張玉鋒

硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂對(duì)惡性腫瘤化療所致的周?chē)窠?jīng)病變的療效觀察

張玉鋒

目的探討硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣/硫酸鎂對(duì)惡性腫瘤化療藥物所致周?chē)窠?jīng)病變(CIPN)的治療效果。方法將179例接受化療并明確診斷為CIPN的惡性腫瘤患者隨機(jī)分為對(duì)照組(90例)和研究組(89例)，對(duì)照組患者給予葡萄糖酸鈣10 ml和25%硫酸鎂10 ml注入5%葡萄糖溶液靜脈滴注;研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸注射液600 mg入0．9%氯化鈉注射液靜脈滴注。2組均治療24天，觀察2組患者治療前后正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)價(jià)治療前后疼痛情況，并評(píng)估治療效果和不良反應(yīng)。結(jié)果研究組和對(duì)照組治療后正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均較治療前有不同程度的提高(P＜0．05、P＜0．01)，但研究組較對(duì)照組神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高更顯著(P＜0．05)。研究組治療后VAS評(píng)分較治療前顯著下降(P＜0．05)，而對(duì)照組治療前后VAS評(píng)分無(wú)顯著差異(P＞0．05)。治療24天后，研究組治療總有效率為95．51%(85/89)，顯著高于對(duì)照組的83．33%(75/90)(P＜0．05)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂能夠加快惡性腫瘤CIPN患者感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，改善患者的臨床癥狀和體征，具有協(xié)同作用，且用藥安全，值得臨床應(yīng)用。

化療所致周?chē)窠?jīng)病變;硫辛酸;葡萄糖酸鈣;硫酸鎂;靜脈注射;不良反應(yīng)

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1253～1256)

化療藥物所致周?chē)窠?jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由化療藥物直接損傷周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致的一種周?chē)窠?jīng)毒性病變，屬于化療藥物劑量限制性的不良反應(yīng)，臨床上主要表現(xiàn)為麻木、疼痛、感覺(jué)異常等感覺(jué)障礙，并呈“手套-襪套”樣分布［1］，以及手足無(wú)力等運(yùn)動(dòng)障礙。目前，紫杉醇類、鉑類、沙利度胺、硼替佐米等用于實(shí)體腫瘤和血液腫瘤治療的多數(shù)化療藥物均可以引起周?chē)窠?jīng)病變［2-3］，嚴(yán)重的CIPN可能會(huì)減少化療藥物劑量，甚至導(dǎo)致化療終止，嚴(yán)重影響患者的治療效果和降低生活質(zhì)量。因此，尋找CIPN的預(yù)防和治療方法成為腫瘤治療中的研究新熱點(diǎn)。本研究旨在通過(guò)對(duì)CIPN患者給予硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣、硫酸鎂治療，觀察患者的治療效果，為臨床預(yù)防和治療CIPN提供用藥參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入2011年3月-2013年7月我院收治的179例因惡性腫瘤住院接受化療并導(dǎo)致CIPN的患者，均有明確的病理診斷結(jié)果，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂的化療藥物神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(TCSNIC)≥Ⅱ級(jí)，臨床表現(xiàn):具有疼痛、肢體麻木、感覺(jué)異常等肢體感覺(jué)神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的癥狀;有腱反射減弱或消失的體征;肌電圖檢查提示2根以上的神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conducting velocity，NCV)減慢＞20%。同時(shí)排除糖尿病、甲狀腺功能減退以及苯妥英等其他藥物所致周?chē)窠?jīng)病變和有神經(jīng)損傷病史的患者。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組89例和對(duì)照組90例，2組患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。研究組男性40例，女性49例;平均年齡(57．3±6．9)歲;原發(fā)疾病類型:結(jié)直腸癌32例，胃癌25例，食管癌8例，乳腺癌12例，肺癌7例，卵巢癌2例，惡性淋巴瘤3例;主要臨床表現(xiàn)為疼痛39例，麻木62例，針刺覺(jué)減退或消失57例，雙下肢腱反射減退41例;所用化療藥物奧沙利鉑56例，順鉑6例，紫杉醇7例，紫杉醇+順鉑11例，長(zhǎng)春新堿7例，沙利度胺2例。對(duì)照組男性43例，女性47例;平均年齡(59．1±7．4)歲;原發(fā)疾病類型:結(jié)直腸癌29例，胃癌23例，食管癌10例，乳腺癌8例，肺癌11例，卵巢癌5例，惡性淋巴瘤4例;主要臨床表現(xiàn)為疼痛42例，麻木68例，針刺覺(jué)減退或消失65例，雙下肢腱反射減退50例;所用化療藥物奧沙利鉑51例，順鉑8例，紫杉醇8例，紫杉醇+順鉑13例，長(zhǎng)春新堿9例，沙利度胺1例。2組患者性別比、平均年齡、原發(fā)疾病類型、主要臨床癥狀及使用的致CIPN的化療藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，2組患者具有可比性。

