王治偉,李福廣,熊裕民(陜西省安康市中心醫(yī)院普通外科 725000)

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·論 著·

紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療對(duì)浸潤性乳腺癌HER-2狀態(tài)的影響分析*

王治偉,李福廣,熊裕民
(陜西省安康市中心醫(yī)院普通外科 725000)

目的 分析紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療對(duì)浸潤性乳腺癌人類表皮生長因子受體-2(HER-2)狀態(tài)的影響。方法 選擇2013年4月至2014年5月收治的98例浸潤性乳腺癌患者，按照入院順序?qū)⒒颊叻譃橛^察組(49例)和對(duì)照組(49例)。對(duì)照組采取CAF方案進(jìn)行治療，觀察組患者采取CTX方案+紫杉醇及蒽環(huán)類藥物。對(duì)所有患者的化療方案和臨床病理特征進(jìn)行記錄，主要為腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體狀態(tài)以及HER-2表達(dá)狀態(tài)。結(jié)果 在HER-2陽性的患者當(dāng)中，觀察組患者的無病生存率為95.00%(38/40)，對(duì)照組患者的無病生存率為65.79%(25/38)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；就激素受體陽性的患者而言，觀察組患者的無病生存率是91.43%(32/35)，明顯高于對(duì)照組的72.22%(26/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中，觀察組患者的無病生存率是95.24%(40/42)，明顯高于對(duì)照組的71.79%(28/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療能夠改善浸潤性乳腺癌HER-2陽性狀態(tài)。

浸潤性乳腺癌； 紫杉醇； 蒽環(huán)類； 人類表皮生長因子受體-2

浸潤性乳腺癌在女性中是一種最為常見的惡性腫瘤，在所有女性的惡性腫瘤中占到了1/4，其發(fā)病率逐年增加，并且也越來越年輕化[1]。由于乳腺癌具有特殊性，就患者而言，常常面臨的是多重性打擊，當(dāng)前治療乳腺癌大部分是在局部治療之前給予患者適當(dāng)?shù)幕?，使腫瘤的臨床分期有所降低，保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)也從中提高[2]。當(dāng)前治療炎性乳腺癌與局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案為新輔助化療(NAC)，目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明NAC會(huì)對(duì)Ki-67增殖指數(shù)和孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)表達(dá)產(chǎn)生影響，然而關(guān)于影響人類表皮生長因子受體-2(HER-2)的狀態(tài)還是缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，尤其是最近幾年里，單抗藥物廣泛應(yīng)用于HER-2高表達(dá)腫瘤中，能夠?qū)ER-2的狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確、可靠的評(píng)估顯得尤為重要[3-4]。本文以紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合作為基礎(chǔ)的化療對(duì)浸潤性乳腺癌HER-2狀態(tài)的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年4月至2014年5月在本院進(jìn)行保乳手術(shù)輔助化療的Ⅰ～Ⅲ期98例患者，按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者在病理學(xué)診斷下確診為浸潤性乳腺癌；(2)患者標(biāo)本經(jīng)葡聚糖包埋活性碳吸附(DCC)法檢測(cè)，有ER值存在，超過10 pmol/mg為陽性標(biāo)準(zhǔn)；(3)X線片或者可以測(cè)量的觀察指標(biāo)顯示患者在最近1個(gè)月內(nèi)沒有接受過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者存在特殊癌或者原位癌；(2)無手術(shù)指征；(3)具有肝、骨、肺等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。整個(gè)研究均在患者知情同意下進(jìn)行，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，按照入院順序，將患者分為觀察組(49例)和對(duì)照組(49例)。兩組患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、乳腺癌分期等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組采取環(huán)磷酰胺(CTX)+阿霉素(AMD)+5-氟尿嘧啶(5-FU)即CAF方案進(jìn)行治療，CTX 500 mg/m2在第1、8天時(shí)進(jìn)行靜脈推注，其中第1天靜脈滴注AMD 30～40 mg/m2，第1、8天靜脈滴注5-Fu 500 mg/m2，其中3周為1個(gè)療程。觀察組患者采取CTX方案+紫杉醇及蒽環(huán)類藥物，紫杉醇135～175 mg/m2(生產(chǎn)企業(yè)：費(fèi)森尤斯卡比武漢醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20058368)并加上500 mL 5%葡萄糖注射液，進(jìn)行靜脈滴注，1個(gè)療程為3周。為了避免患者有過敏反應(yīng)存在，需要服用地塞米松10 mg在治療前3 h和采取紫杉醇前12 h。在治療前0.5 h，靜脈滴注50 mg苯海拉明和400 mg西咪替丁，化療期間需要對(duì)患者的脈搏及血壓在每隔15 min進(jìn)行1次測(cè)量。其中1個(gè)月為1個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有患者的化療方案和臨床病理特征進(jìn)行記錄，主要為腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體狀態(tài)以及HER-2表達(dá)狀態(tài)。

