林 希，梁兆光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

心房顫動(dòng)的上游治療進(jìn)展

林 希，梁兆光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

心房顫動(dòng)；機(jī)制；上游治療

心房顫動(dòng)(房顫)是常見(jiàn)的一種心律失常，是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂[1]，患者的主要臨床表現(xiàn)有心悸、胸悶、氣短、乏力、心率增快等，可引起多種并發(fā)癥，如腦卒中、外周血管栓塞、心力衰竭及心肌缺血等，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，甚至威脅到患者的生命[2]。房顫的發(fā)生率較高，有學(xué)者對(duì)14個(gè)自然人群的29 079人進(jìn)行了調(diào)查，其中房顫發(fā)生率為0.77%[3]。其發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸上升，年齡高于70歲的老年人房顫的發(fā)生率約為10%，目前已經(jīng)成為老年患者常見(jiàn)的一種心血管疾病[4]。目前雖然導(dǎo)管消融房顫收到了一定的效果，但臨床上房顫的基礎(chǔ)治療仍為藥物治療。隨著醫(yī)學(xué)理念的進(jìn)步，預(yù)防疾病的發(fā)生已經(jīng)成為疾病防治策略的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[5]。房顫的上游治療是針對(duì)房顫基質(zhì)、心房肌重構(gòu)及炎癥反應(yīng)的治療，屬于房顫的預(yù)防性治療，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類(lèi)等“上游”治療常用藥物在房顫的預(yù)防方面可起到促進(jìn)的作用?，F(xiàn)從房顫上游治療機(jī)制及藥物治療進(jìn)行綜述，以供參考。

1 上游治療的機(jī)制

1.1減少心肌纖維化 在房顫的發(fā)生與維持中心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)具有重要的作用，而心肌纖維化是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)指心房肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)心肌纖維化及連接蛋白的變化，影響心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)的均一性，單向傳導(dǎo)減慢或阻滯，使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。心肌纖維化包括兩部分，分別為膠原形態(tài)及生化改變，前者指膠原特征、構(gòu)型、排列、相對(duì)心肌細(xì)胞的位置及在心肌中的分布等，后者指Ⅰ、Ⅲ型膠原含量和濃度及兩者的比值等。有報(bào)道表明，Ⅰ、Ⅲ型膠原可導(dǎo)致無(wú)房顫患者發(fā)展到陣發(fā)性房顫，病情逐漸發(fā)展到持續(xù)性房顫，促進(jìn)疾病的進(jìn)展[7]。馬芹等[8]采用400次/min快速心房起搏制備犬房顫模型，該種模型復(fù)制方法在病理生理方面的變化與臨床房顫患者更接近。結(jié)果表明，房顫組左、右心房心肌III型膠原的含量明顯升高，而制備房顫模型的對(duì)照組研究對(duì)象上述指標(biāo)含量均無(wú)明顯變化，說(shuō)明快速心房起搏導(dǎo)致心肌間質(zhì)出現(xiàn)纖維化，即該組研究對(duì)象發(fā)生了結(jié)構(gòu)重構(gòu)。Guo等[9]發(fā)現(xiàn)，醛固酮對(duì)心肌纖維化有明顯的促進(jìn)作用，是心肌纖維化形成和發(fā)展的一個(gè)重要因素。在心力衰竭、高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活狀態(tài)下，醛固酮水平的上升會(huì)加大患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。采用醛固酮拮抗劑、RAAS抑制劑進(jìn)行上游治療后，心房纖維化在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑等藥物的作用下受到一定的程度的遏制、延緩、逆轉(zhuǎn)，從而明顯減少了心房重構(gòu)的發(fā)生率。鄧昌明等[10]研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及螺內(nèi)酯可通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，使患者的心功能顯著改善。

1.2 減輕心肌電活動(dòng)的異質(zhì)性 心房肌細(xì)胞較小，纖維排列不整齊，肌纖維與肌纖維間多以側(cè)面連接，心肌電活動(dòng)的各向異性在很大程度上就取決于其解剖結(jié)構(gòu)上的各向異性[11]。心肌電活動(dòng)的異質(zhì)性是指不同心肌的自律性不應(yīng)期在傳導(dǎo)性差別較大，房顫的發(fā)生率隨著這種異質(zhì)性的心電活動(dòng)的增加而增加。上游治療藥物可以對(duì)心房電異質(zhì)性間接地起到減弱的作用，從而對(duì)房顫的發(fā)生起到預(yù)防作用。

