馬凱

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科

糖尿病視網(wǎng)膜病變，您需要了解哪些？

馬凱

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科

Diabetic Retinopathy

馬 凱 臨床醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師；供職于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科；長期從事眼底病專業(yè)臨床工作，同時開展眼底病相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究工作，在國內(nèi)較早將光學(xué)相關(guān)斷層成像（OCT）應(yīng)用于眼底病與治療領(lǐng)域，并較早開展敷貼放射治療眼內(nèi)腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究；從事眼底病相關(guān)的遺傳學(xué)研究并獲得國家自然科學(xué)基金資助；熟悉眼底病相關(guān)的熒光造影檢查、激光治療和藥物治療，目前主要從事視網(wǎng)膜脫離、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑前膜、玻璃體積血等疾病的手術(shù)治療。

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病微血管并發(fā)癥在視網(wǎng)膜血管的表現(xiàn)，目前已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家工作年齡人口中導(dǎo)致新增盲的首要病因。迄今為止糖尿病導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的確切機(jī)制尚不十分明確，但已有一些理論被用于解釋這一病理過程。

病程與患病率

糖尿病的病程是發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變最主要的危險因素。5年以上病程的1型糖尿病患者約有25%出現(xiàn)DR，病程15年以上者約為80%，同時，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率達(dá)25%。在病程小于5年的2型糖尿病患者中，30%左右的患者會出現(xiàn)DR，病程20年的患者中DR患病率接近70%，而當(dāng)病程達(dá)到25年以上時，25%的患者會發(fā)展成為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。

主訴與體征

在DR早期，患者通常是無癥狀的，隨著病情發(fā)展可能會出現(xiàn)以下主訴：眼前黑影，視物模糊、變形以及進(jìn)行性視力下降等。DR的體征包括：微血管瘤，DR最早出現(xiàn)的臨床特征，繼發(fā)于由于周細(xì)胞丟失導(dǎo)致的毛細(xì)血管管壁膨出，表現(xiàn)為出現(xiàn)于視網(wǎng)膜表層的小紅點；點狀出血，小的與微血管瘤相似，由較深層次如內(nèi)核層和外顆粒層的微血管瘤破裂所致；火焰狀出血，多發(fā)生于神經(jīng)纖維層；視網(wǎng)膜水腫和硬性滲出，繼發(fā)于血視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿、脂質(zhì)和蛋白成分等從血管內(nèi)漏出所致；棉絮斑，視網(wǎng)膜表面灰白色邊界不清的斑塊，是毛細(xì)血管前小動脈阻塞后神經(jīng)纖維腫脹壞死的表現(xiàn)；靜脈環(huán)和靜脈串珠，常出現(xiàn)于無灌注區(qū)邊緣，提示存在持續(xù)加重的視網(wǎng)膜缺血，是病程向增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）發(fā)展的重要標(biāo)志；視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常（intraetinal microcascular abnormalities,IRMA），毛細(xì)血管床改變但尚未出現(xiàn)增殖性改變，常出現(xiàn)于無灌注區(qū)邊緣；黃斑水腫，糖尿病患者視力損害的首要原因。

分期與分級

篩查頻率與方法

相對于多數(shù)糖尿病病例的不可預(yù)防性來講，在大多數(shù)病例中，因糖尿病導(dǎo)致的致盲性并發(fā)癥是可以預(yù)防和減輕的。有臨床試驗表明，依據(jù)現(xiàn)有的策略治療糖尿病視網(wǎng)膜病變可以使90%的患者有效地防止嚴(yán)重的視力下降（視力小于0.025）。但即便是在美國這樣醫(yī)療保健體系較為完善的國家，由初級保健醫(yī)師將糖尿病患者轉(zhuǎn)診而得到眼保健服務(wù)的人數(shù)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期：超過35%的人沒有依據(jù)DR指南接受檢查，其中2/3在接受調(diào)查前一年未進(jìn)行眼部檢查，其余的1/3則從未進(jìn)行過眼底檢查。

