謝 鵬綜述，張高福審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶400014）

過(guò)敏性紫癜性腎炎發(fā)病機(jī)制與預(yù)后研究進(jìn)展

謝 鵬綜述，張高福審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶400014）

腎炎/病因?qū)W；紫癜，過(guò)敏性/病因?qū)W；預(yù)后；綜述

1801年過(guò)敏性紫癜（henoch-Sch nlein purpura，HSP）首次被Heberden發(fā)現(xiàn)，在其后200多年的時(shí)間里，隨著HSP的報(bào)道增多，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)也逐漸加深。HSP是血管炎這一大類(lèi)疾病中的一種，兒童更常見(jiàn)。其診斷主要根據(jù)皮膚紫癜、消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀及腎臟受累等表現(xiàn)而確立。其中腎臟受累發(fā)生率較高，是影響HSP預(yù)后的主要因素。97%HSP患兒腎損害發(fā)生在起病6個(gè)月內(nèi)[1]，當(dāng)發(fā)生腎損害時(shí)即可診斷為紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患兒表現(xiàn)為一過(guò)性鏡下血尿和（或）少量蛋白尿，通常具有自限性，預(yù)后良好。但仍有1%～2%HSPN患兒病情進(jìn)展，發(fā)展為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）或終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）[1-2]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)兒童CKD的重視，HSPN作為其病因之一，也應(yīng)做到規(guī)范管理。本文從發(fā)病機(jī)制和預(yù)后2個(gè)方面對(duì)HSPN作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，HSPN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及免疫異常，同時(shí)關(guān)于遺傳因素和凝血機(jī)制參與發(fā)病的研究也逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。普遍認(rèn)為，HSP是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，而當(dāng)循環(huán)中免疫復(fù)合物沉積在腎臟毛細(xì)血管壁時(shí)造成腎臟血管炎癥和損傷，進(jìn)而引起腎炎[3]。

1.1 體液免疫 劉云等[4]根據(jù)臨床癥狀對(duì)66例HSP患兒分組研究發(fā)現(xiàn)，HSP患兒血清中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）明顯升高，且以 IgA1升高為主，HSPN組與單純紫癜組比較，異常糖基化IgA1水平顯著升高，推測(cè)HSP發(fā)生腎臟損害可能與IgA1異常糖基化有關(guān)。進(jìn)一步的相關(guān)研究結(jié)果顯示，HSP患兒均有小分子含IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，HSPN患兒則因大分子IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物沉積而引起腎臟損傷[5]；同時(shí)有研究通過(guò)定量凝集素酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定各組患兒血清半乳糖缺陷 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）含量，結(jié)果顯示，HSPN患兒Gd-IgA1含量明顯高于健康對(duì)照組和C1q腎病組，而HSP患兒Gd-IgA1含量與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明Gd-IgA1在HSPN發(fā)病中具有重要作用[6]。以IgA1為主導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積于全身小血管壁，在炎性細(xì)胞因子的參與下引起血管壁損傷。正常的IgA1分子樞紐區(qū)存在O-聚糖，通過(guò)一系列連續(xù)、特殊糖基化轉(zhuǎn)移酶作用而高度糖基化[7]。一些深入的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，外周產(chǎn)IgA1型B細(xì)胞中1，3-β-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶活性降低可能導(dǎo)致IgA1異常糖基化[5-6，8]。這種異常結(jié)構(gòu)的 IgA1形成新的抗原，引起自身IgG的產(chǎn)生，二者結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物，從而影響IgA不能與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合，因而清除減少[9]。另外許多患兒在患病前有上呼吸道感染，某些細(xì)菌、病毒中特異性抗原引起體內(nèi)多聚IgA產(chǎn)生增加，而這種多聚IgA中包含有Gd-IgA1，也可能參與了HSPN的發(fā)生機(jī)制[10]?？梢?jiàn)IgA合成增多及清除障礙在循環(huán)免疫復(fù)合物沉積方面具有重要作用。

