吳興武(綜述)，林　戈，胡　亮※(審較)

(1.中南大學(xué)生殖與干細胞工程研究所，長沙 410000； 2.人類干細胞國家工程研究中心，長沙 410000)

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分子生物醫(yī)學(xué)

染色質(zhì)修飾因子在誘導(dǎo)多能干細胞重編程中的研究進展

吳興武1△(綜述)，林戈1,2，胡亮1,2※(審較)

(1.中南大學(xué)生殖與干細胞工程研究所，長沙 410000； 2.人類干細胞國家工程研究中心，長沙 410000)

摘要：誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)因其獨特優(yōu)勢在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。近年來，一系列的研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)修飾因子對于干性的維持和促進重編程進程不可或缺。在重編程過程中抑制一些染色質(zhì)修飾酶能提高重編程效率，而敲減或敲除一些染色質(zhì)修飾因子則使重編程效率下降或不能實現(xiàn)重編程。該文就近幾年發(fā)現(xiàn)的在iPSCs重編程過程中發(fā)揮重要作用的染色質(zhì)修飾因子及其作用機制予以綜述。

關(guān)鍵詞：重編程；染色質(zhì)修飾因子；誘導(dǎo)多能干細胞

通過體細胞重編程獲得的誘導(dǎo)多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)因其自我更新、多譜系分化能力和免疫排異反應(yīng)等方面的優(yōu)勢而在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受青睞[1]。iPSCs重編程是一個緩慢、漸進且低效的過程，涉及染色質(zhì)的廣泛重新組織，包括DNA的甲基化、組蛋白的修飾和核小體的重塑等過程[2]。染色質(zhì)修飾因子主要指DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白修飾(主要包括組蛋白甲基化、乙?；?、磷酸化等)酶及ATP酶依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合體(chromatin-remodeling complexes，CRCs)三類。在重編程中，它們和轉(zhuǎn)錄因子共同參與染色質(zhì)的重構(gòu)、全基因組的表觀狀態(tài)改變及基因的轉(zhuǎn)錄等過程。對重編程過程中染色質(zhì)修飾因子的進一步了解可能對iPSCs的應(yīng)用起積極的作用?，F(xiàn)就染色質(zhì)修飾因子在iPSCs重編程中的研究進展予以綜述。

1多能性干細胞和體細胞的染色質(zhì)狀態(tài)

1.1多能性干細胞的開放染色質(zhì)狀態(tài)及其特異性標記真核細胞的DNA和組蛋白結(jié)合在一起構(gòu)成染色質(zhì)，在這種環(huán)境下進行基因表達和細胞命運決定。許多干祖細胞的組織學(xué)切片都被描述為具有典型的松弛而開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并缺乏致密異染色質(zhì)[3]。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示，多能性干細胞的染色質(zhì)處于開放狀態(tài)，其染色質(zhì)總體結(jié)構(gòu)松散，常染色質(zhì)和異染色質(zhì)的比例明顯高于分化后的細胞[4]。用核酸酶分析全基因組緊縮狀態(tài)顯示，胚胎干細胞(embryonic stem cells,ESCs)比其分化后細胞的對核酸酶敏感性更高，說明其染色質(zhì)可接近性高，染色質(zhì)松弛而開放[5]。

應(yīng)用DNA甲基化測序和組蛋白修飾的特異性抗體對比分析多能性干細胞和分化后細胞的表觀狀態(tài)發(fā)現(xiàn)了一些開放狀態(tài)染色質(zhì)和關(guān)閉狀態(tài)染色質(zhì)的一些特異標記[6]：開放狀態(tài)染色質(zhì)通常是DNA低甲基化、組蛋白H3/H4ac、H3K4me3，而關(guān)閉狀態(tài)染色質(zhì)則是DNA高甲基化、H3K9me2/3和H3K27me3、富含異染色質(zhì)蛋白1。

1.2染色質(zhì)修飾因子、開放染色質(zhì)與重編程的關(guān)系處于開放狀態(tài)的多能性干細胞染色質(zhì)，能允許轉(zhuǎn)錄程序迅速向分化轉(zhuǎn)變。這對于多能性干細胞尤為重要，因為它提供了十分廣泛的分化程序選擇范圍[7]。體細胞重編程為多能性的過程，細胞的染色質(zhì)狀態(tài)由關(guān)閉的緊縮向開放的松弛狀態(tài)發(fā)生劇烈轉(zhuǎn)變，在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的染色質(zhì)修飾因子扮演不可或缺的角色。已有許多研究通過過表達或基因敲減(敲除)來研究其在此過程中的作用機制。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙?；?、CRCs等在重編程過程中發(fā)揮重要作用。