散瞳眼底檢查是糖尿病視網(wǎng)膜病變病變篩查的主要手段，專業(yè)眼底病醫(yī)師通過雙目間接眼底鏡檢查能夠?qū)^大多數(shù)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的狀態(tài)做出明確的判斷。而對于那些缺乏專業(yè)醫(yī)師的基層單位來講，彩色眼底照相是一種相對簡單有效的替代手段。已經(jīng)有研究表明，對于篩查和確診威脅視力的視網(wǎng)膜病變，眼底照相可能比臨床眼底病檢查更加敏感。隨著數(shù)字影像設(shè)備的發(fā)展，用45度單視野取代傳統(tǒng)30度7視野攝影、免散瞳照相技術(shù)的發(fā)展為糖尿病視網(wǎng)膜病變的大面積篩查和遠(yuǎn)程監(jiān)控提供了廣闊的發(fā)展空間。其它常用于DR的輔助檢查包括：光學(xué)相關(guān)斷層成像（OCT），主要用于發(fā)現(xiàn)和檢測糖尿病黃斑水腫；眼底熒光血管造影（FFA），DR分期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，侵入性，具有一定的潛在風(fēng)險；B超，多用于玻璃體出血和其它原因?qū)е碌那忾g質(zhì)混濁的情況下，用于判斷玻璃體和視網(wǎng)膜的大致狀態(tài)。其它諸如視網(wǎng)膜電流圖（ERG）、視覺誘發(fā)電位（VEP）等電生理檢查手段對于判斷DR病情的輕重和視力預(yù)后有一定的幫助作用。

手術(shù)治療

糖尿病視網(wǎng)膜病變防治的首要前提是有效控制血糖，有研究表明，如果能夠?qū)⑻腔t蛋白（HbA1c）水平穩(wěn)定在6%～7%范圍內(nèi)能夠有效延緩或者減輕已經(jīng)存在的DR的發(fā)展，而其它諸如高血壓控制水平、血脂情況、是否吸煙等全身情況和生活習(xí)慣也已經(jīng)被證明與DR的發(fā)展密切相關(guān)。

迄今為止，還沒有一種口服藥物能夠被證明對已經(jīng)存在的DR有獨立的治療作用。曾經(jīng)被認(rèn)可的可能對DR有一定治療作用的羥苯磺酸鈣也沒有進(jìn)入DR的防治指南。

視網(wǎng)膜光凝仍舊是公認(rèn)的治療或控制DR的最有效手段，通過破壞缺乏毛細(xì)血管灌注的視網(wǎng)膜組織，來達(dá)到改善視網(wǎng)膜總體缺血缺氧狀態(tài)，抑制新生血管形成，改變視網(wǎng)膜血流分布，使有限的血氧供應(yīng)更多地流向包括黃斑在內(nèi)的后極部，從而達(dá)到控制病情的作用。視網(wǎng)膜光凝包括全視網(wǎng)膜光凝和黃斑光凝兩種方式，分別針對整個視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫兩種情況，在很多情況下也會聯(lián)合使用。一只眼全視網(wǎng)膜光凝通常分3～4次完成，每次間隔一周左右，遵循先周邊后中央的順序。但當(dāng)患眼存在具有臨床意義的黃斑水腫、需同時實施黃斑光凝時，應(yīng)在治療首次完成黃斑光凝，以避免周邊視網(wǎng)膜病變被激光封閉后，視網(wǎng)膜血管滲出物向黃班遷移，加重視力損害。對于部分患者激光治療過程中可能出現(xiàn)水腫、出血加重，玻璃體視網(wǎng)膜增殖發(fā)展等病情惡化的表現(xiàn)。避免的關(guān)鍵在于選擇合適的病例，對于已經(jīng)出現(xiàn)明顯纖維增殖牽拉的患者應(yīng)避免強(qiáng)行光凝，必要時應(yīng)通過手術(shù)解除牽拉，為光凝創(chuàng)造條件。另外一種可能影響眼內(nèi)光凝的情況是由于嚴(yán)重的白內(nèi)障或玻璃體混濁造成的屈光間質(zhì)不清無法有效光凝，或光凝所需能量過多，促進(jìn)眼內(nèi)增殖，這種情況下同樣應(yīng)該考慮通過白內(nèi)障、玻璃體手術(shù)為光凝創(chuàng)造條件。而分次光凝避免單次光凝過量同樣能夠避免類似情況的發(fā)生，對于那些在正常治療過程中出現(xiàn)黃斑水腫加重等較輕微反應(yīng)的病例，應(yīng)向患者解釋不必過分擔(dān)心，多數(shù)會在數(shù)月內(nèi)自行恢復(fù)，光凝期間維持血糖、血壓穩(wěn)定，光凝前眼內(nèi)注射抗新生血管藥物也是避免上述情況發(fā)生的重要手段。

糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體手術(shù)的目的在于清除玻璃體積血，解除威脅視力的視網(wǎng)膜牽拉，恢復(fù)視網(wǎng)膜的生理解剖結(jié)構(gòu)，為全視網(wǎng)膜光凝創(chuàng)造條件。隨著對疾病認(rèn)識的深入、手術(shù)技巧的提高、手術(shù)設(shè)備的改進(jìn)以及抗新生血管藥物的輔助應(yīng)用，DR玻璃體手術(shù)的風(fēng)險較以往明顯降低、成功率明顯提高，適應(yīng)癥也較以往有所放寬：教科書上玻璃體出血3月以上實施手術(shù)的原則，已經(jīng)被越來越多的醫(yī)生突破，這一方面在于早期手術(shù)有望獲得更好的預(yù)后視力，另一方面，由于相當(dāng)數(shù)量的患者病史敘述不夠明確，過多的等待可能延誤病情。對于DR玻璃體手術(shù)中是否聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)的問題仍舊存在爭議，聯(lián)合手術(shù)的好處是一次完成減少手術(shù)次數(shù)，但由于糖尿病患者術(shù)后眼部經(jīng)常存在慢性炎癥反應(yīng)，聯(lián)合手術(shù)后經(jīng)?？梢钥吹酵?、虹膜后粘連，因此在白內(nèi)障嚴(yán)重程度不影響玻璃體手術(shù)的情況下，選擇分期手術(shù)，待眼底病變穩(wěn)定后再行白內(nèi)障手術(shù)未嘗不是一種選擇。

糖尿病患者的白內(nèi)障手術(shù)也需要慎重對待。對于已經(jīng)存在DR、未經(jīng)治療的患者，應(yīng)該明確的是無論白內(nèi)障手術(shù)順利與否都有可能加速DR發(fā)展，如果白內(nèi)障嚴(yán)重程度不影響眼底檢查和治療，應(yīng)該先處理眼底病變，再接受白內(nèi)障手術(shù)；如果因為白內(nèi)障嚴(yán)重?zé)o法處理眼底，也要叮囑患者在白內(nèi)障術(shù)后及時檢查眼底、處理病變，由于DR嚴(yán)重程度并不總是與視力呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，會導(dǎo)致部分患者視力改善后，忽視DR的存在，直至視力嚴(yán)重下降、出現(xiàn)新生血管、青光眼等嚴(yán)重病變才來就醫(yī)，錯過最佳治療時機(jī)。對于白內(nèi)障手術(shù)醫(yī)師來說，術(shù)中撕囊直徑應(yīng)盡量大，選擇較大的人工晶體、術(shù)后充分活動瞳孔，都將為日后眼底病變的治療創(chuàng)造有利的條件。

藥物治療

玻璃體腔內(nèi)注射是治療眼部疾病的一條傳統(tǒng)給藥途徑，優(yōu)點在于藥物用量少，局部應(yīng)用全身影響小，作用直接；但也存在誘發(fā)眼內(nèi)炎等嚴(yán)重副作用的潛在風(fēng)險，以往使用頻率并不高。但近幾年隨著一些新劑型和特效藥物的出現(xiàn)，以及對疾病認(rèn)識的更新，眼內(nèi)注射逐漸成為一種重要的眼底病治療手段，其所涉及的病種和接受治療的病例數(shù)量處于快速增長中。而糖尿病視網(wǎng)膜病變作為一種逐漸增多的重要致盲性眼底病變，也在這一新興的治療領(lǐng)域內(nèi)受到越來越廣泛的關(guān)注。目前涉及DR眼內(nèi)注射的藥物主要涉及糖皮質(zhì)激素和抗新生血管藥物等幾類。