1.2 細(xì)胞免疫 輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，T-reg）是CD4+T淋巴細(xì)胞來(lái)源的Th亞群，在機(jī)體特異性免疫和非特異性免疫中發(fā)揮重要作用。Th和T-reg參與了各種血管炎癥的發(fā)病已得到研究證實(shí)，但關(guān)于其對(duì)HSPN的作用目前仍是研究熱點(diǎn)。機(jī)體內(nèi)控制自身免疫反應(yīng)的細(xì)胞很多，CD4+CD25+T-reg對(duì)體內(nèi)免疫耐受及免疫抑制的調(diào)節(jié)作用尤為突出。Shao等[11]發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+T-reg數(shù)量及功能異常對(duì)HSPN的發(fā)病具有重要作用，與健康兒童比較，HSPN患兒血清中CD4+CD25+T-reg明顯減少，同時(shí)伴叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子mRNA表達(dá)下降。Th-17是近年發(fā)現(xiàn)的與Th1和Th2不同的Th亞群，定義為表達(dá)白介素（interleukin，IL）-17的CD4+T細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中扮演中間過(guò)程的角色。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HSP患兒血清中Th17及IL-17含量明顯高于健康兒童，而T-reg和IL-10含量低于健康兒童，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HSP患兒Th17/T-reg比值顯著升高[12]。另外一些分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3、轉(zhuǎn)錄因子（T-bet）及GATA-3也可能與HSP發(fā)病時(shí)免疫紊亂有關(guān)[13-14]。由此可見(jiàn)，Th-17產(chǎn)生增多及T-reg改變對(duì)免疫抑制效應(yīng)的影響是引起HSP免疫失衡的關(guān)鍵因素，其機(jī)制可能為T(mén)h-17通過(guò)分泌大量炎性細(xì)胞因子及趨化因子引起炎癥的發(fā)生、發(fā)展和白細(xì)胞向損傷部位聚集，從而加重腎臟的免疫損傷。

1.3 炎性細(xì)胞因子 既往許多研究均已證實(shí)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1及黏附分子與HSP、HSPN發(fā)病密切相關(guān)。IL-17由Th17分泌產(chǎn)生，通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生而引起多核中性粒細(xì)胞聚集，對(duì)血管炎的發(fā)生具有重要影響[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17參與了HSPN的發(fā)病[16]；還有研究發(fā)現(xiàn)，在病理Ⅳ級(jí)的HSPN患兒中IL-17和IL-1β蛋白表達(dá)水平最高，其次為病理Ⅱ、Ⅲ級(jí)的HSPN患兒[11]，提示IL-17和IL-1β蛋白表達(dá)水平的增高可能與腎臟病理?yè)p傷的發(fā)展有關(guān)。Cao等[17]發(fā)現(xiàn)，HSPN組患兒血中內(nèi)脂素（前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子）明顯高于HSP組，兩組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，急性期HSP患兒血清中IL-18含量升高，與健康兒童比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但較恢復(fù)期患兒顯著增高；而內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）含量較健康兒童顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與恢復(fù)期患兒比較，無(wú)明顯變化，說(shuō)明IL-18、ET-1與HSP的發(fā)病有一定關(guān)系[18]。另外Kimura[19]發(fā)現(xiàn)，HSP患者IL-6、IL-8與抗磷脂抗體具有較好的相關(guān)性，是HSP發(fā)病的重要因素。但以上2項(xiàng)研究均為小樣本，所報(bào)道的相關(guān)炎性細(xì)胞因子是否參與HSPN發(fā)病仍需進(jìn)一步多中心、大樣本研究驗(yàn)證。由此表明，各種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的過(guò)度表達(dá)及各因子間相互協(xié)同、相互拮抗對(duì)HSP及HSPN的發(fā)生和發(fā)展具有關(guān)鍵作用。