1.4 判定免疫組化結(jié)果 HER-2蛋白位于細(xì)胞質(zhì)或者細(xì)胞膜，具有胞質(zhì)和包膜同時(shí)染色存在，不將單獨(dú)的胞質(zhì)染色計(jì)為陽性，其染色強(qiáng)度依據(jù)陽性細(xì)胞的百分比，陰性(-)是指陽性細(xì)胞數(shù)低于25%，弱陽性(+)則是陽性細(xì)胞數(shù)為25%～50%，中度陽性(++)是指50%～75%，強(qiáng)陽性(+++)則是陽性細(xì)胞數(shù)超過75%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理選擇SPSS17.0軟件包進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 免疫組化結(jié)果 HER-2蛋白染色結(jié)果見圖1～4。

2.2 兩種治療方案的無病生存率(DFS)和激素受體、HER2表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的關(guān)系 在98例患者中，有78例患者HER-2狀態(tài)為陽性，20例患者HER-2狀態(tài)為陰性；71例患者PR為陽性，27例患者PR為陰性；有81例患者淋巴結(jié)為陽性，17例患者淋巴結(jié)為陰性。在HER-2陽性的患者當(dāng)中，其觀察組患者的生存率為95.00%(38/40)，對(duì)照組患者的生存率為65.79%(25/38)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。就激素受體的陽性患者而言，其觀察組患者的無病生存率為91.43%(32/35)，明顯高于對(duì)照組的72.22%(26/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中，觀察組患者的無病生存率為95.24%(40/42)，明顯高于對(duì)照組的71.79%(28/39)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

圖1 HER-2在乳腺癌組織中的陰性表達(dá)

圖2 HER-2弱陽性在乳腺癌組織中的表達(dá)

圖3 HER-2在乳腺癌組織中的中度陽性表達(dá)

圖4 HER-2在乳腺癌組織中的強(qiáng)陽性表達(dá)

組別nHER?2(+)HER?2(-)PR(+)PR(-)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(+)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)觀察組4938/408/932/3512/1440/426/7對(duì)照組4925/385/1126/3610/1328/395/10χ210．70504．10484．37670．34538．24862．2998P0．00110．04280．03640．55680．00410．1294

3 討 論

相關(guān)研究顯示，HER-2的過表達(dá)能夠?qū)⑷橄侔┘?xì)胞的轉(zhuǎn)移能力提高，會(huì)有侵襲性的臨床病理特征呈現(xiàn)，HER-2基因在乳腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染，可以發(fā)現(xiàn)HER-2激活時(shí)，能夠?qū)Ψ置诩?xì)胞基底膜產(chǎn)生降解酶，起著黏合素和整合素改變的功效，以及對(duì)有絲分裂產(chǎn)生激活，從中使蛋白激酶活化，能夠避免接受微環(huán)境的監(jiān)控，使轉(zhuǎn)移的潛能得以增強(qiáng)[5-6]。乳腺癌出現(xiàn)的早期階段，HER-2在腋淋巴結(jié)陰性中會(huì)存在不高的過表達(dá)比例或者在乳腺癌組織中擴(kuò)增表達(dá)，而在Ⅳ期乳腺癌組織當(dāng)中HER-2呈現(xiàn)明顯的表達(dá)或擴(kuò)增表達(dá)，為此在評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后時(shí)可以將HER-2作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。HER-2過表達(dá)患者在化療效果當(dāng)中更為敏感的藥物是含有蒽環(huán)類藥物。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，患者在使用含蒽環(huán)類藥物化療以后，患者HER-2為陽性，與HER-2為陰性的患者在生存率方面沒有明顯的差異，但是依然會(huì)有某些HER-2陽性患者使用含有蒽環(huán)類藥物化療以后，有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象出現(xiàn)[7]。最近幾年里，許多研究已證明含紫杉醇類藥物的化療方案可以使患者的預(yù)后得到進(jìn)一步改善[8]。也有研究表明HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者在臨床表現(xiàn)上存在特征性，相對(duì)較差的預(yù)后，在NCCN指南、有效性改變的激素致瘤及傳統(tǒng)的化療藥物中指出，如果患者淋巴結(jié)為陰性，在化療時(shí)最好不要采取紫杉醇類藥物[9-10]。