2DNA甲基化和去甲基化

在細胞融合實驗中發(fā)現(xiàn)DNA去甲基化酶誘導(dǎo)激活DNA脫氨酶在細胞重編程過程中對于OCT4和NANOG的表達是必需的[8]。重編程過程中用5-氮雜胞苷抑制DNA甲基化能使iPSCs實現(xiàn)完全重編程并提高重編程效率[9]。這兩個實驗說明，DNA去甲基化是重編程中不得不逾越的一個重要障礙。

2.1DNA甲基化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄DNA甲基化是指在CpG二核苷酸序列的胞嘧啶上發(fā)生甲基化的共價修飾。哺乳動物中，主要通過三種酶進行DNA甲基化修飾：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase，DNMT)1，DNMT3A和DNMT3B[10]。DNMT1維持基因組區(qū)域或子代細胞中DNA的甲基化狀態(tài)，DNMT3A/3B是重新發(fā)生DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，即使未甲基化的胞嘧啶發(fā)生甲基化。DNA甲基化通常被認為與基因表達沉默相關(guān)。如NANOG基因的啟動子區(qū)域在體細胞中是高甲基化的，而在ESCs中則是未甲基化的[11]。Mikkelsen等[9]發(fā)現(xiàn)，DNA的甲基化與處于抑制狀態(tài)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相關(guān)。這可能是DNA甲基化調(diào)控基因表達的原因，因為發(fā)生甲基化的元件的可接近性降低，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。

2.2DNA甲基轉(zhuǎn)移酶對于體細胞重編程必不可少在iPSC的重編程的過程中DNA的甲基化狀態(tài)需要由體細胞狀態(tài)逐漸向多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。研究者通過抑制或敲減DNMT1，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化水平下降，重編程進程得以促進，說明DNMT1活性的抑制在iPSCs重編程過程中是十分重要的[9]。另有研究表明，DNMT3A/3B對于重編程并不是必需的，盡管產(chǎn)生的iPSCs 只有當(dāng)DNMT3A/3B重新被轉(zhuǎn)到細胞中才能獲得真正的發(fā)育潛能[12]。在iPSCs的傳代過程中直到其DNA甲基化狀態(tài)完全發(fā)生轉(zhuǎn)變，其多能性狀態(tài)才能確定，即發(fā)生完全重編程[13]。

研究者發(fā)現(xiàn)一些調(diào)控DNA甲基化的基因(如Tet1、Tet2、Tet3和Parp1等)對于iPSC的產(chǎn)生是必不可少的：同時敲除Tet1、Tet2、Tet3則iPSCs重編程不能實現(xiàn)[14]。對重編程機制的深入研究發(fā)現(xiàn),Tet2和Parp1能促進Oct4結(jié)合到Nanog和Esrrb區(qū)域而促進重編程的發(fā)生[15]。TET1則被招募到NANOG的結(jié)合區(qū)域增強一系列關(guān)鍵基因的表達從而促進重編程進程[16]。

2.3DNA甲基化相關(guān)小分子影響重編程研究還發(fā)現(xiàn)一些小分子化合物通過改變DNA甲基化影響iPSCs的重編程過程。維生素C促進重編程的報道中發(fā)現(xiàn)其可能是通過DNA去甲基化酶Tet家族發(fā)揮作用[17]。valproic acid(丙戊酸)能特異地抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；傅幕钚?，從而提高iPSCs的重編程效率[18]。Butyrate(丁酸鹽)促進人iPSCs 的重編程可能是通過促進DNA去甲基化酶和H3乙?；傅谋磉_而使內(nèi)源性多能性基因(如OCT4和DPPA2)表達實現(xiàn)的[19]。

3組蛋白修飾

組蛋白修飾是指在構(gòu)成染色質(zhì)的核心組蛋白尾巴上進行甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化等共價修飾。染色質(zhì)的組蛋白修飾改變將直接影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并調(diào)控基因表達。Koche等[20]在研究重編程早期轉(zhuǎn)錄和表觀修飾改變時發(fā)現(xiàn)，重編程早期染色體上有1000多個區(qū)域發(fā)生H3K4me2的組蛋白修飾，它們主要集中在多能性和發(fā)育調(diào)控相關(guān)基因的啟動子和增強子上。

