陳 帥,王慧竹,鐘方麗,*,趙月蓉

(1.吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院,吉林吉林 132022;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110061)

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響應(yīng)面法優(yōu)化白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物的制備工藝

陳 帥1,2,王慧竹1,鐘方麗1,*,趙月蓉1

(1.吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院,吉林吉林 132022;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110061)

本研究以優(yōu)化白藜蘆醇包合物的制備工藝,及包合物的形成進(jìn)行驗(yàn)證為研究目的,在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,以包合率和得率的總評(píng)歸一值為考察指標(biāo),采用響應(yīng)面法優(yōu)化包合物的制備工藝,并采用差示掃描量熱法對(duì)包合物的形成進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明白藜蘆醇包合物最佳制備工藝條件為β環(huán)糊精與白藜蘆醇投料比(摩爾比)2∶1、包合溫度40℃、包合時(shí)間63min。差示掃描量熱法分析結(jié)果顯示白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物已形成。

白藜蘆醇,β環(huán)糊精,包合物,響應(yīng)面法

白藜蘆醇(resveratrol,RES)化學(xué)名為3,4′,5-三羥基-1,2-二苯乙烯,是含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮多酚類化合物[1],是植物在受到應(yīng)激時(shí)自身合成的一種抗毒素[2],廣泛分布葡萄、虎杖、花生、桑葚、藍(lán)莓和云杉等植物的根、莖、葉、果實(shí)中[3]。RES具有廣泛的生物活性,如抗氧化、保護(hù)心血管、抗癌、保護(hù)肝臟等藥理作用[4],近年來(lái)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)RES還具有延緩衰老的藥理作用[5]。但RES水溶性低[6]、不穩(wěn)定[7]、生物利用度低的性質(zhì)使其在臨床上的應(yīng)用受到了限制,因此提高其水溶性及穩(wěn)定性是拓寬其應(yīng)用范圍的關(guān)鍵,將RES制成環(huán)糊精包合物,可以增加其在水中的溶解度。目前,有關(guān)RES環(huán)糊精包合物的研究主要集中在RES羥丙基環(huán)糊精的制備及性質(zhì)研究方面[8-10],經(jīng)文獻(xiàn)檢索未見關(guān)于響應(yīng)面法優(yōu)化白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物制備工藝的報(bào)道。為此,本課題采用飽和水溶液法[11]制備了白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物,并利用響應(yīng)面法優(yōu)化包合物的制備工藝。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

白藜蘆醇原料藥 西安一禾生物技術(shù)有限公司,批號(hào)20131126；β環(huán)糊精 天津市大茂化學(xué)試劑廠；白藜蘆醇對(duì)照品(純度≥98%,HPLC) 成都曼斯特生物科技有限公司(批號(hào)MUST-11050301),其它試劑均為分析純,蒸餾水為自制。

TU-1950型紫外-可見分光光度計(jì) 北京普析通用儀器有限公司；Q2000型差示掃描量熱儀 美國(guó)TA儀器公司；KQ-250DE型數(shù)控超聲波清洗器 昆山市超聲儀器有限公司；SHZ-D型循環(huán)水式真空泵 鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；AUY220型電子分析天平 日本島津公司；DF-101S型恒溫磁力攪拌器 金壇市威盛實(shí)驗(yàn)儀器廠；DFZ-6050型真空干燥箱 上海一恒科學(xué)儀器有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 白藜蘆醇標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取2.0mg RES對(duì)照品置于25mL容量瓶中,用30%甲醇溶解,定容,得0.08mg·mL-1的對(duì)照品溶液,分別精密移取上述對(duì)照品溶液1、1.5、2、2.5、3、3.5mL置于10mL容量瓶中,用30%甲醇定容,搖勻。以30%甲醇為對(duì)照,在305nm處分別測(cè)吸光度,然后以濃度C為橫坐標(biāo),吸光度A為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程為A=142.69C+0.036,R2=0.9973,線性范圍8～28μg·mL-1。

