馮 攀 鄭 涌

(西南大學(xué)心理學(xué)部,重慶 400715)

1 引言

恐懼(fear)是一種基本的情緒,它是人類在面臨環(huán)境威脅時(shí)的適應(yīng)性反應(yīng)。而恐懼的學(xué)習(xí)在人類生存和適應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。絕大多數(shù)恐懼癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的患者都伴隨著睡眠障礙,而條件性恐懼(fear conditioning)是研究這些病癥的最好模型(Germain,2013;Grillon,2002;Spoormaker&Montgomery,2008)。條件性恐懼的加工過(guò)程可以分為以下4個(gè)過(guò)程：恐懼習(xí)得(fear acquisition),恐懼記憶鞏固(fear memory consolidation),恐懼記憶再鞏固(fear memory reconsolidation),恐懼消退(fear extinction)(Feng,Feng,Chen,&Lei,2014;Monfils,Cowansage,Klann,&LeDoux,2009;Schiller et al.,2009)。而睡眠以及睡眠剝奪與恐懼情緒的加工過(guò)程息息相關(guān),探明睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒加工各環(huán)節(jié)影響,能夠?yàn)榕R床上治療和預(yù)防恐懼癥,焦慮癥,PTSD提供理論依據(jù)和干預(yù)指導(dǎo)。因此,研究睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒加工的影響不僅具有重要的科學(xué)價(jià)值,也具有顯見(jiàn)的臨床意義。

2 睡眠階段對(duì)恐懼情緒加工過(guò)程的影響

睡眠與睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒加工過(guò)程影響最為顯著的是恐懼記憶的鞏固過(guò)程、再鞏固過(guò)程和恐懼消退記憶的保持,其中快速眼動(dòng)(rapid eye movement,REM)睡眠與非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement,NREM)睡眠/慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)與恐懼情緒加工各個(gè)階段的關(guān)系最為密切。而且研究睡眠剝奪影響恐懼情緒加工的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制最常用的范式是條件化恐懼范式(fear conditioning)。在這個(gè)任務(wù)中,動(dòng)物或人類習(xí)得條件性刺激

(conditioned stimulus,CS)或習(xí)得背景與非條件性刺激(unconditioned stimulus,US)間的連接,當(dāng)再次接觸習(xí)得過(guò)程中的背景或CS,會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的恐懼反應(yīng)(比如動(dòng)物的僵直行為、生理指標(biāo)皮膚電等)(Monfils et al.,2009;Schiller et al.,2009)。睡眠剝奪與恐懼情緒的習(xí)得,鞏固,再鞏固,消退以及消退后的再現(xiàn)息息相關(guān),而且研究發(fā)現(xiàn)REM

和NREM睡眠在各個(gè)加工階段的影響不同。綜合說(shuō)來(lái),REM 睡眠與恐懼情緒的習(xí)得,鞏固,再鞏固過(guò)程息息相關(guān)(Diekelmann &Born,2010;Pan,Storm,&Xia,2013;van der Helm et al.,2011),而NERM/SWS睡眠在恐懼的消退記憶保持過(guò)程中發(fā)揮著重要作用(Hauner,Howard,Zelano,&Gottfried,2013)。REM 睡眠剝奪損害著需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí);學(xué)習(xí)后立即 REM 睡眠剝奪損害了背景性恐懼記憶的鞏固,而線索性恐懼記憶鞏固似乎不受睡眠剝奪的影響。REM睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對(duì)背景性恐懼的消退沒(méi)有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對(duì)海馬依賴性任務(wù)沒(méi)有影響,其中SWS的睡眠剝奪對(duì)恐懼消退記憶的影響最為突出。

3 睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒加工的影響

3.1 恐懼情緒表達(dá)與習(xí)得

有大量的研究發(fā)現(xiàn),睡眠剝奪后影響著恐懼情緒的習(xí)得與表達(dá)。行為上表現(xiàn)為睡眠剝奪后條件性恐懼習(xí)得更慢;而在恐懼情緒的表達(dá)中表現(xiàn)更為消極,神經(jīng)機(jī)制上表現(xiàn)為杏仁核(amygdala)的激活強(qiáng)度更高,而且與內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC,medial prefrontal cortex)的功能連接也會(huì)更弱。有關(guān)的證據(jù)來(lái)自于動(dòng)物和正常人的研究。