3.1組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與重編程進程組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶中的兩個重要家族PcG和TrxG是細胞分化和重編程過程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PcG蛋白與基因沉默和異染色質(zhì)穩(wěn)定性相關(guān)，包括多梳抑制復(fù)合物1和多梳抑制復(fù)合物2。多梳抑制復(fù)合物2的兩個亞單位Suz12和Eed使染色質(zhì)標記H3K27me3，多梳抑制復(fù)合物1識別并結(jié)合到這些修飾區(qū)域，并促使抑制標記H2AK119ub形成[21]。TrxG則是在基因的啟動子上維持轉(zhuǎn)錄活化的H3K4me3標記[22]。TrxG復(fù)合體的核心組分Wdr5在iPSCs的重編程過程中被激活，它能直接結(jié)合到多能性基因啟動子上調(diào)控多能性基因轉(zhuǎn)錄，重編程中敲減Wdr5則使重編程效率的顯著下降[23]。

H3K27去甲基化酶Utx和Jmjd3是重編程過程中不依賴PcG/TrxG的組蛋白修飾酶。Utx在重編程過程中能去除體細胞中H3K27me3，與OCT4、SOX2及KLF4(Kruppel-like factor 4)共同確定多能性狀態(tài)[24]。Jmjd3能抑制iPSCs的重編程，可能與PHF20的泛素化相關(guān)。PHF20本身對于iPSCs的產(chǎn)生十分關(guān)鍵，并能與Wdr5相互作用調(diào)控基因表達[25]。

Onder等[26]通過shRNA研究重編程過程中的染色質(zhì)修飾酶時，發(fā)現(xiàn)了一些影響重編程效率的染色質(zhì)修飾酶，如敲減組蛋白修飾酶SUV39H1及DOT1L能使重編程效率提高1倍。對H3K79甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L的進一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制DOT1L能顯著減少譜系特異基因上的H3K79me2水平，從而抑制其轉(zhuǎn)錄并提高重編程效率[26]。而使用小分子BIX-01294 抑制H3K9me甲基轉(zhuǎn)移酶G9a也能促進iPSCs的產(chǎn)生[27]。

3.2組蛋白乙?；c重編程密切相關(guān)組蛋白乙?；侨旧|(zhì)轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域的標記，主要是通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)。在ESCs多能性相關(guān)基因的啟動子區(qū)域的組蛋白是高乙?；腫28]。更重要的是，去乙?；敢种苿┠茱@著提高iPSCs重編程效率。在iPSC重編程的過程中使用組蛋白去乙?；敢种苿┍焖岷颓啪谹阻止組蛋白的去乙?；岣遡PSC的重編程效率[29]。而單獨使用丙戊酸處理體細胞(未轉(zhuǎn)重編程因子)也能使多能性基因表達上調(diào)[29]。精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑AMI-5和轉(zhuǎn)化生長因子β抑制劑A-83-01能促進小鼠成纖維細胞重編程為iPSCs的過程[30]。組蛋白去乙?；敢种苿〣utyrate能使人成纖維細胞重編程效率提高50倍[31]。

4CRCs

CRCs能特異地結(jié)合到染色質(zhì)上改變核小體的分布，進而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，這是與DNA甲基化及組蛋白修飾不同的基因調(diào)控機制。ATP依賴的CRCs包括ISWI、染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白(chromodomain helicase DNA-binding protein，CHD)、INO80和SWI/SNF復(fù)合體4類。CRCs通常包括一個SWI2/SNF2 ATP酶結(jié)構(gòu)域，一個染色質(zhì)識別亞單位，及與其他蛋白結(jié)合的調(diào)控亞單位。

4.1SWI/SNF復(fù)合體協(xié)同多能性轉(zhuǎn)錄因子促進重編程進程SWI/SNF復(fù)合體在細胞分化和重編程過程中的關(guān)鍵作用可能是它能增強重編程因子結(jié)合到多能性相關(guān)基因啟動子上而提高重編程效率。Brg1/Brm相關(guān)因子( Brg1/Brm associated factor，BAF)及PBAF復(fù)合體是SWI/SNF中的主要成員，至少由12個蛋白亞基組成。在不同的細胞中BAF或PBAF復(fù)合體的組成有差異，如在ESCs中BAF復(fù)合體包括Brg1、BAF60a、BAF155，而缺少Brm、BAF60c、BAF170[32]。過表達Brg1和BAF155能替代c-MYC,激活內(nèi)源性的OCT4的表達并使體細胞完全重編程為多能性狀態(tài)[33]。其機制是，BRG1和BAF155能提高多能性相關(guān)基因啟動子上活化標記H3K4me3和H3K9ac的水平，并減低抑制標記H3K27me3的水平。Mak等[34]通過蛋白質(zhì)相互作用研究發(fā)現(xiàn)，BRG1及BRM復(fù)合體與KLF4相互作用促進體細胞重編程為iPSCs。在第二代的小鼠成纖維細胞中過表達BRG1或BRM能使重編程效率提高2～7倍，而用shRNA對其進行敲減將使重編程效率下降50%以上[34]。

