姚欣凱，吳亞陵，劉 任，周岐新△，李萇清

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)研究室，重慶 400016;2.重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院/江北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400020)

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ICU中常見葡萄球菌感染的抗菌藥物初始給藥方案優(yōu)化*

姚欣凱1，吳亞陵1，劉 任1，周岐新1△，李萇清2▲

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)研究室，重慶 400016;2.重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院/江北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400020)

目的 優(yōu)化ICU中抗菌藥物治療常見葡萄球菌感染的給藥方案。方法 收集抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)，結(jié)合衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)醫(yī)院ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告及臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)制定的2013版抗微生物藥物敏感試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)葡萄球菌屬病原菌的最低抑菌濃度(MIC)運(yùn)用離散均勻分布的方法進(jìn)行設(shè)置，擬定出6種抗菌藥物的16種給藥方案，運(yùn)用藥效/藥動(dòng)學(xué)(PK/PD)模型和蒙特卡洛模擬5 000例患者的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)，優(yōu)化出最佳的初始給藥方案。結(jié)果 對(duì)感染菌可選擇的初始給藥方案分別是：金黃色葡萄球菌感染應(yīng)用利奈唑胺0.40g每天2次，萬古霉素0.75g每天2次；溶血葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染應(yīng)用阿米卡星0.60g每天1次，利奈唑胺0.40g每天2次，萬古霉素0.75g每天2次；甲氧西林耐藥葡萄球菌感染應(yīng)用利奈唑胺0.40g每天2次，萬古霉素0.75g每天2次；甲氧西林敏感葡萄球菌感染應(yīng)用氨芐西林/舒巴坦1.50g每天4次，頭孢呋辛0.75g每天4次，阿米卡星0.60g每天1次，莫西沙星0.40g每天1次。結(jié)論 對(duì)發(fā)生在ICU中的葡萄球菌感染，如能明確為甲氧西林敏感葡萄球菌感染可選用氨芐西林/舒巴坦、頭孢呋辛、阿米卡星、和莫西沙星治療；如為甲氧西林耐藥葡萄球菌或不能確定是否甲氧西林耐藥菌感染，可選用利奈唑胺或萬古霉素治療。

藥代動(dòng)力學(xué)；蒙特卡洛模擬；重癥監(jiān)護(hù)病房；葡萄球菌感染；初始給藥方案

葡萄球菌感染在ICU中較為常見，有著較高的死亡率。其原因包括ICU患者免疫力低下、葡萄球菌耐藥率高和抗菌藥物治療方案不當(dāng)?shù)??？咕幬镏委煼桨覆划?dāng)主要發(fā)生在缺乏藥敏結(jié)果的經(jīng)驗(yàn)性治療階段，表現(xiàn)為抗菌藥物選擇不當(dāng)和給藥方案未優(yōu)化?？咕幬镞x擇一般按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和地方流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行。而對(duì)于給藥方案優(yōu)化，早在2001年，美國抗生素專家Drusano等[1]就提出了一整套利用藥效/藥動(dòng)學(xué)(PK/PD)模型和蒙特卡洛模擬找出抗菌藥物最佳給藥方案的方法，并被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)同。目前，國內(nèi)外對(duì)葡萄球菌給藥方案的優(yōu)化研究，往往只針對(duì)一種(或一類)葡萄球菌、一類抗菌藥物的給藥方案進(jìn)行優(yōu)化[2-3]，少有對(duì)多種葡萄球菌、多類抗菌藥物的研究，缺乏葡萄球菌感染給藥方案的全面認(rèn)識(shí)。本研究將運(yùn)用PK/PD模型和蒙特卡洛模擬的方法，對(duì)抗菌藥物治療ICU中常見的葡萄球菌感染的給藥方案進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)2011年ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告，ICU感染常見的葡萄球菌種類為：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌3種，占到檢出葡萄球菌的91.3%[4]。

1.2 方法

1.2 抗菌藥物選擇及其最低抑菌濃度(MIC)分布 根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和Mohnarin2011年ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告[4]，選擇藥敏率較高的氨芐西林/舒巴坦、頭孢呋辛、阿米卡星、莫西沙星、利奈唑胺、萬古霉素等6種抗菌藥作為研究對(duì)象。按照離散均勻分布，計(jì)算各抗菌藥物對(duì)應(yīng)各菌MIC值的分布頻率，見表1、2。