睡眠剝奪使條件性恐懼習(xí)得更慢?？謶謱W(xué)習(xí)又分為線索性恐懼學(xué)習(xí)和背景性恐懼學(xué)習(xí)。其中,僅呈現(xiàn)中性刺激 CS(聲音或者顏色方塊)就可引起動(dòng)物或人類產(chǎn)生包括僵直、驚厥反應(yīng)增加、行為反應(yīng)抑制和生理指標(biāo)等在內(nèi)的恐懼反應(yīng)的學(xué)習(xí)為線索性恐懼學(xué)習(xí);而僅當(dāng)初學(xué)習(xí)的場(chǎng)景或環(huán)境就可引起動(dòng)物或人類的恐懼反應(yīng)的學(xué)習(xí)為背景性恐 懼 學(xué) 習(xí)(Indovina,Robbins,Nú?ez-Elizalde,Dunn,&Bishop,2011)。Ruskin等人的研究表明,睡眠剝奪72小時(shí)后,嚴(yán)重削弱了大鼠背景性恐懼的學(xué)習(xí)(contextual fear learning),而不影響線索性恐懼的學(xué)習(xí)(cued fear learning);背景性恐懼學(xué)習(xí)需要海馬(hippocampus)的參與和調(diào)節(jié),而線索性恐懼需要杏仁核的參與調(diào)節(jié),這也間接說(shuō)明了睡眠剝奪只影響需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin,Liu,Dunn,Bazan,&LaHoste,2004);Pinho等人(2013)采用條件化恐懼范式(fear conditioning)的研究發(fā)現(xiàn),老鼠睡眠剝奪 72小時(shí)后,在隨后的背景性恐懼學(xué)習(xí)中,表現(xiàn)為更少的僵直反應(yīng)。而且,睡眠剝奪減少了杏仁核中磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(phosphorylated cAMP responsive element binding protein,pCREB)的表達(dá)。更有意思的發(fā)現(xiàn)是,在給予24小時(shí)的睡眠恢復(fù),在隨后的背景性恐懼學(xué)習(xí)中,杏仁核中pCREB的水平又恢復(fù)了,從而阻止了恐懼記憶的缺失(大鼠與控制組的僵直行為無(wú)顯著性差異)。該研究說(shuō)明,睡眠剝奪通過(guò)降低杏仁核中pCREB的水平來(lái)削弱背景性恐懼的學(xué)習(xí),然而睡眠剝奪后的睡眠恢復(fù)可以阻止背景性恐懼記憶的缺失和恢復(fù)杏仁核中pCREB的水平。

睡眠剝奪在恐懼情緒的表達(dá)上更為消極,而且影響著杏仁核以及杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接。Yoo等人采用負(fù)性情緒圖片為研究材料,研究表明睡眠剝奪后杏仁核的活動(dòng)顯著增強(qiáng),更為重要的是杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接減弱甚至是沒(méi)有(Yoo,Gujar,Hu,Jolesz,&Walker,2007);后來(lái)van der Helm等人(2011)采用負(fù)性到正性不同效價(jià)強(qiáng)度的情緒圖片,其研究也表明,白天非睡眠組再次經(jīng)歷相同的情緒圖片時(shí),其對(duì)情緒圖片的主觀評(píng)定強(qiáng)度幾乎沒(méi)有變化,而睡眠組的主觀強(qiáng)度下降(尤其對(duì)于高強(qiáng)度的圖片);且非睡眠組的杏仁核的激活強(qiáng)度顯著強(qiáng)于睡眠組,而杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉的功能連接要弱于睡眠組。在REM睡眠階段,Gamma波的強(qiáng)度與杏仁核的強(qiáng)度和主觀評(píng)定強(qiáng)度的下降呈顯著的正相關(guān)。這種情緒不穩(wěn)定性可能與負(fù)責(zé)情緒加工的腦區(qū)活動(dòng)有關(guān),與情緒加工密切相關(guān)的杏仁核、腦島(insula)和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的協(xié)同作用對(duì)睡眠剝奪的易感性可能是情緒加工紊亂的神經(jīng)基礎(chǔ)。最近的研究表明,相對(duì)于睡眠剝奪組,睡眠組在恐懼的習(xí)得任務(wù)中,其恐懼感減少的更多,小腦等區(qū)域的激活也更強(qiáng)(Spoormaker et al.,2010)。Peters等人(2014)發(fā)現(xiàn),睡眠剝奪降低了被試在恐懼習(xí)得任務(wù)中的習(xí)慣化反應(yīng),而且下丘腦和小腦的活動(dòng)顯著增強(qiáng);不僅如此,下丘腦的激活強(qiáng)度也與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)。

