蘇江衛(wèi)，張笑丹，張 輝，梁 倞，郭 燕

(河北省胸科醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050041)

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·論 著·

二氯乙酸二異丙胺治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷的療效觀察*

蘇江衛(wèi)，張笑丹△，張 輝，梁 倞，郭 燕

(河北省胸科醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050041)

目的 探討二氯乙酸二異丙胺治療結(jié)核藥物所致肝損傷的療效。方法 將140例抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者隨機(jī)分為治療組與對照組，每組各70例患者。對照組給予常規(guī)保肝對癥治療，治療組給予二氯乙酸二異丙胺治療，療程均為1個(gè)月。另納入接受抗結(jié)核藥物治療但未發(fā)生肝損傷的患者140例。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析抗結(jié)核藥物所致肝損傷的危險(xiǎn)因素，以及不同治療方法對肝損傷患者血脂及肝功能指標(biāo)的影響。結(jié)果 非條件Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、用藥劑量和飲酒是抗結(jié)核藥物所致肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。治療組治療總有效率為97.1%，明顯高于對照組的84.3%(P<0.05)。治療后兩組患者血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平明顯升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶水平明顯降低(P<0.05)；治療后治療組上述指標(biāo)檢測結(jié)果與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 二氯乙酸二異丙胺治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷，可促進(jìn)肝功能與血脂代謝的恢復(fù)，從而改善患者的預(yù)后。

二氯乙酸二異丙胺； 抗結(jié)核藥物； 肝損傷； 血脂； 肝功能

抗結(jié)核藥物易導(dǎo)致肝損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性肝衰竭[1-2]?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷臨床主要表現(xiàn)為肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成，對于治療的要求比較高[3]?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷的治療以減少并發(fā)癥、保護(hù)肝功能等對癥支持治療為主[4]。復(fù)方甘草酸苷注射液常用于抗結(jié)核藥物所致肝損傷的治療，能夠有效控制疾病的惡化，但對于肝功能的改善作用不明顯。二氯乙酸二異丙胺能夠調(diào)節(jié)氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸的合成，又能被氧化釋放能量，在減輕內(nèi)毒素血癥臨床癥狀、提高機(jī)體抗氧化能力等方面具有重要作用，同時(shí)也可通過增加肝細(xì)胞線粒體中還原性谷胱甘肽的合成，減少氧自由基對組織的損傷[5-7]。本研究分析了二氯乙酸二異丙胺治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷的療效與相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年9月至2013年12月因藥物性肝損傷于本院住院治療的患者140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受抗結(jié)核藥物治療超過3個(gè)月；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)升高達(dá)到參考區(qū)間上限的2倍及其以上；排除引起肝損傷的其他原因和疾?。荒挲g20～80歲；同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能Child-Pugh分級為C級；合并心血管、腦、肺、腎等重要器官嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。缓喜⒕窦膊』虿荒芎献髡?；合并嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病；用藥過于復(fù)雜或用藥不明確者。納入的140例患者中，男78例、女62例，年齡23～78歲，平均(50.33±2.18)歲；肝損傷類型包括肝細(xì)胞損傷型54例，膽汁淤積型46例，混合型40例；臨床表現(xiàn)包括乏力102例，食欲缺乏、腹痛87例，黃疸113例，瘙癢48例，皮疹19例，無癥狀12例；肝功能Child-Pugh分級包括A級101例，B級39例。采用隨機(jī)抽簽法將140例患者分為治療組和對照組，每組各70例。兩組患者性別、年齡、損傷類型、臨床表現(xiàn)與肝功能狀況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另納入同期接受抗結(jié)核藥物治療，但未發(fā)生肝損傷的患者140例。

1.2 方法

1.2.1 基本資料調(diào)查 對所有患者進(jìn)行基本情況調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括一般流行病學(xué)資料、生活行為、疾病狀況、藥物治療情況、營養(yǎng)狀況。

