徐 陽，鄒 翔，曲中原，劉 影，張逸喬，張振國，王 震，季宇彬

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 英才學(xué)院，哈爾濱 150028；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；3. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

天然藥物有效成分抗氧化作用及機(jī)制研究

徐 陽1，鄒 翔2，曲中原3，劉 影2，張逸喬3，張振國1，王 震1，季宇彬2

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 英才學(xué)院，哈爾濱 150028；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；3. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

許多疾病如動脈粥樣硬化、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥等的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體內(nèi)自由基的氧化損傷有關(guān).從自由基與疾病關(guān)系角度綜述了近年來的研究成果，為進(jìn)一步研究天然藥物有效成分的抗氧化作用提供參考.

天然藥物有效成分；抗氧化；自由基；氧化損傷；機(jī)制

自由基可以由機(jī)體正常代謝產(chǎn)生，具有一定的生理功能，機(jī)體可以通過自身的抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)自由基的生成和消除速率.一旦機(jī)體的調(diào)節(jié)系統(tǒng)出現(xiàn)故障，形成氧化應(yīng)激，就可能引起疾病的發(fā)生.目前研究表明氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥等的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān).目前研究藥物在體內(nèi)的抗氧化作用主要是基于人們對體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)及自由基代謝的了解.氧自由基的形成是研究藥物抗氧化作用的基礎(chǔ)[1].本文從自由基與疾病關(guān)系角度進(jìn)行歸納，為進(jìn)一步研究天然藥物的抗氧化作用提供參考.

1 天然藥物有效成分抗氧化作用與心血管疾病關(guān)系研究

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要因素之一.自由基能與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸相互反應(yīng)生成過氧化脂質(zhì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其腫脹或死亡，導(dǎo)致動脈粥樣硬化.所以清除自由基、防止脂質(zhì)過氧化就成為了抗動脈粥樣硬化的有效途徑.

許多天然藥物有效成分可以通過抗氧化作用來預(yù)防動脈粥樣硬化.研究表明，花青素主要存在于植物的花瓣和果實中.攝入花青素含量豐富的飲料能夠提高體內(nèi)抗氧化酶活性和血漿抗氧化能力，從而起到預(yù)防動脈硬化的作用[2].花青素-3-O-β葡萄糖苷能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能損壞，起到限制糖尿病引起的動脈硬化的作用[3].三七皂苷R1能通過干預(yù)體內(nèi)的氧化應(yīng)激、脂代謝而達(dá)到抗動脈粥樣硬化的作用[4].人參皂苷Rb1可以有效阻止體內(nèi)超氧離子產(chǎn)生，減少內(nèi)皮細(xì)胞的損傷起到抗動脈粥樣硬化的作用[5].枸杞多糖、果聚糖具有抗氧化活性并且能通過防止氧化應(yīng)激起到防止動脈粥樣硬化的作用[6-7].

2 天然藥物有效成分抗氧化作用與腫瘤關(guān)系研究

抗氧化劑可以通過抑制癌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡來實現(xiàn)預(yù)防癌癥的功能.其作用機(jī)制大致為：1)抗氧化劑可以抑制機(jī)體內(nèi)自由基的形成；2)抗氧化劑可以激發(fā)機(jī)體內(nèi)抗氧化酶的活性，從而抑制癌細(xì)胞的代謝；3)抗氧化劑可以通過抑制癌細(xì)胞的基因復(fù)制從而減少癌細(xì)胞繁殖；4)抗氧化劑可以通過減弱自由基對DNA的氧化損傷，從而減少癌細(xì)胞的形成；5)抗氧化劑可以通過修復(fù)氧化損傷導(dǎo)致的細(xì)胞因子錯誤信息傳遞，減少癌細(xì)胞異常增殖；6)抗氧化劑可以通過干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8].

許多天然藥物有效成分可以通過抗氧化作用來預(yù)防腫瘤的發(fā)生與發(fā)展.研究表明，大黃素可以通過降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平[9]，干預(yù)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激的方式誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞凋亡[10].多酚類化合物可以通過抑制機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激來抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生.藍(lán)莓花色苷可以通過抑制致癌物質(zhì)對DNA的損傷從而對結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展起到很好的抑制作用[11].柴胡皂苷D能夠顯著提高放療后機(jī)體的抗氧化水平并且能抑制SMMC-7721肝癌細(xì)胞系的體外生長[12].芥菜籽不僅可以降低血清中自由基產(chǎn)物丙二醛，而且能通過提高機(jī)體內(nèi)過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性來減弱自由基對機(jī)體的損傷起到預(yù)防細(xì)胞癌變的作用[13].