2 預(yù) 后

大多數(shù)HSPN患兒病情輕，腎損傷呈一過(guò)性，預(yù)后較好，僅少數(shù)患兒發(fā)展為CKD或ESRD。一般認(rèn)為，單純性鏡下血尿和（或）少量蛋白尿者較臨床表現(xiàn)為腎病綜合征者預(yù)后好，病理分級(jí)在Ⅲb及以上者預(yù)后較差。既往許多研究通過(guò)分析起病時(shí)的臨床特點(diǎn)以尋找判斷預(yù)后的因素。如Kawasaki等[20]對(duì)114例HSPN患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病初表現(xiàn)為腎病綜合征、ⅩⅢ因子活性下降、高血壓和腎功能不全的患者進(jìn)展為CKD或ESRD的可能性大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腎病綜合征持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[21]。而Schaier等[22]指出，年齡超過(guò)60歲的患者較60歲以下者更容易進(jìn)展為ESRD，同時(shí)Coppo等[23]通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，隨訪中的平均蛋白尿水平也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且兒童預(yù)后明顯好于成人。說(shuō)明HSPN預(yù)后與年齡有關(guān)，年齡較大者預(yù)后相對(duì)較差。表明通過(guò)了解病初的臨床特點(diǎn)對(duì)判斷預(yù)后具有一定指導(dǎo)意義。

Goldstein等[24]曾報(bào)道，部分患者即使發(fā)病時(shí)癥狀完全消失，20年后仍進(jìn)展為CKD，尤其可能發(fā)生在妊娠期間。其還發(fā)現(xiàn)在大量蛋白尿患者中15%患者在長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪觀察中進(jìn)展為CKD，這一比例在病初具有腎病綜合征的患者中高達(dá)40%，而在同時(shí)具有腎炎和腎病綜合征表現(xiàn)的人群中更高，超過(guò)50%。此外，還有小部分患者病初臨床癥狀輕，最后出現(xiàn)腎功能不全[25]?？梢?jiàn)，任何起病方式均有可能進(jìn)展為CKD，不能僅通過(guò)某一項(xiàng)指標(biāo)來(lái)判斷預(yù)后。

關(guān)于既往報(bào)道對(duì)預(yù)后因素出現(xiàn)的差異，李慧賢等[26]解釋為大多數(shù)研究均采用了回顧性分析，而且可能存在樣本量不足、隨訪時(shí)間不同及終點(diǎn)事件定義偏差等。另外關(guān)于HSPN預(yù)后的不確定性還可能受各種發(fā)病機(jī)制和治療反應(yīng)的影響。HSPN腎臟損傷通常發(fā)展較快，但部分嚴(yán)重腎小球損傷患者經(jīng)早期、足療程治療后也能完全恢復(fù)。反之，當(dāng)致病因素不能糾正或治療時(shí)機(jī)延遲、纖維化過(guò)程均會(huì)進(jìn)展為慢性損傷，從而引起一系列病理生理改變。

