郝清卿，張倩輝，苑可心，容春麗，李素彥

（河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊050051）

當(dāng)前急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成為威脅國民生命健康的重要疾病［1］，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutanous coronary intervention，PCI）是目前治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的首選方法，可以早期開通梗死相關(guān)血管，緩解臨床癥狀，改善預(yù)后，挽救患者生命［2］。急診PCI術(shù)前準(zhǔn)備時間短，且PCI術(shù)前需要給予負(fù)荷量抗血小板藥物，目前應(yīng)用最多的是負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷。氯吡格雷因起效較慢、抗血小板效果變異性較大，故在急診PCI中的應(yīng)用有一定局限性。替格瑞洛作為一種P2Y12受體拮抗劑，可以阻斷二磷酸腺苷（ddenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集。與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用起效更快，作用更穩(wěn)定，因此被多個指南推薦應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）的治療。鹽酸替羅非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，可以快速并徹底地抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集而發(fā)揮抗血栓作用，故已普遍應(yīng)用于急診PCI治療中。但在老年STEMI患者中應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合替羅非班的療效如何，是否增加出血等并發(fā)癥的風(fēng)險尚無充分的經(jīng)驗。本研究選擇60歲以上行急診PCI的STEMI患者進(jìn)行觀察，旨在評估替格瑞洛聯(lián)合替羅非班在老年人群中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月—2015年1月我院AMI起病在12h內(nèi)接受直接PCI的住院老年患者125例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性STEMI癥狀符合最新美國心臟病協(xié)會／美國心臟病學(xué)會以及世界衛(wèi)生組織關(guān)于急性STEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②發(fā)病時間＜12h；③患者同意進(jìn)行PCI術(shù)；④年齡60～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性休克；②既往有出血性腦卒中或中重度肝病的患者；③大出血活動期患者；④6個月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷、腦血管疾病者；⑤凝血疾病和血小板減少癥患者。將125例患者隨機(jī)分為替格瑞洛組62例和對照組63例。2組性別、年齡、高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙史、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時間、飲酒史、梗死相關(guān)血管差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組臨床特征及冠狀動脈造影結(jié)果比較Table 1 Comparison of clinical data and CAG result

1.2 給藥方法 替格瑞洛組于急診PCI術(shù)前給予負(fù)荷量阿司匹林300mg和替格瑞洛（商品名倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，90mg／片）180mg嚼服；對照組給予負(fù)荷量阿司匹林300mg和氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-萬安特制藥有限公司生產(chǎn)，75mg／片）600mg嚼服。常規(guī)經(jīng)股動脈或橈動脈行冠狀動脈造影，明確靶血管病變，導(dǎo)絲通過病變后，血栓明顯的應(yīng)用DRIVE-CE血栓抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸，高度狹窄者給予球囊預(yù)擴(kuò)張后，2組均以5μg／kg的小劑量冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班（商品名欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥公司，100mL×5mg），術(shù)后2組除常規(guī)給予阿司匹林（100mg，1次／d）外，分別給予替格瑞洛（90mg，2次／d）和氯吡格雷（75 mg，1次／d）。其余治療如低分子肝素、他汀、β阻滯劑等治療方案相同。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 冠狀動脈造影（coronary arteiy angiography，CAG）和PCI 采用Judkins法依次行左冠狀動脈和右冠狀動脈造影；常規(guī)多體位投照。由2位有經(jīng)驗的醫(yī)師行CAG和PCI，確定冠狀動脈量化血流狀態(tài)。觀察支架植入后梗死相關(guān)動脈前向血流心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級、校正的TIMI計禎數(shù)（corrected TIMI frame counts，CTFC）和梗死相關(guān)動脈支配的心肌組織TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）分級?；颊咝蠵CI術(shù)后1周行心臟彩超評價心室功能。

1.3.2 記錄30d內(nèi)主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血并發(fā)癥 MACE定義為心因性死亡、嚴(yán)重心力衰竭、心肌再次梗死、惡性心律失常及靶病變血管重建。嚴(yán)重心力衰竭定義為紐約心臟病協(xié)會分級Ⅲ～Ⅳ級，包括肺水腫及心源性休克。惡性心律失常定義為室性心動過速、心室顫動以及高度房室傳導(dǎo)阻滯。根據(jù)TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)：輕度出血指小量出血，經(jīng)一般處置可止住或無需處理，無需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴(yán)重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血紅蛋白下降50g／L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1～Q3）表示，符合正態(tài)分布的計量資料比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗和確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有效性分析 支架植入后替格瑞洛組梗死相關(guān)動脈TIMI 3級比例高于對照組（P＜0.05），CTFC低于對照組（P＜0.01），緩血流發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），TMP2級以上的比例高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組PCI術(shù)后冠狀動脈血流及心肌灌注比較Table 2 Comparison of coronary blood and myocardial perfusion after PCI in two groups

2.2 心功能比較 PCI術(shù)后1周替格瑞洛組患者心室功能明顯好于對照組，左心室射血分?jǐn)?shù)（1eft ventricular enjection fraction，LVEF）高于對照組，左心室舒張末徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 安全性分析 PCI術(shù)后30d內(nèi)替格瑞洛組MACE發(fā)生率較對照組明顯下降（P＜0.05），其中嚴(yán)重心力衰竭、惡性心律失常發(fā)生率較對照組明顯減少（P＜0.05）；而2組心肌再次梗死、靶病變血管重建率、支架內(nèi)血栓形成出血并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于對照組（P＜0.01），但均未導(dǎo)致停藥。見表4。