1.2.2 治療方法 對照組患者給予常規(guī)保肝對癥治療，治療藥物為復(fù)方甘草酸苷注射液，劑量為每天60毫升/次。治療組患者給予口服二氯乙酸二異丙胺(江西南昌弘益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20041478)，劑量為20毫克/次，每日3次。兩組患者均治療1個(gè)月，治療期間不服用其他任何保肝退黃藥物，同時(shí)禁止患者飲酒。

1.2.3 療效評價(jià) 采用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。顯效：臨床癥狀及體征完全消失或明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)；有效：臨床癥狀及體征有所改善，肝功能指標(biāo)水平下降超過20%，但未恢復(fù)正常；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情惡化?？傆行?顯效及有效患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.2.4 血清指標(biāo)檢測 對照組及治療組患者在治療前及治療后采集空腹靜脈血，常規(guī)方法分離血清標(biāo)本進(jìn)行血清指標(biāo)檢測，檢測指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST、ALP。臨床標(biāo)本檢測前均進(jìn)行質(zhì)控品檢測，質(zhì)控品檢測結(jié)果符合要求后進(jìn)行臨床標(biāo)本檢測。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病因素分析 采用非條件Logistic回歸模型對抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者與服用抗結(jié)核藥物但未發(fā)生肝損傷患者的基本資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、用藥劑量和飲酒是抗結(jié)核藥物所致肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表1。

2.2 療效比較 治療組治療總有效率為97.1%，對照組治療總有效率為84.3%，治療組的總有效率明顯高于對照組，療效對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.309，P<0.05)。見表2。

表1 抗結(jié)核藥物所致肝損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸分析

2.3 血脂指標(biāo)比較 治療后兩組患者血清TC、TG、HDL與LDL水平明顯升高(P<0.05)；治療后治療組血清TC、HDL、LDL、TG水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 治療組與對照組療效比較

表3 治療組與對照組血脂指標(biāo)比較

注：與組內(nèi)治療前檢測結(jié)果比較，*P<0.05；與對照組治療后檢測結(jié)果比較，#P<0.05。

2.4 肝功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者血清AST、ALT與ALP水平均較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后治療組血清AST、ALT與ALP水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療組與對照組肝功能指標(biāo)比較

注：與組內(nèi)治療前檢測結(jié)果比較，*P<0.05；與對照組治療后檢測結(jié)果比較，#P<0.05。

3 討 論

藥物性肝損傷是指由藥物本身和(或)其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，主要臨床表現(xiàn)為急性肝損傷，少數(shù)患者可發(fā)生暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭[8]。有研究顯示，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)病率可高達(dá)15.0%左右[9]。異煙肼在肝臟內(nèi)乙?；蠓纸庑纬傻漠悷熕岷鸵阴ｋ拢膳c肝細(xì)胞表面的大分子共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而造成肝損傷；利福平作為一種藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)乙酰肼的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)異煙肼的肝臟毒性作用[10-11]。

藥物性肝損傷缺乏特異性的臨床癥狀，常見臨床癥狀為乏力、消化道癥狀等非特異性表現(xiàn)，黃疸與皮疹的發(fā)病率比較低，因此僅通過患者的臨床表現(xiàn)，難以區(qū)分藥物性肝損傷與病毒性肝炎[12]。為分析抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)病因素，本研究將肝損傷與無肝損傷患者的基本資料納入非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、用藥劑量和飲酒是抗結(jié)核藥物所致肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。隨著患者年齡的增長，肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶的活性下降，對藥物的代謝能力下降，因此藥物性肝損傷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度與患者年齡呈正相關(guān)[13]。禁食易導(dǎo)致抗結(jié)核藥物所致肝損傷，而營養(yǎng)過剩則增加了肝纖維化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)藥物性肝損傷的發(fā)生具有劑量依賴性，例如異煙肼的肝毒性強(qiáng)弱與其在血液中的濃度密切相關(guān)。乙醇能加重環(huán)絲氨酸對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，不利于結(jié)核病的治療，也增加了肝損傷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。

