楊 婷，柳國(guó)斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203）

糖尿病是以持續(xù)高血糖為基本生化特征的代謝性疾病，是目前公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，尤其是糖尿病的一系列并發(fā)癥更為棘手。糖尿病患者皮膚易受損，糖尿病足潰瘍是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者截肢和死亡的最主要原因之一[1]。在全球越來越多的糖尿病患者中，4%～10%的患者受到糖尿病足潰瘍的折磨，終身發(fā)病率高達(dá)25%[2]。糖尿病足潰瘍以高發(fā)生率、高致殘率、高死亡率以及高費(fèi)用嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至威脅生命。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面難以愈合已成為臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。為了降低糖尿病足潰瘍的致殘率和死亡率，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從多個(gè)方面研究了導(dǎo)致糖尿病潰瘍難愈的機(jī)制?，F(xiàn)就近10 年來關(guān)于糖尿病足潰瘍愈合的分子生物學(xué)機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行整理論述。

1 表皮干細(xì)胞與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

干細(xì)胞具有無限的自我更新能力，目前干細(xì)胞技術(shù)也廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)。Eun Key Kim[3]將從成體干細(xì)胞（Adult stem cell，ASCs）中分離出來的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療糖尿病裸鼠缺血性創(chuàng)面，療效值得肯定。而表皮干細(xì)胞（Epidermal stem cell，ESCs）是皮膚組織的一種特異性干細(xì)胞，可以多向分化，具有較強(qiáng)的增殖能力，是皮膚創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵因素。田曉紅等[4]的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究通過觀察糖尿病大鼠與正常大鼠創(chuàng)傷后創(chuàng)面不同時(shí)期的表皮干細(xì)胞數(shù)量的變化以及創(chuàng)面的愈合率，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠創(chuàng)面的ESCs 數(shù)量明顯少于正常對(duì)照組，并且糖尿病大鼠創(chuàng)面表皮干細(xì)胞的活性也明顯低于正常組。角蛋白是表皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，隨著表皮細(xì)胞分化程度的不同，表皮細(xì)胞表達(dá)不同的角蛋白，1 表皮干細(xì)胞的表達(dá)即為角蛋白19（Keratin19，K19），表皮干細(xì)胞表面高表達(dá)β1 整合素，而有絲分裂后細(xì)胞及終末分化細(xì)胞不表達(dá)β1 整合素，所以黃飛[5]等人通過鑒定表皮干細(xì)胞標(biāo)志物K19 和β1 整合素來研究ESCs 的生物學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)糖尿病創(chuàng)面兩者的表達(dá)均不如正常組創(chuàng)面，進(jìn)一步提示了糖尿病創(chuàng)面表皮干細(xì)胞增殖能力的減弱。另外，鐘清玲[6]等人運(yùn)用表皮干細(xì)胞治療糖尿病創(chuàng)面的對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，表皮干細(xì)胞治療組7d 后創(chuàng)面明顯縮小，治療14d 后，創(chuàng)面基本愈合，與對(duì)照組比較，創(chuàng)面的愈合率明顯增高（P＜0.01）。創(chuàng)面表皮干細(xì)胞數(shù)量的減少、生物活性增殖能力的減弱糖尿病潰瘍創(chuàng)面難以愈合有著密不可分的聯(lián)系。

2 血管抑素結(jié)合蛋白與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

血管生成抑制素結(jié)合蛋白（Angiomotin Amot）是近年來研究發(fā)現(xiàn)的血管生成抑制因子Angiostatin的結(jié)合蛋白。血管抑素結(jié)合蛋白是一個(gè)血管形成的正調(diào)節(jié)因子，在生理性和病理性的血管生成中都扮演著重要的角色。它通過對(duì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、管狀結(jié)構(gòu)的形成和穩(wěn)定、趨化及極性、絲狀偽足的數(shù)量、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞骨架重排等的影響來促進(jìn)血管生成。研究[7]已表明糖尿病潰瘍創(chuàng)面的形成機(jī)制之一是糖尿病血管病變。早期的時(shí)候就有Sashwati Roy[8]在研究小鼠皮膚創(chuàng)面感染時(shí)期變化的創(chuàng)面邊緣轉(zhuǎn)錄時(shí)發(fā)現(xiàn)血管抑素結(jié)合蛋白也對(duì)創(chuàng)面的愈合進(jìn)行調(diào)控，并且發(fā)揮了重要作用。而褚月頡[9]等人通過實(shí)驗(yàn)研究，測(cè)定不同創(chuàng)面Amot mRNA 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)糖尿病缺血性潰瘍創(chuàng)面及正常的對(duì)照組創(chuàng)面均有Amot mRNA 的表達(dá)，而在糖尿病缺血性潰瘍創(chuàng)面組的表達(dá)量明顯少于對(duì)照組。糖尿病潰瘍創(chuàng)面嚴(yán)重影響了能促進(jìn)血管生成并積極調(diào)控創(chuàng)面愈合的血管抑素結(jié)合蛋白的表達(dá)。