糖皮質(zhì)激素眼內(nèi)注射主要用于治療糖尿病性黃斑水腫（DME），早前使用較多的是曲安奈德，治療有效期多為3月以內(nèi)，可能需多次注射。目前臨床使用呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢，主要原因在于其可能引起頑固的高眼壓，難以處理；另一方面，目前抗新生血管類藥物已被證明治療DME同樣有效，且副作用較少。另外一種值得關(guān)注的藥物是緩釋地塞米松，優(yōu)點在于用量少，維持時間長（理論上可達(dá)6個月），較少引起眼壓升高，但費用較高，尚未正式進(jìn)入國內(nèi)。

抗新生血管藥物眼內(nèi)注射治療眼底病變是當(dāng)下眼底病治療領(lǐng)域最為熱門的范疇。盡管此類藥物最初幾乎無一例外地被開發(fā)用于年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）的治療，但其在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及其它眼部新生血管性疾病中的潛能很早就受到關(guān)注，由于DR等血管性疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于AMD，且病變的結(jié)局也可能遠(yuǎn)比AMD嚴(yán)重，抗新生血管藥物重要性越來越受到重視。目前國內(nèi)能夠見到的用于眼部疾病治療的抗新生血管藥物有雷珠單抗和朗沐兩種，后者為國產(chǎn)，另外，貝爾公司的Eyelea也已經(jīng)在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)，相信會很快進(jìn)入國內(nèi)。以上幾種藥物雖然抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用機(jī)理不盡相同，但從國內(nèi)外臨床試驗和實際應(yīng)用的結(jié)果來看，以上幾種藥物無論在有效性還是安全性方面均不存在明顯差異。另外一種值得一提的藥物是貝伐單抗，作為一種非眼科用藥，其用于眼內(nèi)注射治療眼底病變的有效性和安全性在國外得到了廣泛證實，因其單次使用費用明顯低于專門的眼部用藥（可低至幾十分之一），作為一種超適應(yīng)癥用藥在國外包括歐美發(fā)達(dá)國家始終被視為一種重要的選擇。但由于現(xiàn)行法規(guī)的限制，除少數(shù)獲得特殊批準(zhǔn)的情況，國內(nèi)將其眼內(nèi)應(yīng)用視為非法行為，潛在風(fēng)險巨大。

抗新生血管藥物用于治療DR主要包括以下幾個方面的作用：用于治療DME，這是其最早獲批的DR治療適應(yīng)證，作用明確有效，與糖皮質(zhì)激素相比副作用較小，但維持時間短（1月左右），可能需要反復(fù)注射，費用昂貴；用于輔助玻璃體手術(shù)，術(shù)前注射能夠有效減少重癥DR術(shù)中、術(shù)后出血，為DR繼發(fā)新生血管青光眼等重癥患者創(chuàng)造更多的治療機(jī)會；作為DR治療的獨立治療手段，DR是此類藥物在歐美最新獲批的適應(yīng)證，用其取代傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜光凝療法治療DR也在近一兩年的文獻(xiàn)中時有提起，但考慮到作為一種新的療法目前還缺乏時間和數(shù)量的檢驗，以及與光凝相比高昂的費用，短期內(nèi)恐難廣泛開展。

另外一種被嘗試用于眼內(nèi)注射輔助治療DR的藥物是透明質(zhì)酸酶，通過促進(jìn)玻璃體后脫離，抑制增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展或為降低玻璃體手術(shù)的難度提供幫助。目前尚處于臨床試驗階段。

工作目標(biāo)

美國糖尿病協(xié)會和眼科學(xué)會制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變防治指南的工作目標(biāo)包括以下幾個方面：

● 確定具有發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變危險的患者。

● 鼓勵患者和初級保健醫(yī)師參與患者全身疾病的處理，特別注意控制血糖（糖化血紅蛋白）

● 鼓勵并提供終身的糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展情況的評估。

● 治療因有糖尿病視網(wǎng)膜病變而有視力喪失風(fēng)險的患者。

● 盡量減少因治療而引起的視力下降和與視力相關(guān)的影響生活質(zhì)量的副作用。

● 對由于糖尿病視網(wǎng)膜病變而導(dǎo)致視力下降患者提供視力康復(fù)服務(wù)或視力康復(fù)的咨詢。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.006