1．2 治療方法

對(duì)照組患者給予葡萄糖酸鈣(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml靜脈滴注和25%硫酸鎂(北京益民藥業(yè)有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/天，治療24天。研究組患者采用α-硫辛酸注射液(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)600 mg入0．9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，同時(shí)給予葡萄糖酸鈣(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液100 ml靜脈滴注和25%硫酸鎂(北京益民藥業(yè)有限公司)10 ml加入5%葡糖糖溶液250 ml靜脈滴注，1次/天，治療24天。

1．3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

2組患者于治療前及治療后30天:①神經(jīng)電生理檢查:采用海神肌電圖誘發(fā)電位儀NDI-200P+(上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司)檢測(cè)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度。②采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analysis score，VAS)［4］評(píng)價(jià)患者治療前后的疼痛情況變化:1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。③療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，顯效:臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，皮膚異常感覺(jué)消失，四肢遠(yuǎn)端皮膚感覺(jué)及腱反射恢復(fù);有效:臨床癥狀改善，皮膚異常感覺(jué)減輕，痛、溫、觸覺(jué)較治療前靈敏，腱反射較正常減低;無(wú)效:臨床癥狀無(wú)改善，皮膚異常感覺(jué)無(wú)改變，腱反射消失。以顯效+有效計(jì)算總有效率。④觀察2組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，2組患者組內(nèi)治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及VAS評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，研究組與對(duì)照組間治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及VAS評(píng)分比較采用成組t檢驗(yàn)，2組治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療前，2組患者感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療后，研究組和對(duì)照組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均有不同程度的提高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3．62、7．55，P＜0．05、0．01)，但研究組神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高更顯著，與對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2．98，P＜0．05)。2組患者治療前后感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及疼痛程度比較(±s)

表1 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及疼痛程度比較(±s)

注:*為與治療前比較，P＜0．05;＊＊為P＜0．01;#為與對(duì)照組比較，P＜0．05。

分組感覺(jué)神經(jīng)/(m·s-1)正中神經(jīng)腓總神經(jīng)疼痛評(píng)分/分運(yùn)動(dòng)神經(jīng)/(m·s-1)正中神經(jīng)腓總神經(jīng)研究組治療前34．7±4．034．2±3．739．6±4．837．7±4．26．1±3．3治療后53．9±6．6＊＊#50．4±4．9＊＊#59．1±5．0＊＊#54．3±4．0＊＊#1．7±1．2*#對(duì)照組治療前35．1±4．334．7±3．940．6±4．038．2±3．55．9±3．6治療后42．8±5．0*42．4±5．2*48．8±4．6*46．9±3．7*4．5±2．2

2．2 2組治療前后疼痛程度比較

2組患者治療前VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療后，2組患者VAS評(píng)分均有不同程度的下降，研究組治療后VAS評(píng)分較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4．01，P＜0．05)，而對(duì)照組治療前后VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。2組患者治療前后VAS評(píng)分變化見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床治療效果評(píng)價(jià)/例

2．3 2組臨床治療效果比較

2組患者分別治療24天后，研究組4例患者周?chē)窠?jīng)病變的癥狀及體征無(wú)明顯緩解，而對(duì)照組有15例患者周?chē)窠?jīng)病變的癥狀及體征無(wú)明顯緩解。研究組治療總有效率為95．51%(85/89)，顯著高于對(duì)照組的83．33%(75/90)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5．30，P＜0．05)。

2．4 2組不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組共11例(12．36%)出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括3例食欲不振、5例頭暈、2例惡心嘔吐、1例皮膚瘙癢;對(duì)照組共8例(8．89%)出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括1例食欲不振、3例頭暈、4例惡心嘔吐。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

3 討論

CIPN嚴(yán)重影響了惡性腫瘤患者的治療，極大地限制了化療藥物的應(yīng)用和化療效果。鈣鎂離子對(duì)于CIPN的預(yù)防和治療均有重要價(jià)值。既往研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者在使用奧沙利鉑進(jìn)行化療的同時(shí)預(yù)防性地輸注鈣和鎂能夠有效預(yù)防CIPN的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量［5-7］。Gamelin等［8］報(bào)道輸注鈣鎂組的結(jié)直腸癌患者CIPN發(fā)生率為20%，顯著低于單純輸注奧沙利鉑組的45%。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者在進(jìn)行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療之后，感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均較治療前顯著提高，與閆焱等［5］的研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合應(yīng)用鈣鎂能夠改善CIPN患者的癥狀，其可能的機(jī)制是鉑類的代謝產(chǎn)物草酸鹽可能對(duì)細(xì)胞膜上的一種特殊亞型的電壓門(mén)控性鈉離子通道有毒性，草酸鹽與鈣和鎂結(jié)合形成螯合物，可以關(guān)閉該鈉離子通道，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加，加快了神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，從而降低了鉑類化療藥物引起的神經(jīng)毒性［9］。