1.2.2 確定蒙特卡洛模擬中抗菌藥物的給藥方案 根據(jù)藥品說明書和《實(shí)用抗感染治療學(xué)》[5]中的劑型規(guī)格、安全治療劑量范圍，確定各抗菌藥物的給藥方案。氨芐西林/舒巴坦：1.50 g每天3次，1.50 g每天4次，3.00 g 每天3次，3.00 g每天4次；頭孢呋辛：0.75 g每天3次，1.50 g每天3次，1.50 g每天4次；阿米卡星：0.60 g每天1次，0.80 g每天1次；莫西沙星：0.40 g每天1次，0.80 g每天1次；利奈唑胺：0.20 g每天2次，0.40 g每天2次，0.60 g每天2次；萬古霉素：0.50 g每天2次，0.75 g每天2次，1.00 g每天2次。莫西沙星、阿米卡星、氨芐西林/舒巴坦/頭孢呋辛及利奈唑胺/萬古霉素的PK/PD模型分別為：

AUIC=AUC0～24/MIC,AUC0～24=Dose/(Vss×Kd)[6]

(1)

IQmax=Cmax/MIC,Cmax=Dose/Vss[6]

(2)

f%T>MIC=ln(Dose×f×Vd-1×MIC-1)×t1/2×

0.693-1×τ-1×100%[6]

(3)

AUIC=AUC0～24/MIC[6],AUC0～24=Dose/CL

(4)

其中AUC0～24為0～24 h藥時(shí)曲線下面積，Vss為穩(wěn)態(tài)表觀分布容積，Kd為消除數(shù)率常數(shù)。Dose為24 h給藥劑量；f為游離藥物百分?jǐn)?shù)；Vd為表觀分布容積；t1/2為生物半衰期；τ為給藥間隔；CL為血漿清除率。

1.2.3 各抗菌藥的PK參數(shù) 根據(jù)文獻(xiàn)獲得各抗菌藥的PK參數(shù)，其中藥物的血漿蛋白結(jié)合率(PBs)來源于《實(shí)用抗感染治療學(xué)》，見表3。

表1 抗菌藥物對(duì)葡萄球菌MIC值(μg/mL)的分布頻率(%)

金+表+溶：金黃色葡萄球菌+表皮葡萄球菌+溶血葡萄球菌；-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

表2 抗菌藥物對(duì)甲氧西林耐藥及敏感葡萄球菌的MIC值(μg/mL)的分布頻率(%)

MRSA：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRCNS：甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌；MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌；-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

表3 各抗菌藥的PK參數(shù)

-:此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

1.2.4 蒙特卡洛模擬 應(yīng)用Oracle Crystal Ball(V11.1.2.3.0)軟件對(duì)各抗菌藥物的給藥方案治療各葡萄球菌感染進(jìn)行蒙特卡洛模擬。假設(shè)藥代動(dòng)力學(xué)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，f服從均勻分布，MIC服從離散均勻分布。模擬次數(shù)為5 000次，置信區(qū)間為95%，以f%T>MIC>50.00%(氨芐西林/舒巴坦、頭孢呋辛)、IQmax>8(阿米卡星)[6]、AUIC>30(莫西沙星)[10]、AUIC>82.90(利奈唑胺)、AUIC>400(萬古霉素)[13]為目標(biāo)閾值，計(jì)算各MIC值對(duì)應(yīng)給藥方案的達(dá)標(biāo)概率(probability of target attainment，PTA)，然后按如公式1計(jì)算抗菌藥物治療葡萄球菌感染各給藥方案的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)，以CFR≥90.00%作為最佳給藥方案[6]。CFR計(jì)算公式為：

(5)

PTAi是在給定MIC值的中靶估計(jì)概率，F(xiàn)i為在群體菌株中各個(gè)MIC分布的相對(duì)概率。

2 結(jié) 果

2.1 各給藥方案治療葡萄球菌感染的CFR 阿米卡星0.80 g 每天1次，對(duì)表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌；利奈唑胺0.40 g每天2次和萬古霉素0.75 g每天2次對(duì)全部葡萄球菌的CFR值達(dá)到90.00%。氨芐西林/舒巴坦、頭孢呋辛和莫西沙星的各種給藥方案的CFR均小于90.00%，阿米卡星對(duì)金黃色葡萄球菌和葡萄球菌(金+表+溶)的CFR均小于90.00%。氨芐西林/舒巴坦1.50 g每天4次、頭孢呋辛0.75 g每天3次、莫西沙星0.40 g每天1次對(duì)MSSA和MSCNS的CFR值大于90.00%；阿米卡星0.60 g 每天1次對(duì)MSSA和MSCNS，萬古霉素0.75 g 每天2次、利奈唑胺0.40 g 每天2次,對(duì)4種葡萄球菌的CFR值均大于90.00%；對(duì)于MSSA和MSCNS，氨芐西林/舒巴坦1.50 g 每天4次的CFR值高于3.00 g 每天3次，均大于90.00%。各給藥方案治療葡萄球菌感染的CFR，見表4、5。