綜上所述,睡眠與睡眠剝奪與恐懼習(xí)得與表達(dá)息息相關(guān),而且睡眠剝奪對(duì)恐懼習(xí)得與表達(dá)的影響不同。具體說(shuō)來(lái),睡眠剝奪嚴(yán)重削弱了需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí);而睡眠剝奪在恐懼情緒的表達(dá)上更為消極,而且杏仁核的活動(dòng)顯著增強(qiáng),其與內(nèi)側(cè)前額葉的連接更弱甚至是沒(méi)有。研究表明,杏仁核、背側(cè)前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)、腦島、顳葉、海馬和內(nèi)側(cè)額葉等腦區(qū)在恐懼的形成和表達(dá)中發(fā)揮著重要的作用。其中,杏仁核在恐懼的形成和表達(dá)中發(fā)揮著核心作用,海馬和內(nèi)側(cè)額葉對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。在恐懼的形成和表達(dá)中,杏仁核、背側(cè)前扣帶回、腦島等腦區(qū)的激活強(qiáng)度與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān);不僅如此,背側(cè)前扣帶回和腦島等腦區(qū)的皮層厚度與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度也呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Hartley,Fischl,&Phelps,2011;LaBar &Cabeza,2006;Linnman,Zeffiro,Pitman,&Miladet al.,2011;Milad et al.,2007)。目前關(guān)于睡眠剝奪影響恐懼習(xí)得的神經(jīng)機(jī)制的研究甚少,而且關(guān)于睡眠剝奪影響線索性恐懼和背景性恐懼學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制的人類研究就更少,從對(duì)動(dòng)物的研究的結(jié)論來(lái)看,睡眠剝奪削弱了背景性恐懼的學(xué)習(xí),其海馬在恐懼的習(xí)得過(guò)程中激活會(huì)更弱,而且睡眠剝奪也減少了杏仁核中 pCREB的表達(dá)(Josselyn,2010)。而睡眠剝奪對(duì)其需要杏仁核參與的線索性恐懼學(xué)習(xí)無(wú)影響,其激活強(qiáng)度也應(yīng)該無(wú)顯著性變化。但究竟睡眠剝奪是如何影響線索性恐懼和背景性恐懼學(xué)習(xí)還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

3.2 恐懼記憶鞏固

恐懼記憶的鞏固是恐懼情緒加工中的重要環(huán)節(jié),而依賴海馬的背景性記憶鞏固尤其受到睡眠剝奪的影響。研究發(fā)現(xiàn),在恐懼情緒習(xí)得后,在一定時(shí)間窗口(0～5小時(shí))給予睡眠剝奪,在隨后的背景性恐懼測(cè)量中,其恐懼反應(yīng)更小。在一定時(shí)間窗口內(nèi)給予睡眠剝奪,破壞了相關(guān)酶和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而影響著恐懼記憶的鞏固。有關(guān)的證據(jù)來(lái)自動(dòng)物和正常人的研究。