1.2.2 白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物的制備 按確定投料比準(zhǔn)確稱取RES和β環(huán)糊精,其中RES用少量30%乙醇溶解,將β環(huán)糊精在恒溫條件下制成飽和溶液,然后將RES逐滴加入到β環(huán)糊精飽和溶液中,在恒溫條件下按既定的時(shí)間進(jìn)行包合。冷卻后置冰箱中冷藏12h,抽濾,濾餅用少量乙醇洗滌3次,洗去未被包合的RES,濾餅置60℃真空干燥箱中干燥,粉碎后即得白色包合物粉末,稱重[12],按式(1)計(jì)算包合物的得率。

包合物得率(%)=包合物的質(zhì)量/(β環(huán)糊精質(zhì)量+白藜蘆醇投料質(zhì)量)×100

式(1)

1.2.3 包合物包合率的測(cè)定 精密稱取白藜蘆醇包合物適量(相當(dāng)于RES 4mg),置于50mL容量瓶中,用30%乙醇溶解,定容,搖勻,移取2mL置于10mL容量瓶中,用30%甲醇定容,在305nm處測(cè)定樣品的吸光度,根據(jù)回歸方程求得白藜蘆醇濃度,從而求出白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物中RES的含量,按式(2)計(jì)算包合率。

包合率(%)=包合物中白藜蘆醇質(zhì)量/白藜蘆醇投料量×100

式(2)

1.2.4 白藜蘆醇包合物的驗(yàn)證 分別取白藜蘆醇、β環(huán)糊精、白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物、白藜蘆醇和β環(huán)糊精混合物進(jìn)行差示掃描量熱分析,具體操作條件如下:AI標(biāo)準(zhǔn)盤,測(cè)試氛圍N2(99.99%),流速50mL·min-1,測(cè)試前儀器樣品池在N2下穩(wěn)定2h,樣品裝樣量2.0mg,升溫速率10.00℃·min-1,掃描溫度范圍為50～350℃,分別記錄樣品的差示掃描升溫曲線。

1.2.5 單因素實(shí)驗(yàn)

1.2.5.1 投料比對(duì)包合率和包合物得率的影響 準(zhǔn)確稱取5份RES原料藥,每份1.0g,分別以5mL乙醇溶解,然后分別按β環(huán)糊精與RES物質(zhì)量比1∶2,1∶1,2∶1,3∶1,4∶1稱取相應(yīng)質(zhì)量的β環(huán)糊精置于錐形瓶中,定量加入蒸餾水,在溫度30℃條件下制成飽和溶液,將RES緩慢加入上述飽和溶液中,固定包合時(shí)間為60min,按“1.2.2”項(xiàng)下方法制備包合物,并根據(jù)“1.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定吸光度,計(jì)算包合率和包合物得率。

1.2.5.2 包合溫度對(duì)包合率和包合物得率的影響 準(zhǔn)確稱取5份RES原料藥,每份1.0g,分別以5mL乙醇溶解,另取5份β環(huán)糊精,每份9.96g,置于100mL錐形瓶中,定量加入蒸餾水,分別于10,20,30,40,50℃下制成飽和溶液,將白藜蘆醇緩慢加入上述飽和溶液中,固定包合時(shí)間為60min,按“1.2.2”項(xiàng)下方法制備包合物,并根據(jù)“1.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定吸光度,計(jì)算包合率和包合物得率。

1.2.5.3 包合時(shí)間對(duì)包合率和包合物得率的影響 準(zhǔn)確稱取5份RES原料藥,每份1.0g,分別以5mL乙醇溶解,另取5份β環(huán)糊精,每份9.96g,置于100mL錐形瓶中,定量加入蒸餾水,在溫度30℃下制成飽和溶液,將白藜蘆醇緩慢加入上述飽和溶液中,在恒溫條件分別攪拌30,40,50,60,70min進(jìn)行包合,按“1.2.2”項(xiàng)下方法制備包合物,并根據(jù)“1.2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定吸光度,計(jì)算包合率和包合物得率。

1.2.6 包合物制備工藝最優(yōu)參數(shù)的確定 以RES包合物包合率和得率為評(píng)價(jià)指標(biāo),依次改變?chǔ)颅h(huán)糊精與RES投料比(X1),包合溫度(X2)及包合時(shí)間(X3)進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn),并確定三因素三水平的最佳參數(shù)進(jìn)行響應(yīng)面分析,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的水平及編碼值見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)因素水平編碼表Table1 Code Tableof experimental factors and levels

