張利國

(河北省巨鹿縣醫(yī)院，河北 巨鹿 055250)

綜 述

手足口病研究及治療進展

張利國

(河北省巨鹿縣醫(yī)院，河北 巨鹿 055250)

手足口?。话l(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；治療原則

手足口病(HFMD)是一種多發(fā)于兒童的急性傳染病，大多發(fā)于5歲以下兒童，其極易引起發(fā)熱及口腔、手、足等部位皰疹，少數(shù)患兒還可引發(fā)腦干腦炎、心肌炎等。近年來手足口病發(fā)病率逐漸升高，全年散發(fā)，每年4—10月為高發(fā)期。由于部分手足口病患兒病情發(fā)展快，死亡率較高，故受到普遍關注。手足口病由腸道病毒感染引起，常見病毒有20多種(型)，其中腸道病毒71型(EV 71)和柯薩奇病毒A16型(Cox A16)最為多見。現(xiàn)將手足口病的研究及治療進展情況綜述如下。

1 病原學

手足口病具有較多的病原型別，其中包括20余種腸道病毒，此類病毒歸屬于微小核糖核酸病毒科的腸道病毒素，其不僅在液體環(huán)境中較為穩(wěn)定，而且能夠長期存活于外界環(huán)境中。近年來EV71感染所致的重癥、危重癥病例以及死亡病例日益增多[1]。引起手足口病的腸道病毒在電鏡下其呈球形狀，直徑20～30 nm,無包膜。腸道病毒在腸道中增殖，通常僅在少數(shù)情況下進入神經(jīng)組織或血流，且其在50 ℃可被迅速滅活，4 ℃時可存活數(shù)月，-20～70 ℃可存活數(shù)年，一定的濕熱環(huán)境下能夠長期存活。手足口病腸道病毒對普通消毒劑，如醫(yī)用乙醇、5%苯酚均有抵抗作用，甲醛、碘酒亦能使其滅活。耐酸試驗顯示腸道病毒在pH<4.0的酸性環(huán)境下仍然穩(wěn)定，且對紫外線、干燥、高溫以及高錳酸鉀等氧化劑較為敏感。

2 流行概況

手足口病是一種全球性的傳染病，近年來發(fā)病率在亞太地區(qū)的不同國家及中國呈逐步上升趨勢，同時還有較多重癥病例和死亡病例報道，給社會及家庭帶來極大的影響，因此，手足口病已成為中國，甚至整個亞太地區(qū)的公共衛(wèi)生問題[2]。該病四季均可發(fā)病，以夏秋季多見，且不同地區(qū)的流行高峰均存在著差異性，托兒所和幼兒園是集體性感染發(fā)生的常見地，除此之外，家庭也存在該類發(fā)病集聚的現(xiàn)象。本病受氣溫影響較大，合適的溫度和濕度會在一定地域內(nèi)短時間內(nèi)大流行。EV71已成為導致重癥手足口病的主要病原體， EV71累及神經(jīng)系統(tǒng)，多發(fā)生于<5歲兒童，其中≤1歲下嬰兒的發(fā)病率最高。手足口病的傳染源主要是患者和隱性感染者，且患者在發(fā)病7 d內(nèi)咽部可檢測出病毒，10～15 d內(nèi)可從糞便中檢測出病毒。該病主要是通過糞-口途徑傳播，亦可以經(jīng)空氣飛沫等介質(zhì)進行傳播，而且受手足口病腸道病毒污染的日常用品、手等也容易通過日常中的觸碰等進行傳播，此外，門診交叉性感染也可造成一定傳播。人群普遍易感，大部分成年人容易經(jīng)隱性感染而獲得相應抗體，故手足口病患者大多為學齡前兒童，其是3歲以下嬰幼兒更容易發(fā)熱。