Graves等人的研究發(fā)現(xiàn),在老鼠恐懼習(xí)得后,睡眠剝奪有選擇性的削弱背景性恐懼記憶鞏固并且是有時(shí)間窗口的(睡眠剝奪在恐懼習(xí)得后0～5小時(shí)),而不影響線索性恐懼記憶鞏固,研究也間接說(shuō)明睡眠剝奪影響著依賴海馬(hippocampusdependent)的恐懼記憶鞏固(Graves,Heller,Pack,&Abel,2003)。這種影響可能與睡眠剝奪干擾或破壞了酶和蛋白質(zhì)的合成,而這些酶和蛋白質(zhì)又與記憶鞏固和長(zhǎng)時(shí)記憶息息相關(guān)。相關(guān)研究表明,睡眠剝奪改變著海馬的功能。睡眠剝奪破壞海馬體中蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的合成進(jìn)而干擾了長(zhǎng)時(shí)記憶的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同時(shí)睡眠剝奪還增加了磷酸二酯酶(phosphodiesterase 4,PDE4)的水平,進(jìn)而減少了cAMP的信號(hào)傳輸,從而阻止著長(zhǎng)時(shí)記憶的形成。該研究說(shuō)明,睡眠剝奪通過(guò)增加 PDE4蛋白酶活性,干擾了 cAMP信號(hào)傳輸,進(jìn)而影響著海馬的功能,導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)記憶不能進(jìn)一步形成(Vecsey et al.,2009)。Hagewoud等人發(fā)現(xiàn)條件性恐懼學(xué)習(xí)后的立即睡眠剝奪(6小時(shí)),損害了背景性恐懼記憶的鞏固過(guò)程。具體說(shuō)來(lái),當(dāng)老鼠再次接觸當(dāng)初條件化恐懼習(xí)得的背景時(shí),睡眠剝奪組表現(xiàn)為更少的僵直行為或更少的恐懼感,同時(shí)也伴隨著更少的腎上腺皮質(zhì)酮(adrenal corticosterone,CORT)水平;而且,睡眠剝奪組杏仁核和海馬的活動(dòng)也更弱,即有更少的pCREB的表達(dá)。該研究說(shuō)明,條件化學(xué)習(xí)后的立即的睡眠剝奪損害了背景性記憶的鞏固過(guò)程,影響著隨后背景性恐懼測(cè)試中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺,HPA)和相關(guān)腦區(qū)(杏仁核、海馬等)的活動(dòng),而這些激素、蛋白質(zhì)和相關(guān)腦區(qū)(杏仁核、海馬等)與恐懼記憶的檢索和表達(dá)過(guò)程息息相關(guān)(Hagewoud,Bultsma,Barf,Koolhaas,&Meerlo,2011;Josselyn,2010)。Luo 等人發(fā)現(xiàn),在老鼠的快速眼動(dòng)睡眠階段,其體內(nèi)的cAMP、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和 pCREB增加,而它們是海馬依賴型記憶鞏固過(guò)程中必不可少的物質(zhì)(Luo,Phan,Yang,Garelick,&Storm,2013)。最近又有研究發(fā)現(xiàn),向海馬體內(nèi)注射提高 cAMP水平的物質(zhì)章魚胺(octopamine),使睡眠剝奪損害海馬依賴型記憶的鞏固的作用減弱。該研究進(jìn)一步說(shuō)明 cAMP在海馬依賴型記憶鞏固中的作用(Havekes et al.,2014)。不僅睡眠剝奪影響著背景性恐懼記憶的鞏固,后來(lái)又有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪還影響著線索性恐懼記憶的鞏固。Kumar和Jha(2012)的研究發(fā)現(xiàn),線索性條件恐懼習(xí)得后進(jìn)行 6小時(shí)的睡眠剝奪,老鼠在隨后的線索性測(cè)試中表現(xiàn)為更少的恐懼反應(yīng)。Baran等人的研究也表明,相對(duì)于睡眠組,白天非睡眠組再次識(shí)別情緒圖片時(shí),喚醒度明顯降低,而且效價(jià)也變得更為積極。表明了睡眠剝奪破壞記憶的鞏固過(guò)程,同時(shí)也減少了在隨后的情緒圖片再認(rèn)中情緒的反應(yīng)性(Baran,Pace-Schott,Ericson,&Spencer,2012)。

許多研究發(fā)現(xiàn)杏仁核與海馬是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵性腦區(qū),而且它們還在長(zhǎng)時(shí)記憶的儲(chǔ)存中發(fā)揮著決定性的作用。有研究表明,老鼠在習(xí)得條件性恐懼后,恐懼喚起組老鼠的海馬內(nèi)磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Protein Kinase B,pAkt)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 2(extracellular signal regulated kinase 2,ERK2)明顯增多(Pattwell,Bath,Casey,Ninan,&Lee,2011)。Rolls等人(2013)的研究表明,大鼠進(jìn)行條件恐懼的習(xí)得,其條件性刺激(CS)是氣體,在大鼠隨后的24小時(shí)NREM睡眠階段給予當(dāng)初習(xí)得過(guò)程中的氣體,加速了記憶鞏固過(guò)程,在 24小時(shí)后的測(cè)量中恐懼反應(yīng)也增強(qiáng);然而,在大鼠 NREM 睡眠階段,給予氣體(CS)之前,向基底外側(cè)杏仁核注射蛋白質(zhì)抑制劑茴香霉素(anisomycin),其它處理一樣,導(dǎo)致大鼠在隨后的測(cè)量中恐懼反應(yīng)明顯減少。這也間接說(shuō)明睡眠剝奪損害了習(xí)得后恐懼記憶的鞏固過(guò)程以及鞏固過(guò)程中相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。最近的研究表明,恐懼習(xí)得后,睡眠組的被試在隨后檢索階段的測(cè)試中恐懼更多,而且恐懼程度與REM睡眠的時(shí)間成正比,而且在隨后的測(cè)試中杏仁核也有顯著的激活;而在睡眠剝奪組中,其在恐懼檢索階段的測(cè)試中,恐懼感更小,而且杏仁核的激活也更低。說(shuō)明了睡眠剝奪影響了恐懼記憶的鞏固過(guò)程,進(jìn)而影響了恐懼記憶的長(zhǎng)時(shí)儲(chǔ)存(Menz et al.,2013)。對(duì)記憶鞏固的一系列研究表明,杏仁核以及額葉在恐懼記憶鞏固中發(fā)揮著重要作用。為了研究恐懼記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)和各腦區(qū)的信息交流,Feng等人(2014)在條件性恐懼習(xí)得的范式(CS為顏色方塊,US為恐懼圖片)前后融入了靜息態(tài)(10 min),即恐懼習(xí)得之前的靜息態(tài)為基線(baseline),而恐懼習(xí)得之后的靜息態(tài)階段為記憶自動(dòng)鞏固階段。用靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity,RSFC)的方法發(fā)現(xiàn)在記憶鞏固階段,杏仁核與背側(cè)前扣帶回(dACC)、海馬(Hip)與腦島(insula)間的功能連接顯著增強(qiáng),而杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接則顯著減弱。運(yùn)用靜息態(tài)與條件性恐懼習(xí)得范式,Schultz等人的研究也表明,恐懼習(xí)得后,杏仁核與背內(nèi)側(cè)前額葉的連接顯著增強(qiáng)(Schultz,Balderston,&Helmstetter,2012)。