表4 各給藥方案治療葡萄球菌感染的CFR(%)

續(xù)表4 各給藥方案治療葡萄球菌感染的CFR(%)

表5 各給藥方案治療甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的CFR(%)

2.2 治療葡萄球菌感染的最佳給藥方案 以CFR≥90.00%且日給藥劑量最低的方案作為最佳給藥方案，治療葡萄球菌感染的最佳給藥方案，金黃色葡萄球菌為利奈唑胺 0.40 g 每天2次，萬古霉素 0.75 g每天2次；表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌為阿米卡星 0.80 g每天1次，利奈唑胺 0.40 g每天2次，萬古霉素 0.75 g每天2次；金+表+溶為利奈唑胺 0.40 g每天2次，萬古霉素 0.75 g每天2次；MRSA為利奈唑胺 0.40 g每天2次，萬古霉素 0.75 g每天2次；MSSA為氨芐西林/舒巴坦 1.50 g每天4次，頭孢呋辛 0.75 g每天3次，阿米卡星 0.60 g每天1次，莫西沙星0.40 g每天1次。

3 討 論

葡萄球菌是一群革蘭陽性球菌，是ICU感染中最常見的化膿性球菌。根據(jù)生化反應(yīng)類型，臨床致病性葡萄球菌分為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌等。根據(jù)是否產(chǎn)游離凝固酶分為凝固酶陽性菌(如金黃色葡萄球菌)和凝固酶陰性菌(包括表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌)；根據(jù)對(duì)甲氧西林的敏感與否，葡萄球菌又分為甲氧西林耐藥菌和敏感菌。不同類型葡萄球菌的抗菌藥物給藥方案有一定差異，本文對(duì)臨床最常用的6類抗菌藥的給藥方案進(jìn)行了優(yōu)化研究。

本研究結(jié)果顯示，氨芐西林/舒巴坦 1.50 g 每天4次、頭孢呋辛 0.75 g 每天3次、莫西沙星 0.40 g 每天1次可用于治療甲氧西林敏感菌(MSSA和MSCNS)所致的感染，但如用于治療MRSA和MRCNS感染，其CFR值非常低，意味著難以收到理想的療效。同時(shí)，如用于治療金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌，以及葡萄球菌屬，CFR值均達(dá)不到90.00%的要求，說明在ICU臨床實(shí)踐中，若不能確定葡萄球菌對(duì)甲氧西林敏感與否，均不推薦選用此3種抗菌藥物，歸因于來源于ICU的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌中甲氧西林耐藥菌已經(jīng)占有相當(dāng)高的比例[4]。相類似的是，阿米卡星0.60 g 每天1次治療MSSA和MSCNS感染，可以收到較好療效，不能用于治療MRSA、MRCNS和金黃色葡萄球菌感染。而不同是，阿米卡星0.80 g 每天1次也可以治療表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌，經(jīng)分析Mohnarin2011年ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告的數(shù)據(jù)[4]，原因在于表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌中MRCNS所占比例較低，以至于不足以影響CFR值降低到90.00%以下。因此，隨著MRCNS的比例增加，ICU中選用阿米卡星也將局限于甲氧西林敏感菌感染的治療。本研究發(fā)現(xiàn)，不論對(duì)于那一種類型的葡萄球菌感染，利奈唑胺0.40 g 每天2次、萬古霉素0.75 g 每天2次都可以有效地給予治療。該研究結(jié)果與Sarro等[14]的研究相似，該研究對(duì)以革蘭陽性菌(主要是金黃色葡萄球菌)引起嚴(yán)重皮膚感染的治療方案進(jìn)行了分析，結(jié)果表明對(duì)于非復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染利奈唑胺0.40 g每天2次給藥方案就可以獲得成功。本研究還顯示，氨芐西林/舒巴坦 1.50 g 每天4次治療治療甲氧西林敏感菌(MSSA和MSCNS)感染，其CFR值高于3.00 g 每天3次，說明對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥，增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量更優(yōu)。