二氯乙酸二異丙胺是維生素B15的活性成分，具有促進(jìn)細(xì)菌毒素的排泄和抗病毒的作用，而且可通過增加膽汁的分泌，促進(jìn)膽酸和膽紅素的排泄[15]。二氯乙酸二異丙胺也具有抗氧自由基的作用，能夠減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而預(yù)防肝損傷的發(fā)生。另有研究表明，二氯乙酸二異丙胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，是維持淋巴細(xì)胞分泌、增殖功能所必需的核酸生物合成的前體和主要能量來源，能夠提高機(jī)體免疫力、預(yù)防感染性疾病的發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清AST、ALT與ALP水平均明顯下降，而且治療后治療組患者血清AST、ALT與ALP均明顯低于對照組(P<0.05)；治療組治療總有效率為97.1%，明顯高于對照組的84.3%(P<0.05)。

肝臟是血脂成分合成與代謝的重要器官，因此肝損傷患者的多數(shù)血脂指標(biāo)的水平較健康人群明顯降低。當(dāng)肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶合成減少，從而導(dǎo)致血脂指標(biāo)水平的下降[17]。導(dǎo)致肝損傷的不同因素作用于肝細(xì)胞后，可引起不同程度的肝細(xì)胞損傷及功能障礙，引起相應(yīng)的血脂指標(biāo)的異常，且肝損傷程度與血脂水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清TC、TG、HDL與LDL水平明顯升高，而且治療后治療組的上述指標(biāo)水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，二氯乙酸二異丙胺治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷，可促進(jìn)肝功能與血脂代謝的恢復(fù)，從而改善患者的預(yù)后。

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Efficacy of diisopropylamine dichloroacetate in the treatment of antituberculosis drugs-induced liver injury*

SUJiang-wei,ZHANGXiao-dan△,ZHANGHui,LIANGJing,GUOYan

(DepartmentofPharmacy,ChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang,Hebei050041,China)

Objective To investigate the efficacy of diisopropylamine dichloroacetate in the treatment of antituberculosis drugs-induced liver injury.Methods A total of 140 antituberculosis drugs-induced liver injury patients were randomly divided into treatment group and control group,with 70 cases in each group.Control group were given conventional symptomatic treatment,and treatment group were given diisopropylamine dichloroacetate treatment method,treatment period of which were both one month.Another 140 patients treated with antituberculosis drugs,but without liver injury,were also enrolled.Risk factors of liver injury,changes of blood lipids and liver function parameters were statistically analyzed.Results Logistic regression model analysis showed that age,nutritional status,medication dosage and drinking were independent risk factors of antituberculosis drugs-induced liver injury (P<0.05).The effective rate of treatment group was 97.1%,higher than the 84.3% of control group (P<0.05).After treatment,serum levels of total cholesterol,triacylglycerol,high density lipoprotein and low density lipoprotein were increased significantly in both groups,but serum levels of aspartate aminotransferase,alanine aminotransferase and alkaline phosphatase were significantly decreased (P<0.05).After treatment,serum levels of parameters,mentioned above,of treatment group were statistically different with those of control group (P<0.05).Conclusion Diisopropylamine dichloroacetate could promote the recovery of liver function and lipid metabolism,thus improve outcomes of patients with antituberculosis drugs-induced liver injury.

diisopropylamine dichloroacetate; antituberculosis drugs; liver injury; lipids; liver function

河北省衛(wèi)生廳基金資助項(xiàng)目(20130437)。

蘇江衛(wèi)，男，主管藥師，本科,主要從事藥學(xué)研究?！?/p>

，E-mail：zhangxd4203@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.07.010

A

1672-9455(2015)07-0902-03

2014-10-10

2014-11-22)