3 天然藥物有效成分抗氧化作用與糖尿病關(guān)系研究

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要機(jī)制之一.胰島β細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶含量及其活性較低，所以胰島β細(xì)胞是自氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基損傷的一個重要靶點；氧化應(yīng)激還可以降低外周組織對胰島素的敏感性導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生；同時，活性氧自由基有類似第二信使的作用，激活許多氧化還原敏感的信號通路，例如核因子Kappa-B(NF-kB)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)、JNK和己糖胺等途徑導(dǎo)致胰島素受體以及胰島素受體底物的蛋白磷酸化，進(jìn)而引起胰島素抵抗導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生.

許多天然藥物能通過抗氧化應(yīng)激來控制糖尿病的發(fā)生與發(fā)展.研究表明，花青素類化合物能通過抑制胰島素受體的氧化而抑制Ⅱ型糖尿病的發(fā)生[14].鼠曲草總黃酮能通過抗氧應(yīng)激來起到控制糖尿病的作用[15].兒茶素類成分能抑制機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激，預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)展[16].葡萄籽提取物能對氧化應(yīng)激引起的糖尿病起到抑制作用[17].茶多糖能通過增加大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性來提高大鼠體內(nèi)的抗氧化能力和免疫力進(jìn)而起到降血糖的作用[18].普洱茶多糖能顯著提高四氫嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，通過抑制小鼠模型體內(nèi)氧化應(yīng)激起到降血糖的作用[19].

4 天然藥物有效成分抗氧化作用與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系研究

目前對神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制、治療方法還不太清楚.但是神經(jīng)退行性疾病所具有的一個共同發(fā)病機(jī)制是氧化應(yīng)激.阿爾茨海默氏病(AD)病人腦中出現(xiàn)異常高的氧化修飾蛋白、脂類和DNA水平說明了氧化應(yīng)激在AD中發(fā)揮了非常重要的作用.某些抗氧化劑可以通過減少β淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積起到治療AD的作用.多巴胺神經(jīng)元內(nèi)的6-羥多巴胺誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能損傷中腦黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元導(dǎo)致帕金森癥(PD)的產(chǎn)生；治療中風(fēng)后大腦的缺血再灌注導(dǎo)致突然增多的大量自由基對腦部造成損傷；氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基可以與腦細(xì)胞的不飽和脂肪酸反應(yīng)使腦細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化，腦細(xì)胞的這種損傷可以引發(fā)多種精神障礙(如抑郁癥)疾病.同時，線粒體的損傷與神經(jīng)退行性疾病有很大的相關(guān)性，自由基可以損傷線粒體并且在線粒體損傷的同時刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的自由基而使細(xì)胞釋放凋亡因子細(xì)胞色素C使細(xì)胞凋亡.

許多天然藥物通過抗氧化作用抵抗自由基對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷.研究表明，黃芩素能減輕自由基小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，起到保護(hù)神經(jīng)元作用[20].山楂(CrataeguspinnatifidaBge.)果實中的黃酮類化合物可以通過提高大腦內(nèi)抗氧化劑的水平起到防止腦缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激對大腦的損傷[21].茶多酚可以抑制體內(nèi)過氧亞硝基的生成從而對6-羥多巴胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到抑制的作用[22].口服茶多酚可以通過ROS和NO途徑提高兔腦組織中黑質(zhì)中神經(jīng)元的存活量，保護(hù)兔腦組織受到的6-羥多巴胺誘發(fā)的細(xì)胞凋亡損傷[23].三七皂苷R1可以抑制氧化應(yīng)激而起到抑制腦缺血再灌注損傷及保護(hù)線粒體的作用[24].三七皂苷R1能通過增加細(xì)胞活力、降低氧化性損傷等途徑來抵消Aβ對細(xì)胞的影響，從而對AD起到治療作用[25-26].淫羊藿苷可以通過提高腦內(nèi)抗氧化水平起到抗抑郁作用[27].