目前，HSPN病理分級(jí)主要根據(jù)國(guó)際小兒腎臟病研究組協(xié)會(huì)（international study of kidney disease in children，ISKDC）分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅵ級(jí)。新月體是HSPN主要病理改變之一，同時(shí)也是病理分型的主要組織學(xué)指標(biāo)。既往多宗研究提示，腎小球新月體是判斷預(yù)后的指標(biāo)，尤其是累及腎小球大于50%被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素[20，24]。相關(guān)長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，新月體累及組和無(wú)新月體累及組在預(yù)后上無(wú)顯著差異，病初廣泛新月體累及患者經(jīng)治療后也可完全恢復(fù)，而癥狀相對(duì)較輕者則進(jìn)展為CKD[27]。其對(duì)關(guān)于新月體判斷預(yù)后的差異解釋為：（1）新月體在活檢標(biāo)本的不均勻分布可能造成受累腎小球百分比統(tǒng)計(jì)誤差（尤其標(biāo)本中腎小球數(shù)量低于20個(gè)時(shí)）；（2）受累腎小球根據(jù)制片層面不同還可出現(xiàn)新月體較多、較少或缺失的情況；（3）另外還可能受到治療的影響，即及時(shí)給予免疫抑制劑干預(yù)可阻止細(xì)胞新月體向纖維新月體發(fā)展。說(shuō)明利用新月體評(píng)估預(yù)后具有一定局限性；再者，ISKDC分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有涵蓋腎小球硬化、腎小管硬化、間質(zhì)纖維化及系膜細(xì)胞增生（根據(jù)增生數(shù)量評(píng)分）等因素，而這些因素已被證實(shí)為判斷發(fā)生CKD或ESRD的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[28]。牛津病理分型是IgA腎病病理分級(jí)的方法之一，對(duì)IgA腎病預(yù)后的評(píng)估具有重要意義，其主要根據(jù)4個(gè)病理指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)，即系膜細(xì)胞增多（M）、節(jié)段腎小球硬化（S）、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多（E）、小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T）。有學(xué)者將 61例成人HSPN患者腎活檢標(biāo)本分別用ISKDC和牛津病理分型進(jìn)行病理分級(jí)，并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪 （平均隨訪時(shí)間49.3個(gè)月）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理類(lèi)型為E1和T1/T2的患者腎臟存活率顯著低于病理類(lèi)型為E0和T0的患者；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，病理指標(biāo)E1、T1/T2與CKD具有獨(dú)立相關(guān)性，而新月體損害程度與CKD無(wú)關(guān)，由此說(shuō)明，牛津病理分型可用于判斷成人HSPN患者的長(zhǎng)期預(yù)后[29]。但需注意的是，通過(guò)借鑒IgA腎病的病理分型判斷HSPN的預(yù)后仍需多中心、大樣本及前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，目前，關(guān)于HSPN發(fā)病機(jī)制的研究涉及多方面，單一因素均不能完全解釋HSP累及腎臟的原因，尚有待于進(jìn)一步深入研究。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)的研究進(jìn)展，新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可能為HSPN診治提供依據(jù)。另外HSPN預(yù)后與病初臨床特點(diǎn)密切相關(guān)，但僅根據(jù)臨床指標(biāo)判斷預(yù)后存在偏倚。因此，對(duì)每例HSPN患者均應(yīng)加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪及對(duì)腎臟情況的評(píng)估，并且對(duì)每次隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，試圖找出可能復(fù)發(fā)或提示病情進(jìn)展的因素，從而降低不良事件發(fā)生率。

[1]Narchi H.Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for Henoch-Schonlein purpura with normal or minimal urinary findings：a systematic review[J].Arch Dis Child，2005，90（9）：916-920.

[2]Stewart M，Savage JM，Bell B，et al.Long term renal prognosis of Henoch-Schonlein purpura in an unselected childhood population[J].Eur J Pediatr，1988，147（2）：113-115.

[3]唐雪梅.過(guò)敏性紫癜病因及免疫發(fā)病機(jī)制[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（21）：1634-1636.

[4]劉云，徐漢云.過(guò)敏性紫癜患兒IgAl異常糖基化水平變化的意義[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，53（2）：66-68.

[5]AllenAC，WillisFR，BeattieTJ，etal.AbnormalIgAglycosylationinHenoch-Schonlein purpura restricted to patients with clinical nephritis[J].Nephrol Dial Transplant，1998，13（4）：930-934.

[6]Lau KK，Wyatt RJ，Moldoveanu Z，et al.Serum levels of galactose-deficient IgA in children with IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura[J]. Pediatr Nephrol，2007，22（12）：2067-2072.

[7]李振，徐元宏.糖基化異常的IgA1分子與IgA腎病[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（23）：3236-3238.

[8]Novak J，Moldoveanu Z，Renfrow MB，et al.IgA nephropathy and Henoch-Schoenlein purpura nephritis：aberrant glycosylation of IgA1，formation of IgA1-containing immune complexes，and activation of mesangial cells[J]. Contrib Nephrol，2007，157：134-138.

[9]Pohl M.Henoch-Schonlein purpura nephritis[J].Pediatr Nephrol，2015，30（2）：245-252.

[10]Kawasaki Y，Suyama K，Yugeta E，et al.The incidence and severity of Henoch-Schonlein purpura nephritis over a 22-year period in Fukushima Prefecture，Japan[J].Int Urol Nephrol，2010，42（4）：1023-1029.

[11]Shao X，Jiang C，Li Y，et al.Function of CD4（+）CD25（+）regulatory T cells in Henoch-Schonlein purpura nephritis in children[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi，2014，52（7）：516-520.

[12]Chen O，Zhu XB，Ren H，et al.The imbalance of Th17/Treg in Chinese children with Henoch-Schonlein purpura[J].Int Immunopharmacol，2013，16（1）：67-71.

