賈新建

（四川省德陽市人民醫(yī)院乳腺外科，四川 德陽618000）

乳腺癌在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。乳腺癌中99%為女性患者。臨床上以組織病理學(xué)結(jié)果作為診斷的金標準，治療原則主要依據(jù)乳腺癌TNM分期和臨床分期。結(jié)果表明，乳腺癌在分子水平上存在較高的異質(zhì)性，相同乳腺癌TNM分期和臨床分期患者使用同一治療方案的療效及預(yù)后情況并不一致，提示傳統(tǒng)的分期手段具有一定的局限性［2-3］。近年來，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、腫瘤增殖抗原Ki-67等乳腺癌易感基因不斷被發(fā)現(xiàn)，業(yè)內(nèi)推崇從分子水平對乳腺癌患者進行易感基因類型區(qū)分，以期更準確地區(qū)分乳腺癌患者不同的病情、病理特征和臨床特征等，從而采取更有針對性的臨床治療改善患者預(yù)后［4］。本研究回顧性分析我院收治的554例乳腺癌女性患者的臨床資料，探討乳腺癌患者易感基因類型與預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床制定個體化的診療方案提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年6月—2013年6月我院收治的乳腺癌女性患者554例，年齡23～85歲，平均（45.3±12.4）歲。所有患者均經(jīng)X線鉬靶片等檢查和活織組檢查確診，且臨床資料完整。其中采用根治性手術(shù)130例，改良根治術(shù)304例，實施保乳術(shù)112例，其他8例。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2002年標準進行臨床分期：Ⅰ期96例，Ⅱ期278例，Ⅲ期58例，Ⅳ期122例。依據(jù)AJCC和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）乳腺癌分期標準進行TNM分期：T1期148例，T2期305例，T3期31例，T4期70例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者330例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者224例；對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行手術(shù)分期，其中N1期為150例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚），N2期93例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4～9枚），N3期87例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多于10枚）。

1.2 基因分型 采用鏈霉親合素-生物素化過氧化酶復(fù)合物法（strept actividin-biotin complex，SABC）檢測患者的病理組織中的受體表達，包括ER、PR、HER-2、Ki67。癌細胞細胞核著色≥10%為ER／PR陽性；浸潤性癌細胞細胞膜高強度著色＞30%為HER-2陽性；癌細胞核著色陽性細胞≥14%為Ki67陽性。根據(jù)2013年St Gallen專家共識，將檢出的不同易感基因類型患者分成4組：Luminal A型組258例（46.6%），即受體表達為ER（＋），PR（＋），HER-2（-），Ki-67（-）；Luminal B型組124例（22.4%），即受體表達為ER（＋），HER-2（-），PR（＋）和（或）Ki-67（＋）；HER-2過表達型組97例（17.5%），即受體表達為ER（-），PR（-），HER-2（＋）；三陰性型組75例（13.5%），即受體表達為ER（-），PR（-），HER-2（-）。各組治療方式、臨床分期、腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4組臨床分期、腫瘤分期、治療方式和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較 （例數(shù)）

1.3 觀察指標 對患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存期等數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計學(xué)處理和分析。局部復(fù)發(fā)指臨床或影像學(xué)、組織學(xué)顯示同側(cè)乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；遠處轉(zhuǎn)移指影像學(xué)檢查顯示有遠處轉(zhuǎn)移病灶；無病生存時間指從手術(shù)后的第1天至第1次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間；總生存時間指從手術(shù)后的第1天至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 隨訪 隨訪頻次：前2年門診復(fù)查2次／年，以后1次／年。隨訪方式：門診復(fù)查，電話隨訪。隨訪時間：24～46個月，中位隨訪時間為35個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法對患者生存進行分析；用Cox回歸分析各影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同易感基因患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較 4組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但遠處轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HER-2過表達型組的遠處轉(zhuǎn)移率高于Luminal A型和Luminal B型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 不同易感基因患者生存率比較 采用Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情況，結(jié)果顯示4組無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中HER-2過表達型組預(yù)后最差，無病生存率和3年生存率分別為81.0%和85.0%。見圖1，圖2。

表2 不同易感基因患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況比較 （例數(shù)，%）

圖1 不同易感基因乳腺癌患者的無病生存率曲線

圖2 不同易感基因乳腺癌患者3年生存率曲線

2.3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析 無淋巴轉(zhuǎn)移組無病生存率和3年生存率均高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P＜0.01）；不同易感基因類型組無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），HER-2過表達型組無病生存率低于Luminal A型組（P＜0.05），3年生存率兩兩比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析 （例數(shù)，%）

2.4 Cox回歸分析 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Luminal A型和HER-2過表達型是乳腺癌患者無病生存率的重要影響因素（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Luminal A型、HER-2過表達型和三陰性型是影響乳腺癌患者3年生存率的重要影響因素（P＜0.05）。見表4～6。

表4 Cox回歸賦值

表5 影響乳腺癌患者無病生存率的Cox回歸分析

表6 影響乳腺癌患者3年生存率的Cox回歸分析

3 討 論

乳腺癌由4～5個易感基因的亞群組成：Luminal亞型、HER-2陽性型、Basal-like型和Normal-like型［5］。由于臨床上用來檢測基因分型的芯片價格昂貴，2011年St Gallen國際乳腺癌大會上形成專家共識，即可用免疫組織化學(xué)方法檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67結(jié)果進行分型來替代基因芯片分型，主要分為4個亞型：Luminal A、Luminal B、HER-2陽性及三陰型。乳腺癌這4種易感基因亞型所占比例在各個文獻中報道并不一致，但一致認為luminal A型所占比例最高。如成媛 等［6］報 道luminal A 型51.4%，luminal B 型15.5%，HER-2陽性型6.7%，三陰型20.2%。連臻強等［7］報道482例乳腺癌分子分型，分別為luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2陽性型10.4%，三陰型28.8%。本研究結(jié)果顯示，Luminal A型46.6%（258／554），Luminal B型22.4%（124／554），HER-2 過表達型17.5%（97／554），三陰型13.5%（75／554）。與文獻報道基本一致。

以往研究認為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素之一［8-9］。本研究采用 Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情況，結(jié)果顯示4組不同易感基因患者的無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中HER-2過表達型組患者預(yù)后最差，無病生存率和3年生存率分別為81.0%和85.0%。本研究經(jīng)單因素分析結(jié)果提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和易感基因分型都是影響乳腺癌患者預(yù)后的危險因素。另外，有文獻報道乳腺癌患者易感基因為Luminal A型的患者其預(yù)后最好，而三陰型和HER-2過表達型患者的預(yù)后不佳。本研究對4組不同易感基因患者的資料進行Cox回歸分析，結(jié)果提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差（P＜0.05）；HER-2過表達型患者與其他易感基因型患者相比預(yù)后（無病生存率、3年生存率）最差（P＜0.05）。與以往的研究結(jié)果［10-12］也是吻合的。

總之，乳腺癌患者的易感基因類型與預(yù)后是密切相關(guān)的，應(yīng)該在臨床上推廣針對乳腺癌患者在分子水平上進行病理組織的基因分型，這將有助于更準確地區(qū)分乳腺癌患者的病理特征和臨床特征，為臨床醫(yī)生給患者提供有針對性的個體化的診療方案以及判斷患者預(yù)后等提供重要的依據(jù)。

［1］ 吳建南，李順榮，顧然，等.乳腺癌分子分型在新輔助化療療效和預(yù)后中的預(yù)測作用［J］.中山大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2011，32（3）：383-388，420.

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