相關(guān)研究者對(duì)于輔助治療腋淋巴結(jié)陽性乳腺癌的患者采取紫杉醇類與蒽環(huán)類的方案以及單純的蒽環(huán)類方案進(jìn)行比較，在隨訪中發(fā)現(xiàn)，采取多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺(TAC)方案的患者和環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氟尿嘧啶(CAF)患者相比，其無病生存率顯著提高了8%，特別是HER-2過表達(dá)的患者，其療效更為顯著，但是在使用紫杉類藥物中也會(huì)有不良反應(yīng)存在，如神經(jīng)毒性和脫發(fā)等[11-12]。但是也有研究者通過對(duì)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者采取紫杉類藥物進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)HER-2過表達(dá)并不能很好地將腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉類藥物的敏感性進(jìn)行預(yù)測(cè)[13-14]。有此類相反的結(jié)論，究其原因可能是因?yàn)镠ER-2受體具有復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)信號(hào)，與配體在對(duì)紫杉醇類藥物敏感性或者耐藥性具有不同的結(jié)果，以及HER-2有不同的生物學(xué)作用在不同的細(xì)胞與組織中存在不同的表達(dá)相關(guān)[15]。也有可能是因?yàn)樵诜治鯤ER-2中的標(biāo)準(zhǔn)不同及有不同的測(cè)定方法存在，或者由于評(píng)價(jià)者存在主觀的偏差性而導(dǎo)致HER-2會(huì)有不一致的檢測(cè)結(jié)果。與此同時(shí)，不同的患者在分析研究當(dāng)中，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和病例數(shù)目的不同也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

本次研究結(jié)果顯示，對(duì)HER-2陽性的乳腺癌患者實(shí)施紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療后，其患者的無病生存率高達(dá)95.00%，經(jīng)進(jìn)一步研究分析發(fā)現(xiàn)，紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療對(duì)浸潤性乳腺癌HER-2陽性的患者有更為顯著的療效，然而患者的激素受體為陰性，其療效也沒有顯著性的差異，指示紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療能夠改善浸潤性乳腺癌HER-2陽性狀態(tài)。在HER-2所參與的乳腺癌信號(hào)通路傳導(dǎo)中，氨酸激酶活性會(huì)在HER-2刺激下得以增加，癌細(xì)胞的惡性表型表達(dá)也會(huì)從中得以增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞在化療過程中的敏感性會(huì)降低。紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療手段對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也存在一定的優(yōu)勢(shì)。HER-2是一種酪氨酸激酶的表達(dá)產(chǎn)物，就HER-2陽性患者而言，特別是過表達(dá)的患者會(huì)因?yàn)槔野彼峒っ敢种苿┒鴮?duì)HER-2的信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生阻斷性的作用。

綜上所述，紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療能降低浸潤性乳腺癌HER-2蛋白表達(dá)，從而改善浸潤性乳腺癌HER-2的陽性狀態(tài)。

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Impact of combination chemotherapy of paclitaxel and anthracycline drugs on HER-2 status in invasive breast cancer*

WANGZhi-wei,LIFu-guang,XIONGYu-min
(DepartmentofGeneralSurgery,AnkangMunicipalCentralHospital,Ankang,Shaanxi725000,China)

Objective To analyze the impact of the combined chemotherapy of paclitaxel and anthracycline drugs on human epidermal growth factor receptor 2(HER-2) status in invasive breast cancer.Methods 98 cases of invasive breast cancer in our hospital from April 2013 to May 2014 were selected and divided into the observation group(49 cases) and the control group(49 cases) according to the admission order.The control group took the CAF scheme for conducting treatment,while the observation group adopted the CTX scheme plus paclitaxel and anthracyclines drugs.The chemotherapeutic schemes and clinicopathological features were recorded,mainly including axillary lymph node status,hormone receptor status and HER-2 expression status.Results In the patients with HER-2-positive,the disease-free survival rate in the observation group was 95.00%(38/40),which in the control group was 65.79%(25/38),the difference was statistically significant(P<0.05);in the hormone receptor-positive patients,the disease-free survival rate in the observation group was 91.43%(32/35),which was significantly higher than 72.22%(26/36) in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);in the axillary lymph node-positive patients,the disease-free survival rate in the observation group was 95.24%(40/42),which was significantly higher than 71.79%(28/39) in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion The combination chemotherapy of paclitaxel and anthracycline drugs can improve the HER-2-positive status in invasive breast cancer.

invasive breast cancer; paclitaxel; anthracyclines; HER-2

陜西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011CDB178)。

王治偉，男，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向是乳腺外科。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.22.010

A

1672-9455(2015)22-3318-03

2015-04-21

2015-09-11)