4.2CHD家族與重編程過程在CHD家族中發(fā)現(xiàn)有4個染色質(zhì)重塑酶與多能性相關(guān)：CHD1、CHD3、CHD4和CHD7。在ESCs中進行的RNAi篩查實驗發(fā)現(xiàn),染色質(zhì)重塑酶CHD1對于維持OCT4等多能性因子的表達發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時也使其染色質(zhì)維持一個開放的狀態(tài)。在重編程過程中敲減CHD1能使重編程效率下降50%以上[35]。而CHD7對于ESCs向神經(jīng)脊分化是必需的，其機制是通過與PBAF復(fù)合體相互作用而影響其向神經(jīng)脊分化的[36]。CHD3和CHD4構(gòu)成核小體重塑(NuRD)復(fù)合體的催化亞基，在ESCs中發(fā)揮作用。Mbd3是核小體重塑和去乙?；笍?fù)合體的核心單位，在iPSCs重編程過程中敲減Mbd3能使iPSCs重編程效率近乎達到100%[37]。

INO80和ISWI家族在ESCs中主要與多能性和自我更新相關(guān)，它們在重編程中的作用有待進一步的研究[38-39]?？傊?，以上對CRCs的研究將染色質(zhì)修飾或結(jié)構(gòu)的改變與多能性轉(zhuǎn)錄程序和體細胞的重編程、多能性干細胞的分化聯(lián)系在一起。這不僅說明了CRCs在重編程和多能性中的重要作用，同時也提示其在多能性開放染色質(zhì)維持、細胞分化中可能扮演更為重要而廣泛的作用。

5結(jié)語

至今為止，iPSCs的重編程是依賴于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA上，從而能改變細胞命運。而這種改變細胞命運的方法依賴并被染色質(zhì)的狀態(tài)調(diào)控因子所促進。對普遍的轉(zhuǎn)錄機制相關(guān)組分的研究發(fā)現(xiàn)，它們不僅能影響重編程的效率，并且對于重編程過程十分關(guān)鍵。這暗示調(diào)控細胞重編程上存在不同層次的機制。隨著細胞重編程方法變得越來越成熟和多樣，對于重編程的生物學(xué)機制研究會變得更加快速和清晰。多能性細胞分化和重編程過程中動態(tài)表觀遺傳圖譜的繪制也將提供細胞重編程中染色質(zhì)水平上的作用機制。

目前對重編程過程中的染色質(zhì)修飾因子研究主要集中在：①發(fā)現(xiàn)影響重編程的新的染色質(zhì)修飾因子；②染色質(zhì)修飾因子影響重編程的機制研究；③染色質(zhì)修飾因子與轉(zhuǎn)錄因子在重編程中的相互作用對表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的影響。對iPSC重編程中染色質(zhì)修飾因子的研究不僅加深了對重編程和細胞命運決定的了解，同時對于多能性干細胞定向誘導(dǎo)用于臨床應(yīng)用都有極大的促進作用。

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Research Progress of Chromatin Modifying Factors in Induced Pluripotent Stem Cells Reprogramming

WUXing-wu1,LINGe1,2,HULiang1,2.

(1.InstituteofReproductive&StemCellEngineering,CentralSouthUniversity,Changsha410000,China; 2.NationalEngineeringandResearchCenterofHumanStemCell,Changsha410000,China)

Abstract:Induced pluripotent stem cells(iPSCs) have wide application prospect in regeneration medicine because of its unique advantages.In recent years,a series of studies have discovered the chromatin modifying factors play indispensible roles both in stemness maintaining and somatic cell reprogramming process.In reprogramming process,inhibiting some chromatin modifying enzymes can improve the reprogramming efficiency,while knockdown or knockout of the chromatin modifying factors would result in retardation or failure of reprogramming process.Here is to make a review of the characteristics and mechanism of recently disco-vered chromatin modifying factors which play important roles in the process of iPSCs reprogramming.

Key words:Reprogramming; Chromatin modifying factors; Induced pluripotent stem cells

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81372627)；湖南省自然科學(xué)基金(13JJ3038)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.001

中圖分類號：R394

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1345-04