哈爾濱醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康

臨床試驗中等級資料的記分分析方法的適用性*

哈爾濱醫(yī)科大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室（150086） 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康△

在臨床試驗中，經(jīng)常會遇到主要療效指標為等級的情況，如將臨床療效的評價結(jié)果分為“痊愈、顯效、有效、無效”幾個等級。對此，通?？梢允褂脙煞N統(tǒng)計方法進行分析，一種分析方法是將結(jié)果“痊愈”和“顯效”合并，轉(zhuǎn)化成“愈顯率”二分類指標，然后對兩組率進行檢驗；另一種方法是對等級資料直接采用Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗［1］。前者對等級試驗結(jié)果進行了合并，可能會損失一定的信息，降低檢驗效能；而后一種方法只考慮到資料的分級情況，卻沒有考慮各等級之間的歸屬程度。為此，本文探討根據(jù)各等級歸屬程度的2×K等級資料的記分分析方法，并給出了這種方法的檢驗統(tǒng)計量。記分分析方法在基因表達數(shù)據(jù)分析中有應用［2－6］，對于臨床試驗是否可以采用這種方法尚存在一定的爭議，主要問題是對不同級別打分具有一定的主觀性，分析結(jié)果的可靠性難以判斷。事實上，對于具體的臨床試驗，各級別之間的差別并非等距，例如很多情況“痊愈”和“顯效”的結(jié)果更為相近，如果把“有效”定義為有一定的改善，則“有效”和“無效”更為接近，因為很多疾病的發(fā)展具有一定的自限性。如果能夠從專業(yè)意義上對不同級別給定合適的分數(shù)，在此基礎上進行統(tǒng)計檢驗更為合理，為此本文在介紹該方法的基礎上，通過模擬實驗和實例，探討使用該方法檢驗的準確性，并對其檢驗效能進行研究。

檢驗方法

假設等級資料為2×K的列聯(lián)表形式，列聯(lián)表的行為處理因素Ti（i＝1，2），列為等級療效指標Xk（k＝1，…，K），nik表示在處理因素為i，療效為k的受試者例數(shù)，ni表示接受處理因素i的受試者的例數(shù)，其中n1＝n11＋…＋n1K，n2＝n21＋…＋n2K，n＝n1＋n2。現(xiàn)假設各療效屬于第k分類的歸屬度為wk（k＝1，…，K）∈［0，1］；則等級資料的記分分析方法的無效假設和備擇假設分別為

其中，π1k和π2k分別為兩處理組出現(xiàn)第k級療效的概率，這一假設相當于兩組得分的期望值相同。此時，模型對應的檢驗統(tǒng)計量為［3］

容易證明，在大樣本下Z近似服從標準正態(tài)分布。是處理組1為第k級療效時的概率估計是處理組2為第k級療效時的概率估計為第k級療效兩組合并概率估計值。當｜Z｜＞Z1－α／2時，可在α（如α＝0.05）檢驗水準上拒絕H0，得到兩組療效不同的結(jié)論。

模擬研究

1.Ⅰ類錯誤的控制

研究等級資料的記分分析方法對I類錯誤的控制情況。假設兩樣本均來自同一個總體X～N（0，1），將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級［7］，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進行2000次模擬實驗。表1是總體在正態(tài)分布下I類錯誤和給定得分w1，w2，w3，w4的關系。假設兩樣本均來自另一個總體lnX～N（0，0.5），將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。樣本量分別為100例，進行2000次模擬實驗。表2是總體為對數(shù)正態(tài)分布下I類錯誤和w1，w2，w3，w4的關系。結(jié)果顯示，當w1＝0，w4＝1時，對于不同的w2，w3，在給定的檢驗水平下，I類錯誤會有所變化，但是均能很好地控制在設定的檢驗水平附近。

2.檢驗效能的變化情況

在評價指標為等級變量的臨床試驗中，可以將等級變量看作是由潛在連續(xù)變量分組后得到的變量，其分布可能是正態(tài)的，也可能是偏態(tài)的。當潛在變量服從正態(tài)分布時，構造X1～N（0，1），X2～N（Δ，1），X3～N（0，σ2）的三個總體，將其按（－∞，－1.5］，（－1.5，0］，（0，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級［7］，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。