綜上所述，從選擇抗菌藥種類和給藥方案考慮，將葡萄球菌分為甲氧西林的敏感與耐藥最為必要，而對(duì)于其生化類型和游離凝固酶陰性陽性分類的必要性不大。但是，由于本研究的抗菌藥的藥效學(xué)參數(shù)MIC分布是基于體外試驗(yàn)結(jié)果，而對(duì)于體內(nèi)實(shí)際情況而言，游離凝固酶的存在將直接影響抗菌藥達(dá)到菌體，故游離凝固酶陽性將對(duì)抗菌藥的療效產(chǎn)生一定影響。本研究提示，發(fā)生在ICU中的葡萄球菌感染，如能明確為甲氧西林敏感葡萄球菌感染則建議選用氨芐西林/舒巴坦 1.50 g 每天4次、頭孢呋辛 0.75 g 每天3次、阿米卡星 0.60 g 每天1次、和莫西沙星 0.40 g 每天1次治療；如為甲氧西林耐藥葡萄球菌或不能確定是否甲氧西林耐藥菌感染，則建議選用利奈唑胺 0.40 g 每天2次或萬古霉素 0.75 g 每天2次治療。需要說明的是，本研究是基于Mohnarin 2011年度報(bào)告中ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果作出的，并且細(xì)菌耐藥情況對(duì)給藥方案有較大的影響，因此，臨床實(shí)踐中，要充分考慮ICU葡萄球菌的耐藥情況和本地區(qū)的流行病學(xué)情況作出調(diào)整。在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)情況下的經(jīng)驗(yàn)性用藥，本研究結(jié)果仍具有重要的參考價(jià)值。

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Optimization of initial antibacterial drug regimens for treating common staphylococcal infection in ICU*

YaoXinkai1,WuYaling1,LiuRen1,ZhouQixin1△,LiChangqing2▲

(1.ResearchRoomofClinicalPharmacy,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China;2.DepartmentofPharmacy,ChongqingRedCrossHospital/JiangbeiDistrictPeople′sHospital,Chongqing400020,China)

Objective To optimize the antibacterial drug regimen in ICU common staphylococcal infection.Methods The pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antibacterial drugs were collected in combination with the hospital ICU antimicrobial drug resistance monitoring reports from the national antimicrobial resistance investigation net (Mohnarin) of the Ministry of Health and the performance standards for antimicrobial susceptibility testing (2013) issued by the clinical and laboratory standards institute (CLSI),the minimum inhibitory concentration (MIC) of staphylococci was set by using the discrete uniform distribution method and 16 kinds of administration regimens with 6 antimicrobial agents were worked out.The best initially antimicrobial regimen was optimized by using the pharmacokinetic and pharmacodynamic models and Monte Carlo simulations of cumulative fraction of response (CFR) from 5 000 patients.Results The alternative initially drug regimens to the infectious bacteria were:linezolid 0.40 g twice daily and vancomycin 0.75 g twice daily for staphylococcus aureus;amikacin 0.60 g once daily and linezolid 0.40 g twice daily,and vancomycin 0.75 g twice daily for hemolytic staphylococci and staphylococcus epidermidis;linezolid 0.40 g twice daily and vancomycin 0.75 g twice daily for methicillin-resistant Staphylococcus aureus;ampicillin/sulbactam 1.50 g 4 times daily,cefuroxime 0.75 g 4 times daily,amikacin 0.60 g once daily,moxifloxacin 0.40 g once daily for methicillin-sensitive staphylococcus aureus.Conclusion In the Staphylococcus aureus infection occurred in ICU,if which being methicillin-sensitive could be determined,ampicillin/sulbactam,cefuroxime,amikacin and moxifloxacin could be selected for treatment,and linezolid or vancomycin could be selected for treating possible methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection or undetermined whether being methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection.

pharmacokinetics;monte carlo simulation;intensive care units;staphylococcal infection;initially antimicrobial drug regimen

? 著·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.10.002

國家十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2011ZX09201-101-03)；重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)項(xiàng)目(2012-1-105)。 作者簡(jiǎn)介：姚欣凱(1986-)，藥師，在讀碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)方向研究?！?/p>

，Tel：(023)68894438；E-mail：cqzhouqx@aliyun.com?！餐ㄓ嵶髡?，Tel：(023)88519100；E-mail：licq117@126.com。

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A

1671-8348(2015)10-1300-05

2014-10-15

2014-12-10)