1.2.7 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上確定β環(huán)糊精與RES投料比(X1),包合溫度(X2)及包合時(shí)間(X3)作為響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)的自變量,根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的原理[13-14],每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平,用代碼值-1,0,1表示,代碼值所代表的實(shí)際物理量如表1所示,以包合物的包合率(Y1)和得率(Y2)為考察指標(biāo)進(jìn)行響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)。為了將包合率(Y1)和得率(Y2)綜合為一個(gè)能反映總體效應(yīng)結(jié)果的值,數(shù)據(jù)處理采用歸一化法[15],分別對(duì)Y1和Y2進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換求“歸一值”(OD),計(jì)算公式如下:

di=(yi-ymin)/(ymax-ymin)

式(3)

式中：di表示表2中第i個(gè)考察指標(biāo)(Yi)項(xiàng)下各歸一值,yi表示表2中第i個(gè)考察指標(biāo)(Yi)項(xiàng)下各具體數(shù)值,ymin表示表2中第i個(gè)考察指標(biāo)(Yi)項(xiàng)下最小值,ymax表示表2中第i個(gè)考察指標(biāo)(Yi)項(xiàng)下最大值。

計(jì)算出各指標(biāo)項(xiàng)下的di值后,對(duì)各指標(biāo)“歸一值”進(jìn)行處理,得總評(píng)“歸一值”(OD),計(jì)算公式如下:

OD=(d1×d2…dn)1/n

式(4)

式中:dn表示表2中相同實(shí)驗(yàn)序號(hào)后的第i個(gè)考察指標(biāo)(Yi)項(xiàng)下歸一值(n=i),n表示考察指標(biāo)的個(gè)數(shù)。

1.2.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 利用軟件Origin8.5對(duì)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行處理,用SAS9.4軟件對(duì)響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)并處理相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1.1 投料比對(duì)包合率和包合物得率的影響 投料比對(duì)包合率和包合物得率的影響結(jié)果如圖1所示。

圖1 投料比對(duì)包合率和得率的影響Fig.1 Effect of feed ratio on inclusion rate and yield

從圖1可以看出,包合物的包合率和得率開始隨投料比增大而增大,投料比為2∶1時(shí)包合物的包合率和得率均達(dá)到最大值,之后隨著投料比的繼續(xù)增大,包合率和得率均呈現(xiàn)減小趨勢(shì)。為了進(jìn)一步考察投料比對(duì)包合率和得率的影響,分別選擇投料比1∶1,2∶1,3∶1進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)。

2.1.2 包合溫度對(duì)包合率和包合物得率的影響 包合溫度對(duì)包合率和包合物得率的影響結(jié)果如圖2所示。

圖2 包合溫度對(duì)包合率和得率的影響Fig.2 Effect of inclusion temperature on inclusion rate and yield

從圖2可以看出,開始階段隨著包合溫度的升高,包合物率和得率逐漸增大,當(dāng)包合溫度為40℃時(shí),包合率和得率均達(dá)到最大值,之后隨溫度的繼續(xù)升高包合率和得率反而下降,可能是因?yàn)棣颅h(huán)糊精與RES包合與脫包合是一動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程,適當(dāng)?shù)臏囟扔欣谥黧w分子與客體分子結(jié)合成包合物,溫度太高則由于分子熱運(yùn)動(dòng)加劇,導(dǎo)致包合物脫包合,重新恢復(fù)主客體分子單獨(dú)運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)。為了進(jìn)一步考察包合溫度對(duì)包合率和得率的影響,選擇30,40,50℃進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)。

2.1.3 包合時(shí)間對(duì)包合率和包合物得率的影響 包合時(shí)間對(duì)包合率和包合物得率的影響結(jié)果如圖3所示。

圖3 包合時(shí)間對(duì)包合率和得率的影響Fig.3 Effect of inclusion time on inclusion rate and yield