表1 樣本來自的總體服從正態(tài)分布時記分分析方法對I類錯誤的控制情況（α＝0.05）

表2 樣本來自的總體服從偏態(tài)分布時記分分析方法對I類錯誤的控制情況（α＝0.05）

當潛在變量服從偏態(tài)分布時，構造lnX1～N（0，1），lnX2～N（Δ，1），lnX3～N（0，σ2）三個總體，將其按（0，0.25］，（0.25，0.5］，（0.5，1.5］，（1.5，∞）分成四個等級，分別表示無效、有效、顯效、痊愈。模擬實驗按照正態(tài)、偏態(tài)兩種不同情況，考察方差相同、不同時兩總體位置變化的檢驗效能（圖1-圖6）。

從圖1（a）、1（b）和圖2（a）、2（b）可以看出，當兩樣本來自的總體方差相同時，隨著均值Δ的升高，記分分析方法和Wilcoxon秩和檢驗的檢驗效能都在升高，并且兩種方法的檢驗效能幾乎相同。

圖1 正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

從圖3（a）和圖3（b）可以看出，如果兩樣本來自的正態(tài)總體均值相同，方差不同，兩種方法都無法檢驗出來。從圖4（a）和圖4（b）可以看出，如果兩樣本來自的對數(shù)正態(tài)總體的均值相同、方差不同，當0＜σ≤1時，Wilcoxon秩和檢驗的檢驗效能隨著方差的增加而降低，記分分析方法的檢驗效能隨著方差的增加是先增加后降低；當1＜σ≤2時，隨著方差的增加，兩種方法的檢驗效能都在增加，但記分分析方法明顯比Wilcoxon秩和檢驗具有更高的檢驗效能。此外，可以看到記分分析方法的檢驗效能也和給定的各等級的得分有關。

圖2 對數(shù)正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

圖3 正態(tài)分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗效能變化圖

圖4 對數(shù)正態(tài)分布下隨著σ的變化兩種方法的檢驗效能變化圖

從圖5（a）、5（b）和圖6（a）、6（b）可以看出，如果兩樣本來自的總體方差不同，隨著Δ均值的增加，兩種方法的檢驗效能都有所增加，但是記分分析方法的檢驗效能明顯比Wilcoxon秩和檢驗的效能高。

實 例

欲比較某試驗藥物和對照藥物燈盞細辛注射液治療恢復期腦梗死（淤血阻滯證）的療效，采用平行對照、隨機、雙盲的方法進行臨床試驗研究，其中醫(yī)證候療效的評價指標為臨床控制、顯效、有效和無效，試驗數(shù)據(jù)見表3。

根據(jù)表3，用Wilcoxon秩和檢驗得到P＝0.1023＞0.05，不能拒絕原假設，即不能認為試驗藥的療效與對照藥的療效不同?，F(xiàn)用記分分析方法，由于“顯效”與“臨床控制”的臨床意義更為相近，“有效”與“無效”的臨床意義較為相近，因此對試驗結(jié)果“臨床控制、顯效、有效、無效”分別設置分值1、0.8、0.2、和0，記分分析方法對應的檢驗統(tǒng)計量Z＝2.1392，P＝0.0324＜0.05，拒絕原假設，可以認為試驗藥和對照藥的療效不同，即得出試驗藥的療效優(yōu)于對照藥物的結(jié)論。

圖5 正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

圖6 對數(shù)正態(tài)分布下隨著Δ的變化兩種方法檢驗效能的變化圖

表3 試驗藥和對照藥療效的比較

討 論

1.本文提出使用記分分析方法對有序終點指標的臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析，該方法不僅考慮到了有序資料的分級情況，同時按照不同等級之間的實際歸屬程度進行假設檢驗，能夠綜合數(shù)據(jù)結(jié)果和專業(yè)意義進行假設檢驗。

2.模擬實驗結(jié)果表明：在［0，1］之間對各等級進行打分，同時在大樣本情況下，無論如何設定分值，都能很好地控制Ⅰ類錯誤。另一方面，在兩組潛變量分布方差相同的情況下，記分分析的檢驗效能近似等于Wilcoxon秩和檢驗；而在兩組潛變量分布的方差不同時，記分分析的檢驗效能明顯高于傳統(tǒng)的Wilcoxon秩和檢驗。

3.記分分析需要事先根據(jù)專業(yè)知識對各等級設定分值，否則會給檢驗結(jié)果帶來一定的任意性，增加Ⅰ類錯誤的概率。為了避免爭議，這種方法最好應用于Ⅱ期探索性的臨床試驗研究，而在Ⅲ期確證性臨床試驗研究中則需要慎重使用。

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（責任編輯：郭海強）

*國家青年自然科學基金（81102201）；哈爾濱醫(yī)科大學伍連德青年基金（WLD-QN1105）

Δ通信作者：李康，E-mail：likang＠ems.hrbmu.edu.cn