1.3 減輕心房顫動(dòng)發(fā)生基質(zhì) 目前研究表明，發(fā)生房顫及房顫自我持續(xù)的核心環(huán)節(jié)為心房重構(gòu)，共包括三種形式，分別為電重構(gòu)、收縮功能重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)[12]。電重構(gòu)是指心房有效不應(yīng)期縮短和有效不應(yīng)期頻率適應(yīng)性下降等促進(jìn)房顫發(fā)生和維持的任何心房電生理特性改變，可縮短心房電活動(dòng)的波長(zhǎng)，對(duì)折返的形成非常有利，對(duì)房顫的發(fā)生及維持起到促進(jìn)作用[13-14]。心房電重構(gòu)會(huì)明顯增加房顫發(fā)生頻率，延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間，電重構(gòu)也可使無(wú)心臟器質(zhì)性病變者房顫發(fā)作并持續(xù)[15]。采用ACEI或ARB治療后可持續(xù)性縮短患者心房有效不應(yīng)期，明顯改善不應(yīng)期自適應(yīng)性被破壞現(xiàn)象，從而在某種程度上起到預(yù)防房顫發(fā)生的作用，同時(shí)心房肌細(xì)胞的鈣超載可在使用血管緊張素Ⅱ后得到明顯改善，導(dǎo)致心房肌的電重構(gòu)，血管緊張素Ⅱ增高所帶來(lái)的危害可通過(guò)使用抑制RAAS的藥物來(lái)減輕。

2 各種藥物在心房顫動(dòng)上游治療中的使用

2.1RAAS抑制劑 RAAS在房顫的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用，可能與“心房重構(gòu)”有關(guān)，包括電重構(gòu)及解剖重構(gòu)，其中心房有效不應(yīng)期的縮短及對(duì)不應(yīng)期的頻率適應(yīng)性的缺失為電重構(gòu)的表現(xiàn)，而心房纖維化和心房擴(kuò)大為解剖重構(gòu)的表現(xiàn)，房顫的發(fā)生及維持受到電重構(gòu)及解剖重構(gòu)的共同影響[16]。房顫發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素為高血壓，ACEI/ARB對(duì)高血壓患者發(fā)生房顫的預(yù)防作用明顯優(yōu)于其他降壓藥物，Lallier等[17]回顧性分析10 926例高血壓患者發(fā)現(xiàn)，ACEI組新發(fā)房顫明顯低于鈣離子拮抗劑。慢性心力衰竭患者采用ACEI治療可使房顫患病率明顯降低。趙莉芳等[18]對(duì)均已自行和藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，采用依那普利進(jìn)行治療后房顫復(fù)發(fā)率明顯低于不加用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的對(duì)照組，且左心房?jī)?nèi)徑明顯減少，P波離散度明顯降低。表明依那普利可降低房顫復(fù)發(fā)率，對(duì)心房重構(gòu)有重要影響。舒燕等[19]對(duì)50例持續(xù)性房顫患者經(jīng)藥物或電復(fù)律后采用胺碘酮聯(lián)合纈沙坦治療12個(gè)月后，患者房顫復(fù)發(fā)率明顯低于單獨(dú)采用胺碘酮治療者，且患者的左心房?jī)?nèi)徑明顯減小，結(jié)果提示房顫患者采用纈沙坦治療有利于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)，使心房重構(gòu)改善。

2.2 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮與器官纖維化，尤其是心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。SPIR-AF研究發(fā)現(xiàn)，與采用β受體阻斷藥物或β受體阻斷藥物與依那普利聯(lián)合治療者比較，采用螺內(nèi)酯治療后患者心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯降低[20]。王軍等[21]對(duì)經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)的持續(xù)性房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清醛固酮濃度與竇性心律患者比較明顯較高，而經(jīng)過(guò)導(dǎo)管消融術(shù)后血清醛固酮濃度明顯低于術(shù)前，顯示在房顫的診斷與評(píng)估方面醛固酮濃度具有重要的價(jià)值，并有助于導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。胡良巧等[22]對(duì)45例接受單次射頻消融術(shù)治療的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行分析，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)采用常規(guī)治療、替米沙坦及螺內(nèi)酯治療患者的再發(fā)房顫率明顯低于采用常規(guī)治療的患者，提示導(dǎo)管射頻消融術(shù)后采用螺內(nèi)酯、替米沙坦治療可有效降低患者房顫再發(fā)率。遇紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗劑可使高血壓、慢性心功能不全患者的房顫發(fā)生率明顯降低，從而改善預(yù)后；該作用是通過(guò)防止患者心房重構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。