總的來(lái)說(shuō),睡眠剝奪不僅削弱了背景性恐懼記憶的鞏固,也削弱了線索性恐懼記憶的鞏固過(guò)程。在生物學(xué)基礎(chǔ)或神經(jīng)機(jī)制水平上,睡眠剝奪可能阻礙了恐懼記憶鞏固過(guò)程中相關(guān)蛋白質(zhì)的合成,同時(shí)也影響著海馬、杏仁核、額葉的活動(dòng)以及它們之間的信息交流。睡眠剝奪影響著恐懼記憶的鞏固過(guò)程,這給我們治療與恐懼相關(guān)的情緒障礙(PTSD,恐懼癥等)提供了一條很好的治療思路。對(duì)與那些經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷性事件(戰(zhàn)爭(zhēng)、地震等)的個(gè)人來(lái)說(shuō),立即給予睡眠剝奪,也許會(huì)起到很好的治療效果。

3.3 恐懼記憶再鞏固

恐懼記憶再鞏固過(guò)程中,存儲(chǔ)的信息處于不穩(wěn)定的狀態(tài),且再鞏固過(guò)程需要相關(guān)酶和蛋白質(zhì)的合成。在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)恐懼記憶可以被改寫。其中,杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)在其中發(fā)揮著重要的作用。目前睡眠剝奪對(duì)恐懼記憶再鞏固的影響研究甚少,但從恐懼記憶再鞏固的研究間接表明,睡眠剝奪可能會(huì)影響杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉的活動(dòng)模式和其酶和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而阻止恐懼記憶再鞏固的過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn),杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉在記憶再鞏固的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。Tronson等人的研究發(fā)現(xiàn),向基底外側(cè)杏仁核中注射 PKA催化劑6-BNZcAMP(6-benzoyl-cAMP),激活杏仁核中的PKA酶,從而加強(qiáng)了恐懼記憶的再鞏固過(guò)程,向基底外側(cè)杏仁核注射PKA抑制劑Rp-cAMPS,抑制了PKA酶的合成,從而損害了恐懼記憶的再鞏固過(guò)程(Tronson,Wiseman,Olausson,&Taylor,2006);Nader等人的研究發(fā)現(xiàn),向基底外側(cè)杏仁核注射蛋白質(zhì)抑制劑 anisomycin,而這種蛋白質(zhì)抑制劑阻礙核糖核苷酸向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化,進(jìn)而阻止了恐懼記憶喚醒后的再鞏固過(guò)程。該研究說(shuō)明,恐懼記憶再鞏固需要基底外側(cè)杏仁核中蛋白質(zhì)的合成(Nader,Schafe,&Le Doux,2000)。Akirav 和Maroun(2006)發(fā)現(xiàn),向腹內(nèi)側(cè)前額葉注射蛋白質(zhì)合成抑制anisomycin或NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體抑制劑APV(D,L-2-amino-5-phosphonovaleric acid),損害了長(zhǎng)時(shí)記憶的再鞏固過(guò)程。該研究說(shuō)明腹內(nèi)側(cè)前額葉中的蛋白質(zhì)合成和 NMDA受體也與恐懼記憶的再鞏固過(guò)程息息相關(guān)。Agren等人(2012)的研究表明,在恐懼記憶再鞏固的窗口外(喚醒后 6小時(shí)后)進(jìn)行恐懼記憶的消退,隨后的消退過(guò)程中可以發(fā)現(xiàn)杏仁核與恐懼的腦網(wǎng)絡(luò)(背外側(cè)前扣帶回,腦島,海馬)存在著功能連接。不僅如此,新近的研究也發(fā)現(xiàn),杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉在恐懼記憶的再鞏固中發(fā)揮著重要作用。為了研究恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)機(jī)制及相關(guān)腦區(qū)的信息交流,重點(diǎn)關(guān)注了恐懼記憶喚醒后10分鐘的靜息態(tài)。用靜息態(tài)功能連接的方法發(fā)現(xiàn)在恐懼記憶再鞏固過(guò)程中,與非喚醒組相比,喚醒組的背側(cè)前扣帶回(dACC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的活動(dòng)更加活躍;功能連接分析發(fā)現(xiàn),相比非喚醒組,喚醒組的杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接明顯增強(qiáng)(馮攀,2013)。Schiller等人的最新研究發(fā)現(xiàn),在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)進(jìn)行消退,阻止了恐懼的自發(fā)的恢復(fù),而且腹內(nèi)側(cè)前額葉在其中發(fā)揮的作用也較少,具體表現(xiàn)為腹內(nèi)側(cè)前額葉活動(dòng)更低,與杏仁核的功能連接更弱(Schiller,Kanen,LeDoux,Monfils,&Phelps,2013)。這也說(shuō)明,在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退,可能破壞了杏仁核與恐懼網(wǎng)絡(luò)之間的信息交流,而腦區(qū)之間的這種信息的交流正是恐懼記憶再鞏固的基礎(chǔ),也是恐懼記憶進(jìn)入長(zhǎng)時(shí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。

