樂發(fā)國 綜述，高 東 審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心，重慶 400042)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與抑郁障礙研究進展

樂發(fā)國 綜述，高 東 審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心，重慶 400042)

睡眠呼吸暫停綜合征；抑郁障礙；綜述

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是睡眠中反復發(fā)生上氣道完全或不完全性阻塞而導致頻繁呼吸暫停引起的疾病，是最為常見的成人睡眠呼吸障礙。抑郁障礙目前僅次于心血管疾病而居于慢性疾病負擔的第2位[1]。OSAS患者中抑郁障礙顯著增加，甚至認為OSAS也許是抑郁障礙的病因之一。OSAS與抑郁障礙，二者之間存在共同的發(fā)病機制，治療上相互影響。因此本文對其綜述如下，以期對今后二者的研究和治療有所幫助。

1 OSAS流行病學特征

既往研究發(fā)現(xiàn)在OSAS患者中抑郁障礙的患病率明顯升高。對400余萬美國退伍軍人過去4年醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫的診斷記錄進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，診斷為OSAS患者中21.8%被同時診斷為抑郁障礙；在非OSAS病例中，抑郁障礙的患病率是9%，OSAS患者抑郁障礙的患病率明顯高于非OSAS患者[2]。來自美國睡眠臨床的資料提示，406例OSAS患者中，30%有抑郁障礙，其中男性OSAS患者抑郁障礙的發(fā)生率為26%，女性為38%[3]。在為期4年的前瞻性縱向研究中，使用多導睡眠監(jiān)測儀和Zung氏抑郁量表對1 408個社區(qū)被試者進行檢查(抑郁障礙被定義為Zung氏抑郁量表得分至少50分或正在使用抗抑郁藥)。在4年研究中，OSAS的嚴重程度從低到高，發(fā)展為抑郁的比率增加1.8倍。在排除年齡、體質量指數(shù)、乙醇濫用、心血管病史等干擾因素后，抑郁障礙的發(fā)病概率隨著OSAS嚴重程度的增加而增加[4]。在國內，何萍萍等[5]報道，采用呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將OSAS患者分為輕、中、重度時，重度OSAS患者比中度OSAS患者患抑郁障礙的比例高，中度OSAS患者比輕度OSAS患者抑郁障礙的比例高，隨著病情的逐漸加重，抑郁障礙的患病率明顯增高。

從目前資料來看OSAS患者抑郁障礙患病率比普通人群顯著增加是肯定的。但由于評估工具不一，研究人群不同，不同研究的OSAS患者抑郁障礙的患病率差別較大。由于抑郁癥狀評估主觀性較強，且抑郁障礙和OSAS患者有較多共同的臨床表現(xiàn)，如疲乏、記憶力下降、注意力減退、反應遲緩、性功能障礙等。因此，對OSAS患者伴有抑郁障礙的評估需要甄別排除OSAS表現(xiàn)的干擾，有必要在進一步研究中注意。

2 OSAS伴抑郁障礙發(fā)病機制

2.1 睡眠片段化和低氧 研究顯示在OSAS患者中睡眠片段化及缺氧與抑郁癥狀有關系。Bardwell等[6]對38例OSAS患者通過隨機對照研究比較了持續(xù)正壓通氣治療(CPAP)和氧療對抑郁癥狀的療效，血氧改善患者，精神心理癥狀顯著減少。提示OSAS患者低氧血癥比睡眠片段化對抑郁情緒的作用更強。在另一個病例對照研究中顯示精神心理癥狀與睡眠片段化相關，而不是血氧飽和度下降[7]。臨床調查發(fā)現(xiàn)，隨著OSAS癥狀的加重，抑郁癥狀和發(fā)生的比例也明顯增加[4-5]。這可能與OSAS患者缺氧和睡眠片段化的加重影響了大腦情緒調節(jié)區(qū)域有關[8]。相反，也有研究認為OSAS患者在排除體質量指數(shù)和高血壓等干擾因素后，抑郁情緒和睡眠片段化及低氧沒有明顯相關性[9]。

