepatic stellate cells，but not in myofibroblasts，in normal and fibrotic human liver［J］.Lab Invest，2014，94(2):192-207.

［21］ Ramm L，Jentsch S，Peters S，et al.Investigation of blood flow regulation and oxygen saturation of the retinal vessels in primary open-angle glaucoma［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2014，252(11):1803-1810.

［22］ Liu X，Tong J，Zweier JR，et al.Difference in oxygen-dependent nitric oxide metabolism by cytoglobin and myoglobin account for their differing functional roles［J］.FEBS J，2013，280(15):3621-3631.

［23］ Hundahl CA，F(xiàn)ahrenkrug J，Hannibal J.Neurochemical phenotype of cytoglobin-expressing neurons in the rat hippocampus［J］.Biomed Rep，2014，2(5):620-627.

［24］ McRonald FE，Liloglou T，Xinarianos G，et al.Down-regulation of the cytoglobin gene，located on 17q25，in tylosis with oesophageal cancer(TOC):evidence for trans-allele repression［J］.Hum Mol Genet，2006，15(8):1271-1277.

［25］ Chen H，Zhao X，Meng T.Expression and biological role of cytoglobin in human ovarian cancer［J］.Tumour Biol，2014，35(7):6933-6939.

［26］ 許德兵，宋 勇.分子生物標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2013，26(7):766-770.

［27］ Scime A，Desrosiers J，Trensz F，et al.Transcriptional profiling of skeletal muscle reveals factors that are necessary to maintain satellite cell integrity during ageing［J］.Mech Ageing Dev，2010，131(1):9-20.

［28］ Singh S，Manda SM，Sikder D，et al.Calcineurin activates cytoglobin transcription in hypoxic myocytes［J］.J Biol Chem，2009，284(16):10409-10421.

［29］ Singh S，Canseco DC，Manda SM，et al.Cytoglobin modulates myogenic progenitor cell viability and muscle regeneration［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(1):E129-E138.

［30］ Urish KL，Vella JB，Okada M，et al.Antioxidant levels represent a major determinant in the regenerative capacity of muscle stem cells［J］.Mol Biol Cell，2009，20(1):509-520.

［31］ Daou N，Lecolle S，Lefebvre S，et al.A new role for the calcineurin/NFAT pathway in neonatal myosin heavy chain expression via the NFATc2/MyoD complex during mouse myogenesis［J］.Development，2013，140(24):4914-4925.

［32］ Tian SF，Yang HH，Xiao DP，et al.Mechanisms of neuroprotection from hypoxia-ischemia(HI)brain injury by up-regulation of cytoglobin(CYGB)in a neonatal rat model［J］.J Biol Chem，2013，288(22):15988-16003.

［33］ Emara M，Turner AR，Allalunis-Turner J.Hypoxic regulation of cytoglobin and neuroglobin expression in human normal and tumor tissues［J］.Cancer Cell Int，2010，10:33.

［34］ Fordel E，Thijs L，Martinet W，et al.Anoxia or oxygen and glucose deprivation in SH-SY5Y cells:a step closer to the unraveling of neuroglobin and cytoglobin functions［J］.Gene，2007，398(1-2):114-122.

［35］ Emara M，Turner AR，Allalunis-Turner J.Hypoxic regulation of cytoglobin and neuroglobin expression in human normal and tumor tissues［J］.Cancer Cell Int，2010，10(33):2-16.

［36］ Burmester T，Gerlach F，Hankeln T.Regulation and role of neuroglobin and cytoglobin under hypoxia［J］.Adv Exp Med Biol，2007，618:169-180.

［37］ Scrima R，Quarato G，F(xiàn)alzetti F，et al.Hematopoietic stem/progenitor cells express myoglobin and neuroglobin:adaptation to hypoxia or prevention from oxidative stress［J］.Stem Cells，2014，32(5):1267-1277.

［38］ Wystub S，Ebner B，F(xiàn)uchs C，et al.Interspecies comparison of neuroglobin，cytoglobin and myoglobin:sequence evolution and candidate regulatory elements［J］.Cytogenet Genome Res，2004，105(1):65-78.

［39］ Beckerson P，Wilson MT，Svistunenko DA，et al.Cytoglobin ligand binding regulated by changing haem-coordination in response to intramolecular disulfide bond formation and lipid interaction［J］.Biochem J，2015，465:127-137.