3 晚期糖基化終末產(chǎn)物的蓄積與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）是由還原糖、醛基以及蛋白質(zhì)N 端游離氨基酸或賴氨基酸殘基的ε-氨基團(tuán)，在生理環(huán)境中經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)形成的幾種復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的總稱，正常人體內(nèi)這種反應(yīng)進(jìn)行非常緩慢。而有研究[10]表明，在糖尿病患者體內(nèi)，由于生化代謝異常，特別是血糖濃度長(zhǎng)時(shí)間處于高水平的狀態(tài)，使機(jī)體內(nèi)非酶促糖基化反應(yīng)明顯加速，從而容易引起AGEs 的蓄積。勞國(guó)娟等人[11]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AGEs抑制了細(xì)胞增殖，還顯著誘導(dǎo)了在創(chuàng)面修復(fù)過程中起重要作用的成纖維細(xì)胞的凋亡。有研究者[12]通過對(duì)糖尿病足部潰瘍創(chuàng)面的組織學(xué)特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)糖尿病創(chuàng)面皮膚組織局部AGEs 有明顯蓄積。糖尿病潰瘍患者長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)使皮膚局部組織非酶促糖基化反應(yīng)增加，使得AGEs 堆積，從而引起組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，使內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致創(chuàng)面難以愈合。故而有學(xué)者運(yùn)用抑制AGEs 的一種親核肼化物氨基胍來治療糖尿病潰瘍大鼠創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)氨基胍治療組比對(duì)照組更有利于糖尿病潰瘍創(chuàng)面的愈合。

4 瘦素與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

瘦素（Leptin）是一種脂肪因子，主要由脂肪組織分泌，是第1 個(gè)被定性的脂肪細(xì)胞分泌蛋白，由ob 基因編碼，是由167 個(gè)氨基酸殘基組成的親水性蛋白。大量文獻(xiàn)研究[13]表明，脂肪組織可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合。國(guó)外的研究[14-15]也發(fā)現(xiàn)瘦素參與了創(chuàng)面愈合的全過程。李培兵[16]實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，瘦素可以促進(jìn)創(chuàng)面膠原蛋白的合成，進(jìn)而使肉芽組織生長(zhǎng)加快，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。也有研究[17-18]證實(shí)，瘦素可經(jīng)JAK2/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)促進(jìn)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)上皮再生。而早在2003 年德國(guó)學(xué)者Itamar[19]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組創(chuàng)面相比，糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面皮膚組織中卻沒有Leptin 受體的表達(dá)。而后，曹瑛[20]運(yùn)用反轉(zhuǎn)錄PCR 法檢測(cè)對(duì)比糖尿病皮膚潰瘍邊緣皮膚與正常皮膚上的瘦素（Leptin）及其受體（OB-RL）mRNA 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)：Leptin mRNA 的表達(dá)在對(duì)照組及觀察組表達(dá)分別為（0.46±0.05）%和（0.23±0.02）%，OB-RLmRNA 在對(duì)照組及觀察組表達(dá)分別為（0.44±0.09）%和（0.28±0.03）%，并且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。瘦素及其受體mRNA 在糖尿病潰瘍邊緣皮膚組織的表達(dá)均少于正常皮膚組織，糖尿病潰瘍皮膚組織對(duì)瘦素?zé)o法產(chǎn)生敏感反應(yīng)，其促進(jìn)愈合的信號(hào)傳導(dǎo)障礙，延緩了創(chuàng)面的愈合。而使用能促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面局部組織中瘦素及其受體表達(dá)的中藥[21]，使瘦素表達(dá)水平基本正常，可以有效縮短創(chuàng)面愈合的時(shí)間。

5 神經(jīng)生長(zhǎng)因子與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

國(guó)外研究表明，約90%的糖尿病足患者伴隨有糖尿病周圍神經(jīng)病變，患者足部感覺功能減退，對(duì)來自外界和自身的刺激不敏感。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factory，NGF）是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。有學(xué)者[22]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)面愈合的全過程中，神經(jīng)生長(zhǎng)因子在糖尿病大鼠創(chuàng)面上的表達(dá)均低于正常大鼠創(chuàng)面。李炳輝[23]也通過定量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子在糖尿病缺血?jiǎng)?chuàng)面組織中的表達(dá)明顯降低。而國(guó)外研究者GraianiG[24]也發(fā)現(xiàn)，為大鼠注射外源性NGF 可促進(jìn)潰瘍愈合。張冀北[25]也發(fā)現(xiàn)，局部運(yùn)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子可以上調(diào)Bcl-2、Bax 的表達(dá)而抑制糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。糖尿病潰瘍創(chuàng)面神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺乏，特別是形成肉芽組織的主要細(xì)胞成分成纖維細(xì)胞上的NGF 的缺乏，血管生成受到抑制，創(chuàng)面難以愈合。