[13]Yuan LP，Bo Y，Ling L，et al.Expression of T-cell Immunoglobulin-and Mucin-domain-containing Molecule-3 on Lymphocytes from Henoch-Schoenlein Purpura Patients[J].Iran J Pediatr，2013，23（3）：345-348.

[14]Wang Q，Ren SH，Dong W，et al.Effects of transcription factor T-bet，GATA-3，F(xiàn)oxP3 and CD4（+）CD25（+）regulatory T cells in pathogenesis of child Hench-Schonlein purpura[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20（1）：133-136.

[15]Jen HY，Chuang YH，Lin SC，et al.Increased serum interleukin-17 and peripheral Th17 cells in children with acute Henoch-Schonlein purpura[J]. Pediatr Allergy Immunol，2011，22（8）：862-868.

[16]Gülhan B，Orhan D，Kale G，et al.Studying cytokines of T helper cells in the kidney disease of IgA vasculitis（Henoch-Schonlein purpura）[J].Pediatr Nephrol，2015，30（8）：1269-1277.

[17]Cao N，Chen T，Guo ZP，et al.Elevated serum levels of visfatin in patients with henoch-schonlein purpura[J].Ann Dermatol，2014，26（3）：303-307.

[18]Mahajan N，Kapoor D，Bisht D，et al.Levels of interleukin-18 and endothelin-1 in children with Henoch-Schonlein purpura：a study from northern India[J].Pediatr Dermatol，2013，30（6）：695-699.

[19]Kimura S，Takeuchi S，Soma Y，et al.Raised serum levels of interleukins 6 and 8 and antiphospholipid antibodies in an adult patient with Henoch-Schonlein purpura[J].Clin Exp Dermatol，2013，38（7）：730-736.

[20]Kawasaki Y，Suzuki J，Sakai N，et al.Clinical and pathological features of children with Henoch-Schoenlein purpura nephritis：risk factors associated with poor prognosis[J].Clin Nephrol，2003，60（3）：153-160.

[21]Wakaki H，Ishikura K，Hataya H，et al.Henoch-Schonlein purpura nephritis with nephrotic state in children：predictors of poor outcomes[J].Pediatr Nephrol，2011，26（6）：921-925.

[22]Schaier M，F(xiàn)reitag J，Dikow R，et al.Henoch-Schonlein purpura in adults is not uncommon in elderly patients with an adverse prognosis[J].Clin Nephrol，2011，76（1）：49-56.

[23]Coppo R，Andrulli S，Amore A，et al.Predictors of outcome in Henoch-Schonlein nephritis in children and adults[J].Am J Kidney Dis，2006，47（6）：993-1003.

[24]Goldstein AR，White RH，Akuse R，et al.Long-term follow-up of childhood Henoch-Schonlein nephritis[J].Lancet，1992，339（8788）：280-282.

[25]Ronkainen J，Nuutinen M，Koskimies O.The adult kidney 24 years after childhood Henoch-Schonlein purpura：a retrospective cohort study[J].Lancet，2002，360（9334）：666-670.

[26]李慧賢，丁峰.過(guò)敏性紫癜性腎炎的預(yù)后因素[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2014，34（1）：94-98.

[27]Soylemezoglu O，Ozkaya O，Ozen S，et al.Henoch-Schonlein nephritis：a nationwide study[J].Nephron Clin Pract，2009，112（3）：c199-204.

[28]Li Y，Wang J，Zhu X，et al.Urinary protein markers predict the severity of renal histological lesions in children with mesangial proliferative glomerulonephritis[J].BMC Nephrol，2012，13：29.

[29]Kim CH，Lim BJ，Bae YS，et al.Using the Oxford classification of IgA nephropathy to predict long-term outcomes of Henoch-Schonlein purpura nephritis in adults[J].Mod Pathol，2014，27（7）：972-982.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.017

A

1009-5519（2015）17-2615-04

2015-04-08）

謝鵬（1989-），男，重慶大渡口人，碩士研究生，主要從事小兒腎臟免疫相關(guān)研究；E-mail：403479590@qq.com。