3 臨床表現(xiàn)及診斷

普通病例表現(xiàn)為咳嗽、流涕、腹瀉及發(fā)熱，且伴有手、足、口和臀部皮疹，少數(shù)患者表現(xiàn)為皮疹或者皰疹性咽峽炎，但未發(fā)熱，且于7 d內(nèi)即痊愈完全，預后良好。重癥病例表現(xiàn)為呼吸、循環(huán)功能障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)受累，實驗室檢查表現(xiàn)為血糖升高、腦脊液異常及白細胞增高等特征，少數(shù)病例病情發(fā)展迅速，其在發(fā)病1～3 d內(nèi)容易出現(xiàn)循環(huán)障礙、肺水腫、腦炎、腦膜炎等，主要見于EV71感染。極少數(shù)重癥病例的病情較為危重，致使其迅速死亡，即便是未死亡者，其也留有腦癱、癲癇等一系列神經(jīng)后遺癥。由于一些重癥病例的皮疹表現(xiàn)不典型，因此在臨床中難以診斷出，但可適當結合相關實驗室檢測進行診斷，若無皮疹出現(xiàn)，則不能診斷為手足口病[3]。

近年來發(fā)現(xiàn)EV 71感染相對于Cox A16病毒感染更易合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，有些患兒可留有嚴重的后遺癥如腦癱、癲癇等。有學者曾對9例手足口病死亡患兒進行分析，9例均出現(xiàn)了發(fā)熱、易驚、肌顫及呼吸困難等癥狀， 8例于入院后24 h內(nèi)死亡，死亡的主要原因均為神經(jīng)源性肺水腫、肺出血及呼吸衰竭，7例出現(xiàn)皮疹，2例尸檢結果提示肺水腫[4]。

根據(jù)手足口病的發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)，可將手足口病分為5期。第1期：主要表現(xiàn)為手、足皮膚皰疹或皮疹以及口腔黏膜病損，同時還伴腹瀉、咳嗽、流鼻涕等癥狀，部分患者則表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎，極少數(shù)患者未出現(xiàn)皮疹，并且此階段患者多為輕癥病例，大多數(shù)能夠痊愈。第2期：主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累，如腦脊髓炎、腦干腦炎等，其中極少數(shù)重癥病例表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等癥狀，在發(fā)病1～5 d容易出現(xiàn)精神差、嘔吐、易驚、癱瘓、肢體抖動等表現(xiàn)，且此期患者多為重癥病例，多數(shù)在經(jīng)過積極的治療后可完全治愈。第3期：主要表現(xiàn)為呼吸和心率加快、皮膚花紋、出冷汗、血壓與血糖升高、四肢發(fā)涼等，多發(fā)生于病程5 d內(nèi)，其極可能和交感神經(jīng)功能亢進或腦干炎癥后自主神經(jīng)功能失調(diào)有關，且發(fā)病機制是由EV71型感染后免疫性損傷，此期患者多為重癥病例，大多數(shù)的病例需予以科學有效的治療，進而降低患者病死率。第4期：主要表現(xiàn)為呼吸急促、心動過速、咳血性液體或粉紅色泡沫痰，且血壓持續(xù)下降或休克，多發(fā)生于病程5 d內(nèi)，患兒年齡大多為0～3歲，其隨著疾病的不斷進展，易發(fā)生心肺衰竭等嚴重并發(fā)癥，這很可能與因腦干腦炎導致的肺水腫、神經(jīng)源性循環(huán)功能衰竭相關，其中少許病例會出現(xiàn)嚴重意識障礙、中樞呼吸循環(huán)衰竭以及頻繁抽搐等表現(xiàn)，且此期患者為重癥病例，病死率高。第5期：心肺衰竭逐漸糾正，病情得以逐步好轉，極少部分病例遺留后遺癥。普通病例通常從病期直接進入到恢復期，典型的重癥病例需經(jīng)歷上述5期。

早期識別手足口病重癥病例是治療關鍵，其中第2—3期的及時確認顯得尤為重要。以下各指標表明患者極可能發(fā)展為危重型或重型：①持續(xù)發(fā)熱。體溫在39 ℃以上，而且退熱效果不佳。②神經(jīng)系統(tǒng)。嘔吐或者嗜睡、精神萎靡、肢體抖動、坐立不穩(wěn)或站立、易驚等。③呼吸異常表現(xiàn)。節(jié)律不整或呼吸加快、減慢，需高度警惕神經(jīng)源性肺水腫。④循環(huán)功能障礙表現(xiàn)。心率顯著加快，血壓升高，休克早期或休克表現(xiàn)，如皮膚發(fā)花、四肢發(fā)涼、冷汗多等。⑤外周血白細胞明顯增加。外周血白細胞數(shù)超過15×109L-1。⑥血糖上升。應激性高血糖，血糖濃度在8.5 mmol/L以上。若患者可疑神經(jīng)受累，則需及早對其進行腦脊液檢查,密切觀察患者的精神狀態(tài)，以及有無易驚、肢體抖動等，并及時記錄其體溫、呼吸、心率、血壓等是鑒別重癥病例的關鍵。