6 神經(jīng)肽P 物質(zhì)與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

P 物質(zhì)（substanceP，SP）是具有碳鏈末端結(jié)構(gòu)的11 肽，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是速激肽家族中重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)之一，是血管活性物質(zhì)。研究[26]已表明，SP 通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、修復(fù)必要細(xì)胞因子在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮重要的作用。Hanna Galkowska[27]的實(shí)驗(yàn)研究表明，糖尿病患者不僅血糖水平高于正常組織，其局部皮膚中糖的含量也比正常皮膚高，高血糖的微環(huán)境使得感覺神經(jīng)元表達(dá)的神經(jīng)肽基因編碼的mRNA 減少，從而使SP合成減少。倪濤等人[28]則通過建立糖尿病潰瘍創(chuàng)面模型，檢測(cè)創(chuàng)面組織P 物質(zhì)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)糖尿病潰瘍組各個(gè)時(shí)相點(diǎn)創(chuàng)面組織上SP 的表達(dá)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），并且發(fā)現(xiàn)糖尿病組與對(duì)照組大鼠創(chuàng)面SP 的表達(dá)在創(chuàng)面形成后7d 時(shí)最為明顯（P＜0.01）?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，郭文治[29]等應(yīng)用外源性SP 在糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用SP 的實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面愈合面積高于同時(shí)段的對(duì)照組（P＜0.01），且愈合時(shí)間比對(duì)照組縮短了1 周。神經(jīng)肽P 物質(zhì)[30]通過刺激創(chuàng)面成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)并參與表皮干細(xì)胞的增殖、遷移、分化的調(diào)控來促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，而糖尿病潰瘍創(chuàng)面SP 代謝快，表達(dá)減少，創(chuàng)面難以愈合。

7 缺氧誘導(dǎo)因子-1 與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

缺氧誘導(dǎo)因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，只有在缺氧條件下HIF-1 才可穩(wěn)定表達(dá)。在皮膚創(chuàng)面缺氧的環(huán)境下，誘導(dǎo)HIF-1α 的表達(dá)增加，從而上調(diào)SDF-1的表達(dá)。研究[31]已經(jīng)表明，SDF-1 參與了皮膚創(chuàng)面愈合的炎癥期和增生期以及新血管的生成，可以促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。目前，臨床利用高壓氧治療糖尿病足潰瘍?nèi)〉昧嗣黠@的臨床效果，進(jìn)一步提示了糖尿病潰瘍創(chuàng)面組織處于缺氧的環(huán)境。景麗峰[32]的研究卻發(fā)現(xiàn)，糖尿病潰瘍創(chuàng)面在愈合過程中HIF-1α 的表達(dá)水平低于正常小鼠，不能有效地上調(diào)SDF-1 的表達(dá)，創(chuàng)面局部血管生成障礙，愈合延遲。李雪晶[33]在研究一效膏治療糖尿病潰瘍時(shí)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組創(chuàng)面HIF-1 的表達(dá)及創(chuàng)面愈合率均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 一氧化氮與糖尿病潰瘍創(chuàng)面難愈

一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一種新型生物信使分子，其生成依賴于一氧化化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）。炎癥反應(yīng)期是創(chuàng)傷愈合的必經(jīng)階段，研究結(jié)果表明，NO 可以產(chǎn)生于人體內(nèi)多種細(xì)胞，當(dāng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞被激活時(shí)時(shí)，能產(chǎn)生大量的誘導(dǎo)型NOS，從而合成大量的NO，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合的過程中發(fā)揮著重要作用。早期就有You-Fu Xie[34]等人發(fā)現(xiàn)，針刺可以提高組織NO 的含量，從而減輕創(chuàng)面早期的進(jìn)行性損害。張朝暉[35]等通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥化腐再生法可以有效促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面的愈合，在創(chuàng)面愈合的過程中，化腐再生組創(chuàng)面NO 含量明顯高于對(duì)照組。任校峰[36]也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用一氧化氮合劑可以有效促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)面的愈合。國(guó)外有Mihir GUPTA[37]在研究外用芬太尼促進(jìn)糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用芬太尼可以通過提高NO 含量，促進(jìn)血管、淋巴管及周圍神經(jīng)再的生來促進(jìn)糖尿病大鼠創(chuàng)面的愈合。

9 小結(jié)與展望

從分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究方面深入探究糖尿病足潰瘍難以愈合的機(jī)制，以期為糖尿病足潰瘍患者創(chuàng)面的愈合縮短時(shí)間，提高生活質(zhì)量，減少截肢率，提高生存率提供更加有效的治療方案。但是，糖尿病足潰瘍屬于臨床上常見的慢性難愈性潰瘍之一，其難以愈合的原因是復(fù)雜的，不僅僅是上述機(jī)制，還包括有巨噬細(xì)胞[38]在創(chuàng)面不同時(shí)期的浸潤(rùn)、各類miRNA[39]的異常表達(dá)等多方面因素，需要進(jìn)一步的深入探索驗(yàn)證。

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