目前睡眠剝奪對(duì)恐懼記憶再鞏固影響的研究甚少,我們只能從相關(guān)恐懼記憶再鞏固的研究中間接得出,睡眠剝奪破壞了恐懼記憶的再鞏固過(guò)程,不僅破壞了恐懼記憶再鞏固過(guò)程相關(guān)蛋白質(zhì)和酶的合成,也影響了與恐懼記憶再鞏固關(guān)系最為密切的杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉的活動(dòng)。睡眠剝奪也許和在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退訓(xùn)練的效果是相似的,都改寫或者削弱了曾經(jīng)的恐懼記憶。給我們的啟示是,即使恐懼記憶經(jīng)歷了鞏固過(guò)程,對(duì)其喚醒后,再給予睡眠剝奪,也許能削弱隨后的恐懼的表達(dá)和反應(yīng)。

3.4 恐懼消退

關(guān)于消退目前存在兩種觀點(diǎn)：增強(qiáng)消退和損害再鞏固。增強(qiáng)消退的觀點(diǎn)認(rèn)為,消退過(guò)程增強(qiáng)了新的條件性刺激 CS與無(wú)事件的聯(lián)系(CS-no-event),而這種聯(lián)系和當(dāng)初習(xí)得的 CS-US的記憶相競(jìng)爭(zhēng)(Bouton,2002;Duvarci &Nader,2004;Graham &Richardson,2011)。然而,損害恐懼記憶再鞏固的過(guò)程的觀點(diǎn)認(rèn)為,消退過(guò)程減弱或者消除了當(dāng)初的條件性刺激和非條件性刺激的聯(lián)系(Barak &Hamida,2012;Dudai,2006;Nader &Hardt,2009)。