相關研究報道病毒分離雖然是確定手足口病病病原體的良好標準，但血清學實驗耗時長且易受多種因素影響，而應用的T-PCR法檢測病原體核酸具有簡便、快速的特點，且有較高的特異度和靈敏度[5]。

4 治療原則

EV71型感染重癥病例自第2期到第3期大多在1 d之內(nèi)，極少情況≥2 d。從第3期到第4期僅需幾小時，故臨床中需針對患者不同階段、不同病理、生理等，然后再予以有效的治療方案。第1期：以對癥處理為主，患者無需住院治療，但先讓患者家長對患者進行嚴密觀察，若患者一旦出現(xiàn)手足口病的重癥病例早期癥狀，則應馬上對其進行診治。第2期：適當控制液體的入量；采用脫水利尿劑將顱內(nèi)高壓降低；對病情發(fā)展迅速或持續(xù)高熱、有神經(jīng)受累表現(xiàn)的患者可對其予以一定的丙種球蛋白進行治療，并密切觀察其體溫、血壓、皮膚溫度、心率、呼吸等變化情況，特別是3歲以下、病程<5 d者。第3期：予ICU治療，于上述治療基礎上，將交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性阻斷，并及時采用酚妥拉明、米力農(nóng)等活性藥，同時加以呼吸支持及氧療，可予適量糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白，但不建議予以抗菌藥物。 第4期：于上述治療基礎上，盡早使用呼吸機，并輔以正壓或高頻通氣，而對肺水腫及肺出血等患者，可酌情增加PEEP，但無需頻繁性吸痰；對低血壓、休克病例，可給予腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺等，嚴重心肺衰竭者，建議使用體外膜氧予以治療。第5期：通過對癥支持等一系列治療措施，使各重要臟器的功能得以快速恢復；肢體功能障礙者可進行系統(tǒng)的、規(guī)范的康復治療，僅少數(shù)患者需要經(jīng)過長期機械通氣進行治療，從而維持其生命安全。

5 藥物應用注意事項

5.1脫水藥物的使用 給予患者脫水藥物的同時，需對其進行嚴密監(jiān)測，低血壓及無循環(huán)障礙肺水腫及腦炎患者，主要采用脫水劑及限制液體，但當患者發(fā)生循環(huán)衰竭和休克時，需立即在補充循環(huán)血量及糾正休克基礎上予以脫水藥物，常用脫水藥物有以下幾種：①1.2 g/(kg·次)左右的20%甘露醇，每次8 h左右，靜脈注射半小時左右，然后即可發(fā)揮出脫水作用，并且可以有效維持6 h左右。當患者出現(xiàn)嚴重腦疝或者顱內(nèi)高壓時，需將劑量加大至2.5～3.0 g/(kg·次)，每次4 h左右。②1.0 g/(kg·次)10%甘油果糖，每次8 h左右，靜脈滴注10 min后既可利尿，當時間超過半小時時，其作用效果達到最佳，且可持續(xù)24 h。危重患者交替使用上述藥物，每次4 h左右。

5.2利尿劑 對于心功能出現(xiàn)障礙者，可靜脈注射2 mg/kg左右速尿，并在評估之后再對脫水藥物及相關救治方案進行最終確定。

5.3血管活性藥物的應用 對第3期和第4期患者可使用擴血管類藥物，其中米力農(nóng)注射液最為常用，該藥物的負荷量為55～70 μg /kg，其維持量在0.75 μg /(kg·min)左右，且使用該藥物的時間應在72 h之內(nèi)。對于高血壓患者，需將其血壓控制在重癥高壓值之下、相應年齡段正常值之上，同時加用5 μg/(kg·min)左右的硝普鈉，或者30 μg/(kg·min)左右的酚妥拉明，劑量通常是從小至大不斷增加，最后根據(jù)患者的實際情況將劑量調(diào)整至最佳。對于血壓有所下降，且血壓值在同年齡段正常者血壓值之下者，應立即中斷血管擴張劑的使用，但可適量使用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素等，但是兒茶酚胺類藥物需從最低劑量增加。