5 天然藥物有效成分抗氧化作用與炎癥關(guān)系研究

炎癥反應(yīng)是指損傷因子對機(jī)體局部組織損傷后所呈現(xiàn)出的反應(yīng).炎癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激，其機(jī)制為：1)炎癥因子能刺激中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放大量活性氧自由基.2)組織缺血再灌注時期大量自由基的進(jìn)入導(dǎo)致氧化應(yīng)激.3)病原體入侵機(jī)體后，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，增加釋放的大量兒茶酚胺自氧化產(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致氧化應(yīng)激.氧化應(yīng)激也可以導(dǎo)致炎癥，其機(jī)制為：1)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基作為炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)和破壞組織.2)自由基能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管的通透性增加.3)自由基能使抗蛋白酶失活，使蛋白酶的活性增加.自由基能損傷紅細(xì)胞和其他實質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng).

天然藥物抗氧化有效成分一方面可以減少炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的自由基對機(jī)體的損傷，另一方面可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的發(fā)生.研究表明，貫葉連翹(HypericumperforatumL.)提取物(主要為黃酮類化合物)對炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞募集和氧化應(yīng)激有抑制作用[28].槲皮素和兒茶素具能通過抗氧化作用起到抗炎的效果[29].西番蓮(PassifloracaeruleaL.)多糖能通過影響中性粒細(xì)胞和干預(yù)機(jī)體氧化應(yīng)激起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用[30].紅豆(PhaseolusradiatusL.var.Aurea)的乙醇提取物可以抑制機(jī)體內(nèi)自由基誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[31].人參皂苷能抑制四氯化碳誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基攻擊細(xì)胞膜而對肝炎和肝纖維化能起到抑制作用[32].當(dāng)歸多糖和黃芪多糖能通過清除自由基、抑制氧化應(yīng)激和抑制脂質(zhì)過氧化等途徑來抑制肝炎的發(fā)生[33].

6 結(jié) 語

氧化應(yīng)激與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān).天然藥物抗氧化有效成分能從提高機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力、抑制機(jī)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和選擇性抗氧化等途徑抑制氧化應(yīng)激的發(fā)生.目前天然藥物有效成分抗氧化作用及機(jī)制研究還有很多亟待解決的問題，如具有抗氧化作用的天然藥物有效成分的篩選方法有待進(jìn)一步完善；有效成分的抗氧化能力如何準(zhǔn)確測定；抗氧化成分在機(jī)體中發(fā)揮抗氧化作用的途徑是什么，以什么指標(biāo)來描述其效應(yīng)？這些問題的解決有助于發(fā)現(xiàn)天然藥物中具有抗氧化作用的化學(xué)成分，有助于從抗氧化作用的角度闡明藥物治療動脈粥樣硬化、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及炎癥等疾病的作用機(jī)制，并為天然藥物有效成分藥效的開拓提供理論基礎(chǔ).

[1] 張鈞田, 杜冠華. 現(xiàn)代藥理實驗方法[M]. 北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2012. 978-984.

[2] KUNTZ S,KUNZ C,HERRMANN J,etal. Anthocyanins from fruit juices improve the antioxidant status of healthy young female volunteers without affecting anti-inflammatory parameters: results from the randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over ANTHONIA (ANTHOcyanins in Nutrition Investigation Alliance) study [J]. Br J Nutr, 2014, 112(6): 925-936.

[3] ZHANG Y,WANG X,WANG Y,etal. Supplementation of cyanidin-3-O-β-glucoside promotes endothelial repair and prevents enhanced atherogenesis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice [J]. J Nutr, 2013, 143(8): 1248-1253.

[4] JIA C,XIONG M ,WANG P,etal. Notoginsenoside R1 attenuates atherosclerotic lesions in ApoE deficient mouse model [J]. PLoS One, 2014, 9(6): e99849.

[5] ZHOU W,CHAI H,LIN P H,etal. Ginsenoside Rb1 blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries [J]. J Vasc Surg,2005, 41(5): 861-868.

[6] ZHU X,HU S, ZHU L,etal. Effects of Lycium barbarum polysaccharides on oxidative stress in hyperlipidemic mice following chronic composite psychological stress intervention [J]. Mol Med Rep,2015, 11(5): 3445-3450.