以前的研究已經(jīng)證實(shí)恐懼消退不是對(duì)原有恐懼記憶的簡(jiǎn)單遺忘,而是一種新的、主動(dòng)的學(xué)習(xí)過(guò)程(Barad,2005),在某種程度上抑制了恐懼行為的表達(dá)。解剖上,恐懼消退涉及皮層和皮層下的一些區(qū)域,前額葉(prefrontal cortex,PFC)與杏仁核是與之最相關(guān)的兩個(gè)腦區(qū)(Barad,Gean,&Lutz,2006;Quirk,Garcia,&González-Lima,2006;Sotres-Bayon,Bush,&LeDoux,2004;Sotres-Bayon,Cain,&LeDoux,2006),海馬在背景性依賴的恐懼消退中起到很重要的調(diào)節(jié)作用(Bouton,Westbrook,Corcoran,&Maren,2006)。而且,杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回與腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬與腹內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接與恐懼的消退過(guò)程密切相關(guān)(Kalisch et al.,2006;Lang et al.,2009)。最近有研究表明,恐懼條件化以后立即進(jìn)行睡眠剝奪雖損害了線索性恐懼的消退但對(duì)背景性任務(wù)沒(méi)有影響(Silvestri,2005)。然而,睡眠剝奪對(duì)恐懼消退訓(xùn)練后恐懼消退再現(xiàn)的影響又如何呢？研究發(fā)現(xiàn),恐懼消退訓(xùn)練后的睡眠剝奪(rapid eye movement sleep deprivation,RSD)對(duì)于恐懼消退記憶的影響是復(fù)雜的,RSD損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn),而對(duì)海馬依賴性任務(wù)沒(méi)有影響,并且這種損害依賴于恐懼消退訓(xùn)練后睡眠剝奪的時(shí)段,進(jìn)一步說(shuō)明REM睡眠選擇性參與特定任務(wù)的記憶過(guò)程(付娟,2007;Fu et al.,2007)。Spoormaker等人(2010)的研究表明,睡眠剝奪損害了消退記憶的鞏固過(guò)程。具體說(shuō)來(lái),相對(duì)于睡眠剝奪組,睡眠組被試在隨后的消退記憶再現(xiàn)的過(guò)程中恐懼感明顯減少,而睡眠剝奪組幾乎沒(méi)什么變化。而且,在消退記憶再現(xiàn)的過(guò)程中,與消退密切相關(guān)的腹內(nèi)側(cè)前額葉和舌回的激活也更強(qiáng)。

最近的研究表明,睡眠剝奪損害了恐懼消退再現(xiàn)過(guò)程,并且左側(cè)顳中葉、雙側(cè)枕上葉和雙側(cè)枕中葉活動(dòng)更強(qiáng)(Spoormaker et al.,2012);后來(lái),又有研究發(fā)現(xiàn),在條件性恐懼的習(xí)得后,在 SWS過(guò)程中重新接觸當(dāng)初習(xí)得背景下的氣味,加強(qiáng)了隨后消退的效果;同時(shí),海馬也在隨后的檢索中(retrieval)激活更弱,杏仁核的激活模式也發(fā)生了改變。這也間接說(shuō)明睡眠剝奪可能損害消退的效果,特別是剝奪SWS(Hauner et al.,2013)。

總的說(shuō)來(lái),RSD對(duì)于恐懼消退記憶的影響是很復(fù)雜的。睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對(duì)背景性恐懼的消退沒(méi)有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對(duì)海馬依賴性任務(wù)沒(méi)有影響。睡眠剝奪特別是SWS的剝奪對(duì)恐懼記憶的消退和消退再現(xiàn)的影響很大,同時(shí)也改變了相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)模式(海馬,杏仁核等)。這就提示我們,當(dāng)給予消退訓(xùn)練后,需要確保充分的睡眠,特別是SWS階段的睡眠,這樣才能達(dá)到預(yù)期的消退或者治療效果。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,睡眠剝奪損害恐懼的習(xí)得與表達(dá)、恐懼記憶的鞏固、再鞏固、消退以及再現(xiàn)等過(guò)程,并且影響著恐懼情緒網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)活動(dòng),進(jìn)而影響著恐懼各個(gè)加工過(guò)程的反應(yīng)。具體說(shuō)來(lái),睡眠剝奪削弱了需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響需要杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin et al.,2004)。海馬可能是睡眠剝奪影響背景性恐懼學(xué)習(xí)的神經(jīng)基礎(chǔ)(Chen,Kim,Thompson,&Tonegawa,1996;Kim &Fanselow,1992;Phillips &LeDoux,1992)。同時(shí),與情緒加工密切相關(guān)的杏仁核、腦島和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的協(xié)同作用對(duì)睡眠剝奪的易感性可能與恐懼學(xué)習(xí)密切相關(guān)。學(xué)習(xí)后立即進(jìn)行睡眠剝奪損害了背景性恐懼記憶的鞏固,而線索性恐懼記憶鞏固似乎不受睡眠剝奪的影響。睡眠剝奪破壞海馬體中酶PKA和環(huán)磷酸腺苷cAMP的合成進(jìn)而干擾了長(zhǎng)時(shí)記憶的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同時(shí)睡眠剝奪也增加了 PDE4蛋白酶的水平,進(jìn)而減少了 cAMP的信號(hào)傳輸,從而阻止著長(zhǎng)時(shí)記憶的形成;通過(guò)減少pCREB的表達(dá),減弱了杏仁核和海馬的活動(dòng)。睡眠剝奪損害著恐懼記憶再鞏固過(guò)程,杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)對(duì)睡眠剝奪的易感性可能是睡眠剝奪影響恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)。睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對(duì)背景性恐懼的消退沒(méi)有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對(duì)海馬依賴性任務(wù)沒(méi)有影響。杏仁核、海馬和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)可能是睡眠剝奪影響恐懼記憶消退和消退再現(xiàn)的神經(jīng)機(jī)制,同時(shí)這些腦區(qū)間的信息交流對(duì)睡眠剝奪的敏感性也與隨后的消退效果密切相關(guān)。綜觀這一領(lǐng)域,雖然研究者們從行為到神經(jīng)機(jī)制展開了大量研究,但由于睡眠剝奪影響恐懼情緒各個(gè)加工過(guò)程本身的復(fù)雜性,還存在著許多亟需解決的問(wèn)題。未來(lái)的研究方向可以集中在以下幾個(gè)方面。