5.4靜脈丙種球蛋白的應用 EV71型感染重癥者采用丙種球蛋白治療的臨床療效仍缺乏確切的醫(yī)學根據(jù)。基于大量文獻報道和臨床專家積累的經(jīng)驗，除高熱或者腦脊髓炎等一系列中毒癥狀比較嚴重者外，并不建議第2期給予丙種球蛋白。而在第3期采用丙種球蛋白能夠起到阻斷病情發(fā)展的良好效果，臨床建議使用的指征主要包括肢體抖動、精神萎靡、肢體麻痹等；安靜狀態(tài)下的呼吸頻率40～45次/min；皮膚花紋、四肢發(fā)涼、出冷汗，且心率150～160次/min。其使用方法為1.5 g/(kg·d)，連續(xù)應用2 d。第4期應用丙種球蛋白的臨床療效有限。周俊等[6]研究結果顯示，予以丙種球蛋白治療的重癥患者臨床治愈時間及退熱時間均顯著低于未予以該藥治療者，原因分析為其治療的機制可能為免疫調(diào)節(jié)作用及中和抗體的抗病毒作用。目前，部分國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)出包含有EV 71型中和抗體丙種球蛋白，及特異性EV 71型免疫球蛋白，臨床還未納入實際應用行列。

5.5糖皮質(zhì)激素的應用 糖皮質(zhì)激素具有抗自由基、穩(wěn)定細胞膜、降低血管的通透性以及抑制炎癥反應等作用，除此之外，許多專家認為糖皮質(zhì)激素有利于減輕手足口病的腦水腫和肺水腫，但目前尚未得到足夠的醫(yī)學依據(jù)證實。鑒于糖皮質(zhì)激素自身具有的不良反應。因此，第2期通常不建議應用，第3，4期可根據(jù)患者的病情適量的予以激素治療，可選用地塞米松0.2～0.8 mg/(kg·d)或8 mg/(kg·d)氫化可的松，當患者病情穩(wěn)定后，可停止使用。

5.6抗病毒藥物的使用

5.6.1利巴韋林的應用 雖然目前尚無確切有效的抗病毒類藥物，利巴韋林具部分殺滅病毒并可抑制EV71型復制功效，故可考慮應用。使用方法為靜脈滴注或口服15～20 mg/(kg·d)，2次/d，療程共7 d。白科等[7]將76例手足口病患者按照不同的治療方案分為2組，對照組38例予以利巴韋林15 mg/(kg·d)分2～3次服用，5 d為1個療程；研究組予以地塞米松及利巴韋林經(jīng)空氣泵霧化吸入治療，2次/d。結果研究組臨床治愈率為74.53%，略高于對照組70.62%，差異不具統(tǒng)計學意義；而研究組的皰疹結痂時間、平均退熱時間及食欲改善等情況均顯著優(yōu)于對照組。

5.6.2干擾素的應用 干擾素是一種抗腫瘤、抗病毒且具有調(diào)節(jié)免疫作用的藥物，大劑量能夠有效提高機體細胞的免疫力，從而達到阻止受感染病毒細胞內(nèi)病毒復制的目的。李亮等[8]將180例手足口病患者按照不同治療方式分為2組，對照組90例予以注射10～15 mg/(kg·d)利巴韋林治療，研究組90例予以重組干擾素治療，并同時予以2組相應的對癥治療，療程5 d。結果研究組顯效率為38.34%，對照組24.64%；研究組總有效率95.84%，對照組74.21%。提示干擾素治療效果優(yōu)于利巴韋林。

5.6.3炎琥寧的應用 炎琥寧是由穿心蓮的提取物經(jīng)脫水、成鹽等過程精制而成，其體外具滅流感病毒、活腺病毒等各種病毒作用。曾立華等[9]將156例手足口病患者隨即分為2組，對照組76例予以利巴韋林治療，研究組80例予以炎琥寧治療，結果研究組平均退熱時間略低于對照組，且研究組皰疹消失時間，略低于對照組,表明炎琥寧與利巴韋林均治療手足口病患者均有良好的臨床效果，但炎琥寧效果更佳。潘浩等[10]將80例手足口病患者按照不同的治療方式分為2組，研究組40例行5 mg/d更昔洛韋治療，對照組40例行更昔洛韋聯(lián)合5～10 mg/(kg·d)炎琥寧治療，2組均治療7 d。結果顯示研究組總有效率95.62%，顯著高于對照組的75.24%；研究組皮疹消失時間、退熱時間、住院時間較對照組均顯著縮短。由此可知，炎琥寧與更昔洛韋聯(lián)合使用治療手足口病的效果較單藥使用的治療效果更佳，且見效快，并未出現(xiàn)任何嚴重不良反應。陳純等[11]研究顯示，炎琥寧聯(lián)合更昔洛韋治療手足口病的療效均優(yōu)于維生素C及利巴韋林。