2組均無需要植入永久起搏器的患者，亦未出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少的患者。

表3 2組PCI術(shù)后1周心功能比較Table 3 Comparison of heart function one week after PCI in two groups（M，Q1～Q3）

表4 2組MACE及出血并發(fā)癥比較Table 4 Comparison of MACE and hemorrhage complication in two groups（例數(shù)，%）

表4 （續(xù)）

3 討 論

目前在STEMI患者的急診PCI術(shù)前，常規(guī)給予負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，目的在于盡量減少冠狀動脈內(nèi)的血栓負(fù)荷，并減少支架造成的新生血栓形成。但氯吡格雷是一種前體型藥物，需經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化后才具備抗血小板活性。即使增加術(shù)前負(fù)荷劑量至600 mg，氯吡格雷也要在2h后才能發(fā)揮最大抗血小板作用。因急診PCI耗時較短，這就意味著在支架植入后抗血小板藥物仍未充分起效，極大增加了支架血栓的風(fēng)險。而且氯吡格雷具有不同個體治療效果差異大、易發(fā)生藥物間相互作用的缺點［4］，導(dǎo)致臨床上經(jīng)常遇到氯吡格雷抵抗的發(fā)生［5］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)心血管事件的發(fā)生與氯吡格雷抵抗有關(guān)［6］。氯吡格雷的上述局限性促進(jìn)了新型P2Y12受體拮抗劑的研發(fā)。替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，P2Y12受體的抑制作用是可逆的［7］，且其本身已是活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，因此起效快，療效穩(wěn)定。Storey等［8］研究對比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點，結(jié)果顯示服用替格瑞洛后30min，血小板聚集抑制率顯著高于氯吡格雷（41%vs8%），與600mg氯吡格雷服藥后2h的血小板聚集抑制率相當(dāng)。表明替格瑞洛較氯吡格雷能更快速達(dá)到有效抗血小板聚集作用。國外大樣本量的PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛較氯吡格雷能夠有效降低心血管病死率、心肌梗死復(fù)發(fā)次數(shù)及總的病死率［9］。在急診PCI中，因冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷較重，支架植入后經(jīng)常遇到無復(fù)流發(fā)生［10］。無復(fù)流的發(fā)生與主要心臟不良事件明顯相關(guān)，相對于心肌血流恢復(fù)的患者，發(fā)生無復(fù)流的患者更容易出現(xiàn)充血性心力衰竭、惡性心律失常等問題，其病死率更高。而替格瑞洛因其起效迅速，抗血小板作用確切，能夠盡快促使聚集的血小板團(tuán)塊分散；并能有效防止微血栓的再次形成和脫落，防止微栓塞；減少血栓負(fù)荷，從而更好更快地恢復(fù)冠狀動脈血流。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組急診PCI后的冠狀動脈血流明顯好于對照組，且替格瑞洛組發(fā)生無復(fù)流的比例顯著降低。這也部分解釋了為何本研究得出替格瑞洛組30dMACE發(fā)生率明顯低于對照組的結(jié)果。

血小板膜GPⅡ／Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是針對冠狀動脈內(nèi)的血栓較為有效的藥物，它阻斷血小板聚集的最后通路，被認(rèn)為是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物。國內(nèi)外均有研究證實冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班可減少PCI治療后心臟事件及慢血流現(xiàn)象的發(fā)生率，改善患者預(yù)后［11］。但在對于年齡＞60歲的高齡患者臨床上應(yīng)用替羅非班比較慎重，主要擔(dān)心患者的耐受性及出血等不良反應(yīng)。冠狀動脈內(nèi)直接注入替羅非班可使血藥濃度迅速上升，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板作用，減少無復(fù)流及慢血流的發(fā)生。同時，冠狀動脈內(nèi)直接注入使閉塞血管的局部血藥濃度大大增加，可溶解血栓，增加冠狀動脈灌注量，改善微循環(huán)及心肌再灌注，進(jìn)一步保存患者的心功能，改善預(yù)后。本研究結(jié)果提示冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班明顯改善冠狀動脈血流，減少慢血流現(xiàn)象的發(fā)生和血栓形成，確保了梗死相關(guān)動脈開通后冠狀動脈血流改善及心肌組織良好的再灌注。另外，替羅非班主要不良反應(yīng)是出血，特別是對于高齡患者，保持療效并減少出血性并發(fā)癥，對改善其臨床預(yù)后具有重要意義［12］。本研究證實高齡STEMI急診介入治療患者減半劑量使用替羅非班同樣有效，且不增加出血事件發(fā)生率。

綜上所述，STEMI高齡患者應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班可更好地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，改善冠狀動脈血流，減少慢血流和無復(fù)流的發(fā)生，進(jìn)一步減少心肌損傷，挽救更多瀕死的心肌，有很好的耐受性，且并不增加出血風(fēng)險及MACE。因此，替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班在高齡急性心肌梗死患者直接PCI時應(yīng)用安全有效。本研究的不足之處在于觀察時間較短，納入的樣本量較少，因此在未來的研究中，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，繼續(xù)進(jìn)行隨訪和觀察。

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