從圖3可以看出,包合率和得率隨包和時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增大,當(dāng)包合時(shí)間為60min時(shí)包合率和得率均達(dá)到最大值,之后隨包合時(shí)間的繼續(xù)延長(zhǎng),包合率和得率略有下降,可能是因?yàn)榘线^(guò)程是客體分子進(jìn)入到主體分子空腔內(nèi)并以分子間氫鍵結(jié)合的過(guò)程,包合時(shí)間延長(zhǎng)有利于主客體分子的充分接觸,有利于包合的形成,但由于包合物形成為一動(dòng)態(tài)過(guò)程,過(guò)長(zhǎng)的時(shí)間會(huì)導(dǎo)致部分包合物脫包合。為了進(jìn)一步考察包合時(shí)間對(duì)包合率和得率的影響,選擇50,60,70min進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)。

2.2 包合物的驗(yàn)證

利用DSC法對(duì)包合物的形成進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果如圖4所示。

從圖4可以看出RES原料藥的DSC曲線在265.09℃時(shí)有一個(gè)尖的內(nèi)熱峰,為RES的熔化峰,β環(huán)糊精的DSC曲線在305.41℃時(shí)有一個(gè)尖的內(nèi)熱峰,為β環(huán)糊精的熔化峰,而包合物DSC曲線上RES和β環(huán)糊精的內(nèi)熱峰均消失,并且在253.71℃處出現(xiàn)了新的內(nèi)熱峰,物理混合物DSC曲線基本上是白藜蘆醇原料藥和β環(huán)糊精DSC曲線的疊加,只是主藥峰的高度略有降低,說(shuō)明物理混合物在物理混合過(guò)程中可能有少量藥物被包合,因此判斷白藜蘆醇包合物已經(jīng)形成。

圖4 白藜蘆醇包合物的差示掃描熱分析(DSC)圖Fig.4 Differential scanning calorimetry(DSC)diagram of RES注：A. RES原料藥；B. β環(huán)糊精；C.包合物；D. 物理混合物。

2.3 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.3.1 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果Table2 Result of central composite design

2.3.2 響應(yīng)面分析 對(duì)表2數(shù)據(jù)進(jìn)行多元二次方程擬合,得回歸方程:

OD=-8.015+0.969X1+0.0923X2+0.222X3-6.07X1X2-0.0049X1X3-0.00024X2X3-0.133X12-0.00167X22-0.00166X32(R2=0.8271,Pr>F值為0.00206)

利用軟件SAS 9.4對(duì)上述擬合方程的系數(shù)顯著性進(jìn)行檢驗(yàn)和方差分析,結(jié)果如表3和表4所示。

表3 回歸系數(shù)顯著性檢驗(yàn)Table3 Test of significance of regression coefficient

注：*為顯著(p<0.05),**為高度顯著(p<0.01)。

表4 回歸方程的方差分析Table4 Analysis of variance of regression model

注：*為顯著(p<0.05),**為高度顯著(p<0.01)。 由表3可知方程的一次項(xiàng)中僅有X3項(xiàng)影響顯著,交互項(xiàng)影響不顯著,二次項(xiàng)X12,X22,X32影響顯著,其中X32影響高度顯著,說(shuō)明各因素對(duì)響應(yīng)值的影響不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系[16]。

由表4可知,回歸方程的二次項(xiàng)對(duì)響應(yīng)值的影響顯著；模型的Pr>F值為0.0016,差異顯著,失擬項(xiàng)Pr>F值大于0.05,影響不顯著,說(shuō)明無(wú)失擬因素存在,方程決定系數(shù)R2為0.8271,說(shuō)明響應(yīng)值的變化有82.71%來(lái)源于所選變量[17]。

為了更加直觀表達(dá)兩個(gè)因素同時(shí)對(duì)總評(píng)值的影響,以回歸方程為分析及預(yù)測(cè)模型,固定任意一個(gè)因素的值為中值,考察其它兩個(gè)因素對(duì)總評(píng)值的影響,繪制響應(yīng)曲面圖[18-19],結(jié)果如圖5～圖7所示。

圖5 投料比和包合溫度對(duì)總評(píng)值影響的響應(yīng)面圖Fig.5 Response surface plots of the effect of feed ratio and inclusion temperature on OD

圖6 投料比和包合時(shí)間對(duì)總評(píng)值影響的響應(yīng)面圖Fig.6 Response surface plots of the effect of feed ratio and inclusion temperature on OD