6 機械通氣的使用

6.1機械通氣時機 由于PEEP對阻止肺出血及肺水腫發(fā)展、減少肺部滲出、提高血氧飽和度和改善通氣效果極佳，因此早期氣管插管大多采用機械通氣。機械通氣指征為：①氣道分泌物呈血性或淡紅色；②呼吸減慢、急促或節(jié)律改變；③胸部X線檢查提示肺部滲出性病變；④肺部在短期內(nèi)出現(xiàn)濕性啰音；⑤p(O2)或Sp(O2))明顯下降；⑥面色蒼白、發(fā)紺；⑦抽搐且伴昏迷。

6.2機械通氣方式 通常情況下大多使用壓力控制通氣，對于低血氧癥病例或頑固性氣漏者可對其使用高頻振蕩予以通氣。①目標：控制p(O2)水平在80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，p(O2)則控制在40 mmHg左右，從而有效控制肺出血和肺水腫。②僅為中樞性呼吸衰竭，吸入的氧濃度為31%～50%，20～30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa) PIP，3～4 cmH2O PEEP，20～40次/min，潮氣量8～10 mL/kg。③有肺水腫或肺出血者，初調(diào)參數(shù)：吸入70%～100%氧濃度，40～50 cmH2O PIP，15 cmH2O PEEP，頻率為20～40次/min，潮氣量為10 mL/kg左右，而呼吸機參數(shù)可以根據(jù)患者的實際病況進行調(diào)節(jié)，若血氧沒有發(fā)生改變或肺出血未得以有效控制，此時可增加一定的PEEP(2 cmH2O/次)，同時調(diào)節(jié)PIP，以確保潮氣量保持穩(wěn)定[12-14]。④呼吸道管理：由于頻繁性吸痰容易降低氣道壓力，因此應時刻使患者的氣道保持通暢，以避免氣管導管被止血凝塊阻塞[15]。除上述措施外，還可對患者使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，主要包括有咪唑安定、芬太尼等，從而有效預防肺損傷以及相關性肺炎的發(fā)生。

6.3撤機指征 ①氧合指數(shù)≥300 mmHg，胸片好轉；②自主呼吸恢復正常，且咳嗽反射佳；③循環(huán)較穩(wěn)定；④意識狀態(tài)有所好轉；⑤無其他威脅生命的并發(fā)癥。

7 體外膜氧合(ECMO)的使用

雖然ECMO對大多數(shù)心肺功能衰竭患者的臨床療效更佳，但關于其在EV71型感染的重癥患者治療方面的案例不多。當EV71型感染的重癥患者經(jīng)血管活性藥物、以及機械通氣等相關治療無任何變化時，除腦功能衰竭外均可考慮使用ECMO[16]。

8 預防措施

手足口病尚未存在有效的疫苗預防措施，因此為做好預防手足口病的工作，應時刻保持室內(nèi)空氣暢通，并注重食品衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生和個人衛(wèi)生等方面，同時做到“吃熟食、洗凈手、勤通風、喝開水、曬衣被”。患病期間，多飲白開水，宜吃清淡無刺激的流質(zhì)或軟食；進食前后可用生理鹽水或溫開水漱口，以減輕食物對口腔的刺激；注意保持皮膚清潔，不玩泥土、不坐草坪。對皮膚皰疹切勿撓抓，以防潰破感染；密切觀察病情變化，及早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。

綜上所述，手足口病屬于多發(fā)于兒童的急性傳染病，多發(fā)于<5歲兒童，容易引起足、手、口腔、發(fā)熱等部位皰疹，且部分患兒可引發(fā)腦干腦炎、心肌炎等。目前本病尚無針對性的疫苗，以預防為主，對癥治療，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

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