2.3 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來(lái)廣泛用于房顫的治療，可使房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)及維持明顯減少。有報(bào)道表明，他汀類(lèi)藥物能使膽固醇水平降低，通過(guò)改善內(nèi)皮NO活性，使炎性反應(yīng)減輕等來(lái)預(yù)防異常心率發(fā)生，從而有效發(fā)揮對(duì)抗心律失常的作用[24]。陳書(shū)艷等[25]對(duì)672例老年科住院的急性冠脈綜合征患者進(jìn)行分析，其中216例患者入院前已規(guī)律服用他汀類(lèi)藥物，結(jié)果表明規(guī)律服用他汀類(lèi)藥物患者的新發(fā)房顫率明顯低于入院前未服用過(guò)他汀類(lèi)藥物的患者，結(jié)果提示急性冠脈綜合征患者既往應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可使房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。宋振華等[26]將18只大鼠分為6組，對(duì)其中的一組采用血管緊張素Ⅱ及阿托伐他汀處理，體外培養(yǎng)乳鼠心臟成纖維細(xì)胞，表明阿托伐他汀在某種程度上可對(duì)血管緊張素Ⅱ造成的心臟成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)的mRNA表達(dá)增加/減少起到逆轉(zhuǎn)作用，并且可改善血管緊張素Ⅱ造成的MMP-9活性的增加狀態(tài)，因此，阿托伐他汀對(duì)房顫治療以及預(yù)防的一個(gè)重要的機(jī)制為影響MMP-9/TIMP-1。Hanna等[27]選擇25 268例左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)不高于40%的患者作為研究對(duì)象進(jìn)行分析，其中高血脂癥患者所占比例為71.3%，66.8%的患者使用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)與未采用降脂藥物治療的高血脂癥患者以及非高血脂癥患者比較，采用他汀類(lèi)降脂藥物治療的患者房顫發(fā)生率明顯較低，左室功能障礙患者采用降脂藥物治療后房顫發(fā)生率顯著降低，該作用與ACEI和β受體阻滯劑比較明顯更強(qiáng)。

2.4 多聚不飽和脂肪酸(PUFA) 多聚不飽和脂肪酸包括來(lái)源于植物油的ω-6系列PUFA及基本上來(lái)源于魚(yú)油的ω-3系列PUFA兩大系列，其均為人類(lèi)從飲食中獲取的必需的脂肪酸。PUFA是細(xì)胞膜磷脂的主要結(jié)構(gòu)成分，也是炎性遞質(zhì)底物的主要來(lái)源。采用PUFA對(duì)無(wú)菌性心包炎動(dòng)物模型進(jìn)行預(yù)處理后可以使動(dòng)物的炎癥反應(yīng)和房顫的誘發(fā)減輕；PUFA可使房顫動(dòng)物模型心房有效不應(yīng)期的縮短明顯減緩，使心房肌的結(jié)構(gòu)改變減輕。張中等[28]對(duì)20只犬進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)N-3多聚不飽和脂肪酸可通過(guò)對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用使術(shù)后房顫發(fā)生的危險(xiǎn)明顯下降。

3 結(jié) 語(yǔ)

房顫是一種常見(jiàn)的心律失常，對(duì)人類(lèi)的健康造成嚴(yán)重危害。房顫病理生理變化復(fù)雜，多種因素均會(huì)影響房顫的發(fā)生及發(fā)展，雖然近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展房顫的臨床治療取得了一定的進(jìn)展，但在心房顫動(dòng)的治療藥物及治療方案方面取得的效果仍然不令人滿(mǎn)意，對(duì)心房顫動(dòng)的上游治療進(jìn)行深入研究有利于指導(dǎo)以后疾病的治療。

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梁兆光，E-mail：xn_liangzhaoguang@163.com

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2014-11-10