2.2 神經遞質

2.2.1 5羥色胺(5-HT) 目前認為中樞神經系統(tǒng)5-HT功能活動的低下與抑郁的發(fā)作有關。而5-HT功能的降低也存在于OSAS患者中。有報道OSAS患者睡眠過程中傳遞至支配上呼吸道擴張肌神經元的5-HT減少而導致上呼吸道塌陷[10]。研究發(fā)現(xiàn)，DOI(5-HT2A/2C受體激動劑)注射3 min后頦舌肌的活動明顯增強，NREM和REM睡眠中呼吸暫停指數(shù)明顯降低[11]。而5-HT2A和5-HT2C受體亞型被認為是控制上氣道運動神經元的主要受體[12]。Cui等[10]將L-谷氨酸注射到大鼠的島葉皮質降低腦干5-HT表達，可誘發(fā)呼吸暫停，頦舌肌活動減弱。李玉柱等[13]報道，使用抗抑郁藥氟西汀(一種選擇性5-HT再攝取抑制劑)短期治療OSAS患者可部分改善睡眠質量和缺氧狀況,減少呼吸暫停和低通氣事件。這不僅與氟西汀能夠縮短REM睡眠有關，還可能與氟西汀能夠改善5-HT的功能活動有關。目前認為，5-HT可能參與了對睡眠周期、控制呼吸、頦舌肌運動等環(huán)節(jié)的調節(jié)，對OSAS發(fā)生、發(fā)展起到作用。然而，對5-HT認識仍有局限性。在抑郁障礙和OSAS患者中都存在5-HT功能活動低下的現(xiàn)象，提示5-HT可能是二者共同的發(fā)病機制，有待于進一步研究闡明。

2.2.2 食欲素 食欲素神經元位于下丘腦外側及穹隆周圍，數(shù)量僅數(shù)千個，其纖維和受體分布十分廣泛。最近報道認為，食欲素可能是藥物治療抑郁障礙潛在的靶點，食欲素信號通路的抑制或活躍都與抑郁情緒相關[14]。有報道，在動物抑郁模型中，使用藥物阻斷食欲素受體產生了明顯的抗抑郁效應[15]。目前認為肥胖、性別、年齡、吸煙均與OSAS有明顯的關系。而Wang等[16]認為食欲素參與了肥胖、性激素調節(jié)。隨年齡的增長食欲素水平及食欲素能神經元發(fā)生了改變，尼古丁明顯改變了體內食欲素的水平，因此認為食欲素與OSAS的發(fā)病有密切的關系。食欲素參與了HPA軸的調節(jié)。在抑郁障礙和OSAS患者中HPA軸都有不同程度的激活[17-18]。因此可以推測食欲素可能與OSAS患者抑郁障礙的發(fā)病有重要作用。但是，食欲素在二者之間究竟起到什么作用，有待于進一步研究。大腦中的神經遞質包括去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等均參與了睡眠的調節(jié)，也對抑郁障礙有調節(jié)作用。但是這些神經遞質是否同時參與了OSAS和抑郁障礙的調節(jié)有待于進一步研究揭示。

2.3 相關腦區(qū)的改變 隨著影像學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)OSAS患者存在多個腦區(qū)結構和功能的改變，而相似腦區(qū)結構和功能的改變與抑郁障礙有密切關系。在OSAS患者中由于睡眠中上呼吸道的反復塌陷，造成了缺氧和睡眠的片段化而致慢性睡眠剝奪。有報道認為DLPFC對睡眠剝奪和缺氧的影響高度敏感[8]。Zhang等[19]采用事件相關fMRI研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者的前額葉和前扣帶回激活較健康對照組顯著減低，而且OSAS患者的平均反應時間與夜間缺氧程度和微覺醒指數(shù)均呈顯著正相關，表明OSAS患者前額葉功能障礙與慢性間歇性缺氧和睡眠片斷化均有關。有研究認為抑郁障礙患者DLPFC、DACC、前扣帶回等腦區(qū)活動功能降低[20-21]。由于其活動的降低不能抑制負性情緒加工，使負性情緒加工過度，從而出現(xiàn)抑郁情緒。因此推測可能OSAS患者由于睡眠中缺氧及睡眠片段化導致前額葉功能受損，進一步影響了負性情緒的加工，導致了抑郁障礙的發(fā)生。有MRI研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者的額顳頂葉、丘腦、尾狀核、前扣帶、海馬、小腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的灰質密度顯著減低[22]。MRI也發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者海馬、額葉皮質、杏仁核、腹側紋狀體等腦區(qū)存在萎縮。而這些腦區(qū)與情緒的處理有密切的關系。因此認為OSAS和抑郁障礙存在共同的腦區(qū)結構的改變，也可能是其共同的發(fā)病原因。