圖7 包合時(shí)間和包合溫度對(duì)總評(píng)值影響的響應(yīng)面圖Fig.7 Response surface plots of the effect of inclusion time and inclusion temperature on OD

圖5顯示當(dāng)固定包合時(shí)間時(shí),隨著投料比和包合溫度的升高,總評(píng)值呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì),從等高線圖可以看出,包合溫度相對(duì)投料比對(duì)總評(píng)值的影響更大；圖6顯示當(dāng)包合溫度固定時(shí),隨著投料比和包合時(shí)間的延長(zhǎng),總評(píng)值呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì),但從等高線圖上可以看出包合時(shí)間相對(duì)投料比對(duì)總評(píng)值的影響更大；圖7顯示固定投料比時(shí),隨著包合溫度和包合時(shí)間的延長(zhǎng),總評(píng)值呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì),但從等高線圖上可以看出包合時(shí)間相對(duì)包合溫度對(duì)總評(píng)值的影響更大。因此對(duì)總評(píng)值影響最大的因素是包合時(shí)間,其次為包合溫度,影響最不顯著的為投料比,這與回歸系數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果一致。

利用SAS軟件的RSREG語(yǔ)句對(duì)模型進(jìn)行典型性分析[20],得到白藜蘆醇包合物制備的最佳工藝為:投料比為2.08∶1、包合溫度39.56℃、包合時(shí)間62.94min,在此工藝條件下包合率和得率的總評(píng)預(yù)測(cè)值為0.76,考慮到實(shí)際情況,將最佳工藝條件修正為投料比為2∶1、包合溫度40℃、包合時(shí)間63min。

2.3.3 最優(yōu)包合工藝的驗(yàn)證 按最佳工藝條件重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示包合率為46.53%,包合物得率為50.85%,總評(píng)歸一值為0.7431,預(yù)測(cè)值為0.7607,證明擬合模型較好地反映工藝中各因素與評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的關(guān)系,且穩(wěn)定可靠。

3 結(jié)論

本研究采用飽和水溶液法制備白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物,并利用響應(yīng)面法對(duì)包合工藝進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果表明白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物最佳制備工藝條件為:β環(huán)糊精和白藜蘆醇投料比(摩爾比)為2∶1,包合溫度為40℃,包合時(shí)間為63min。經(jīng)差示掃描量熱法驗(yàn)證包合物已經(jīng)形成。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)響應(yīng)面法優(yōu)化出的白藜蘆醇β環(huán)糊精包合物的最佳制備工藝穩(wěn)定,可靠,為白藜蘆醇新制劑的研究開發(fā)提供了理論依據(jù)。

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Optimization of the preparation process of resveratrol β cyclodextrin inclusion compound by response surface methodology

CHEN Shuai1,2,WANG Hui-zhu1,ZHONG Fang-li1,*,ZHAO Yue-rong1

(1.School of Chemistry and Pharmaceutical Engineering,Jilin Institute of Chemical Teconology,Jilin 132022,China；2.School of pharmacy,Shenyang Pharmacetical University,Shenyang 110061,China)

The aim of the experiment was to optimize the preparation process of resveratrol inclusion compound. Based on the single factor test,response surface experiment was carried out to optimize the preparation process of resveratrol inclusion compound with overall desirability of inclusion rate and yield as appraisement criteria. The formation of inclusion compound was validated utilizing differential scanning calorimetry. The result showed that the optimum preparation process of resveratrol inclusion compound was as follows:the feed ratio of β cyclodextrin and resveratrol(molar ratio)2∶1,inclusion temperature 40℃,inclusion time 63min. And the analysis result of differential scanning calorimetry indicated that resveratrol inclusion compound had formed.

resveratrol;β cyclodextrin;inclusion compound;response surface methodology

2014-10-11

陳帥(1982-)，男，碩士，研究方向:中藥制劑分析。

*通訊作者:鐘方麗(1970-)，女，博士，教授，研究方向：天然產(chǎn)物的提取分離。

吉林化工學(xué)院科技項(xiàng)目(吉化院合字[2011]第30號(hào))。

TS201.1

B

:1002-0306(2015)09-0255-06

10.13386/j.issn1002-0306.2015.09.047