硫辛酸是一種生物抗氧化劑，能夠清除機(jī)體內(nèi)的氫過(guò)氧化物、一氧化氮自由基、氫氧自由基等多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物，并能再生成維生素C、維生素E、谷胱甘肽等抗氧化劑，減弱氧化應(yīng)激，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而改善機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量增加，達(dá)到改善周?chē)窠?jīng)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和提高傳導(dǎo)速度的目的，這一理論已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［10］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者采用α-硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療后，正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均較治療前有較大幅度的提高，顯著優(yōu)于

單純進(jìn)行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療，說(shuō)明α-硫辛酸可以顯著改善惡性腫瘤化療后的周?chē)窠?jīng)癥狀，推測(cè)硫辛酸可能通過(guò)增加神經(jīng)內(nèi)的谷胱甘肽水平，調(diào)節(jié)NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管內(nèi)的血流量，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度［11-12］。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組在給予α-硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療后，患者的感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度和治療總有效率較單純進(jìn)行葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療的患者顯著提高，該結(jié)果提示α-硫辛酸與鈣鎂離子聯(lián)用對(duì)提高患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度、減輕或消除臨床癥狀和體征具有協(xié)同作用。而2組在用藥不良反應(yīng)方面無(wú)顯著差異，且無(wú)1例患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明α-硫辛酸與鈣鎂離子治療CIPN用藥均較安全。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療前后VAS評(píng)分無(wú)顯著差異，研究組患者治療后VAS評(píng)分較治療前和對(duì)照組顯著降低，該結(jié)果說(shuō)明α-硫辛酸能夠減輕CIPN患者的疼痛程度，可能與α-硫辛酸能夠減少神經(jīng)脫髓鞘，減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)有關(guān)［13］，從而降低患者的疼痛程度。

總之，硫辛酸聯(lián)合葡萄糖酸鈣及硫酸鎂能夠加快CIPN患者感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，改善患者的臨床癥狀和體征，二者具有協(xié)同作用且用藥安全，而且硫辛酸能夠減輕患者的疼痛程度，值得臨床應(yīng)用。

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Clinical Observation of Lipoic Acid Combined with Calcium Gluconate and Magnesium Sulfate in the Treatment of Malignant Tumor Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy

ZHANG Yufeng．Beijing Renhe Hospital，Beijing，102600

ObjectiveTo explore the therapeutic effect of lipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate for malignant tumor chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN)．MethodsA total of 179 patients with malignant tumor who underwent chemotherapy and diagnosed as CIPN were randomly divided into the control group(n=90)and the study group(n=89)．The control group received intravenous infusion with calcium gluconate 10 ml and 25%magnesium sulfate 10 ml added in 5%glucose solution;and besides the above treatment，the study group were additionally administrated with α-lipoic acid 600 mg added in 0．9%sodium chloride，all patients were treated for 24 days，and the nerve conducting velocity(NCV)of median nerve and common peroneal nerve before and after treatment in the 2 groups were observed and compared，the pain degree before and after treatment were evaluated by visual analysis score(VAS)，and then the therapeutic effect and adverse reactions of the 2 groups were also evaluated．ResultsThe NCV of median nerve and common peroneal nerve were both improved compared with those before the treatment in the 2 groups(P＜0．05，P＜0．01)，but the study group showed a more significant improvement (P＜0．05);VAS scores after treatment statistically decreased than that before the treatment in the study group(P＜0．05)，but there had no difference in VAS scores before and after treatment in the control group(P＞0．05)．After treating for 30 days，the effective rate of the study group［95．51%(85/89)］was higher than that of the control group［83．33%(75/90)］(P＜0．05); there had no difference in adverse drug reaction rate between the 2 groups(12．36%vs 8．89%，P＞0．05)，and no severe adverse reactions occurred in all patients．ConclusionLipoic acid combined with calcium gluconate and magnesium sulfate can speed up the NCV of sensory nerve and motor nerve in CIPN patients，and improve the clinical symptoms and signs with synergistic effect and medication safety，and it is worthy of application in clinic．

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN);Lipoic acid;Calcium gluconate;Magnesium sulfate; Intravenous infusion;Adverse reactions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．045

R730．53

A

1001-5930(2015)08-1253-04

2014-10-23

2015-01-20)

(編輯:甘艷)

102600北京市仁和醫(yī)院