2.4 炎癥因子 OSAS患者中IL-6和TNF水平升高[20]，白天嗜睡增加。在OSAS患者中使用TNF拮抗劑治療，患者白天嗜睡的水平明顯減少[23]。抑郁障礙患者中IL-1、IL-6和干擾素也升高。在OSAS患者中存在炎癥因子的增加，一氧化氮合酶抑制，交感神經亢進，內皮功能失調[17]。抑郁障礙患者中也有類似的表現(xiàn)[18]。這提示OSAS和抑郁障礙的發(fā)病存在可能炎癥方面的共同途徑。

2.5 心理社會因素 在慢性疾病中由于生活質量的下降，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患病率較高[24]。未經治療的OSAS與其他中、重度的慢性疾病一樣，生活質量明顯降低。因此，認為OSAS患者慢性疾病的特征也可能是的抑郁發(fā)病的原因之一。有研究表明，OSAS患者更多采取消極應對方式，而很少積極應對的患者伴有更多的抑郁癥狀，積極的應對方式與抑郁水平呈負相關，消極的應對方式與抑郁程度呈正相關[25]。并且，OSAS患者由于打鼾、體相的改變、性功能的下降、白天功能的受損等不可避免地影響了患者的家庭生活、社會支持、社會功能，從而可能導致了抑郁障礙的發(fā)生。

3 治 療

目前OSAS治療主要有一般治療、外科治療、CPAP、口腔矯正器治療、氧療等，以CPAP治療為主。有研究采用心境狀態(tài)量表-簡明抑郁癥狀分量表評估OSAS患者抑郁癥狀，在偽CPAP治療組和CPAP治療組抑郁無顯著改善，氧療組顯示抑郁癥狀有明顯的改善[26]。有Meta分析認為OSAS患者CPAP治療是有效減少了嗜睡，并提高了生活質量[27]。抑郁障礙患者抗抑郁藥物治療后殘留打鼾、肥胖、白天過度嗜睡等癥狀，通過CPAP治療后明顯改善[28]。CPAP治療能夠使OSAS患者上呼吸道暢通，睡眠連續(xù)、低氧得到糾正，緩解了OSAS的癥狀，也使抑郁癥狀有減輕。但是也有相反的結果[29]。

OSAS伴有抑郁障礙患者，抑郁情緒降低了CPAP治療的依從性，增加了疾病負擔。有調查顯示，178例接受CPAP治療的OSAS患者中，抑郁治療提高了CPAP治療的依從性[20]。OSAS患者中，使用三環(huán)類和SSRIs抗抑郁藥，雖然呼吸暫停頻率沒有明顯的改變，但REM睡眠的百分比減少。使用抗抑郁藥氟西汀短期治療OSAS，可部分改善患者睡眠質量和缺氧狀況，減少呼吸暫停和低通氣事件[13]。但是類似的文獻不多見?？挂钟舻闹委熞苍S提高了OSAS伴抑郁障礙患者CPAP治療的依從性，減少了嗜睡、疲勞，提高了生活質量，但是這些仍需要進一步驗證。

4 結 語

OSAS患者中抑郁障礙患病率明顯增加，可能與OSAS患者睡眠片段化或低氧，部分神經遞質和腦區(qū)功能變化、炎性反應及社會心理因素有關系。然而，如上文所述文獻結論不盡一致，甚至有相互矛盾的地方，需要更大規(guī)模、更有驗證效應的研究設計來進一步探索可能的原因。OSAS與抑郁障礙在治療上可能相互影響。對OSAS同時伴有抑郁障礙的患者優(yōu)化治療選擇也需要更多的臨床研究支持。本文綜述了OSAS患者伴有抑郁障礙相關問題，而抑郁障礙患者中OSAS患病率等相關研究，文獻鮮見，需要臨床研究揭示。

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樂發(fā)國(1975-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事睡眠障礙研究。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.043

R766

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1671-8348(2015)14-1985-03

2015-01-02

2015-03-07)