首先,睡眠剝奪與恐懼記憶再鞏固的關(guān)系有待深入研究。以往的研究只能間接證明睡眠剝奪損害著恐懼記憶再鞏固過(guò)程中杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉蛋白質(zhì)與酶的合成,進(jìn)而阻止恐懼記憶的再鞏固過(guò)程(Akirav &Maroun,2006;Nader et al.,2000;Tronson et al.,2006);同時(shí),在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退,可能破壞了杏仁核與恐懼網(wǎng)絡(luò)之間的信息交流,而腦區(qū)之間的這種信息的交流正是恐懼記憶再鞏固的基礎(chǔ),也是恐懼記憶進(jìn)入長(zhǎng)時(shí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)(Agren et al.,2012;Schiller et al.,2013)。但直接研究睡眠剝奪對(duì)恐懼記憶再鞏固的行為與神經(jīng)機(jī)制研究甚少。目前靜息態(tài)技術(shù)成為研究恐懼記憶自動(dòng)鞏固與再鞏固的范式,由此看來(lái),將靜息態(tài)等技術(shù)融入到恐懼加工的研究中,對(duì)更為直接地理解睡眠剝奪對(duì)恐懼記憶再鞏固的影響(行為與神經(jīng)機(jī)制)也許能起到很好的作用。

其次,睡眠剝奪與恐懼情緒相關(guān)障礙的關(guān)系值得探討(恐懼癥、焦慮癥、PTSD等)。創(chuàng)傷性或壓力事件是 PTSD或者其他焦慮癥的誘發(fā)因素之一,而杏仁核在其中發(fā)揮著重要作用。有研究指出,經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后,進(jìn)行睡眠剝奪,特別是REM的剝奪,可能是將來(lái)治療與恐懼情緒相關(guān)障礙的目標(biāo)(Menz et al.,2013)。

再者,警惕睡眠剝奪影響恐懼情緒加工在性別上的差異。研究發(fā)現(xiàn),性別差異普遍存在于恐懼情緒加工的各個(gè)過(guò)程中(Schwabe,H?ffken,Tegenthoff,&Wolf,2013;Williams et al.,2005)。未來(lái)的睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒各個(gè)加工階段需要考慮性別差異。比如,考慮女性處于不同的生理期對(duì)睡眠剝奪影響恐懼情緒各個(gè)加工過(guò)程差異;為降低性別差異的影響,選擇的被試皆為男性等。

最后,需要考慮睡眠剝奪對(duì)恐懼情緒加工階段的不同影響。有關(guān)動(dòng)物的研究表明睡眠剝奪72小時(shí)后,嚴(yán)重削弱了大鼠背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響性索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin et al.,2004)。同時(shí),也有研究表明,依賴海馬的背景性記憶鞏固尤其受到睡眠剝奪的影響(Graves et al.,2003)。最近又有研究表明,恐懼條件化以后立即進(jìn)行睡眠剝奪雖損害了線索性恐懼的消退而對(duì)背景性任務(wù)沒(méi)有影響(Silvestri,2005)。綜合說(shuō)來(lái),睡眠剝奪有利也有弊,那么如何充分的運(yùn)用睡眠剝奪來(lái)為恐懼相關(guān)的情緒障礙來(lái)提供治療思路呢？這就需要我們將睡眠剝奪對(duì)恐懼加工各個(gè)階段的不同影響區(qū)分開來(lái),將睡眠剝奪實(shí)施在不同階段,如需要考察睡眠剝奪對(duì)恐懼記憶再鞏固階段的影響,就需要將睡眠剝奪實(shí)施在恐懼習(xí)得和喚醒之后。同時(shí),還可考慮從生物分子水平找到睡眠剝奪影響恐懼情緒各個(gè)加工階段的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

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