[7] DAHECH I, HARRABI B,HAMDEN K,etal. Antioxidant effect of nondigestible levan and its impact on cardiovascular disease and atherosclerosis [J]. Int J Biol Macromol, 2013, 58: 281-286.

[8] MEYER F, BAIRATI I, FORTIN A,etal. Interaction between antioxidantvitamin supplementation and cigarette smoking during radiationtherapy in relation to long-term effects on recurrenceand mor-tality: a randomized trial among head and neck cancer patients [J]. Int J Cancer, 2008, 122(7): 1679-1683.

[9] MA J,YANG J,WANG C,etal. Emodin augments cisplatin cytotoxicity in platinum-resistant ovarian cancer cells via ROS-dependent MRP1 downregulation [J]. Biomed Res Int,2014, doi: 10.1155/2014/107671.

[10] XIE M J,MA Y H, MIAO L,etal. Emodin-provoked oxidative stress induces apoptosis in human colon cancer HCT116 cells through a p53-mitochondrial apoptotic pathway [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(13): 5201-5205.

[11] FLIS S, JASTRZEBSKI Z, NAMIESNIK J,etal. Evaluation of inhibition of cancer cell proliferation in vitro with different berries and correlation with their antioxidant levels by advanced analytical methods[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2012, 62: 68-78.

[12] WANG B F, LIN S, BAI M D,etal. Effects of SSd combined with radiation on inhibiting SMMC-7721 hepatoma cell growth[J]. Med Sci Monit,2014,20:1340-1344.

[13] 袁海峰. 芥菜籽對化學(xué)誘導(dǎo)小鼠大腸腫瘤形成過程中體內(nèi)抗氧化狀態(tài)的影響[J]. 腫瘤臨床, 2013, 40(7): 380-383.

[14] LI D,Zhang Y, LIU Y,etal. Purified anthocyanin supplementation reduces dyslipidemia, enhances antioxidant capacity, and prevents insulin resistance in diabetic patients [J]. J Nutr,2015, 145(4): 742-748.

[15] 李 超. 鼠曲草總黃酮改善糖尿病小鼠的抗氧化功能[J].食品科學(xué), 2013, 34(21): 311-314.

[16] PARK C H,NOH J S, FUJII H,etal. Oligonol, a low-molecular-weight polyphenol derived from lychee fruit, attenuates gluco-lipotoxicity-mediated renal disorder in type 2 diabetic db/db mice [J]. Drug Discov Ther,2015, 9(1): 13-22.

[17] YONGUC G N,DODURGA Y,ADIQUZEL E,etal. Grape seed extract has superior beneficial effects than vitamin E on oxidative stress and apoptosis in the hippocampus of streptozotocin induced diabetic rats [J]. Gene, 2015, 555(2): 119-126.

[18] ZHONG L, WANG Z F, LI Y S. Effects of Enshi green tea tea polysaccharide on serum glucose in experimental diabetic rats[J]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi, 2013, 29(1): 77-80.

[19] XU P,CHEN H, WANG Y,etal. Oral administration of puerh tea polysaccharides lowers blood glucose levels and enhances antioxidant status in alloxan-induced diabetic mice [J]. J Food Sci,2012, 77(11): H246-H252.

[20] LI F Q,WANG T, PEI Z,etal. Inhibition of microglial activation by the herbal flavonoid baicalein attenuates inflammationmediated degeneration of dopaminergic neurons [J]. J Neural Transm, 2005, 112(3): 331-347.

[21] ZHANG D L, ZHANG Y T,YIN J J,etal. Oral administration of Crataegus flavonoids protects against ischemia/reperfusion brain damage in gerbils [J]. J Neurochem,2004, 90(1): 211-219.

[22] TACHIBANA H, KOGA K,FUJIMURA Y,etal. A receptor for green tea polyphenol EGCG [J]. Nat Struct Mol Biol, 2004, 11(3): 380-381.

[23] CASTANEDA E, FLEMING S,PAQUETEE M A,etal. Assessment of recovery in the hemiparkinson rat: drug-induced rotation is inadequate [J]. Physiol Bchav, 2005, 84(3): 525-535.

[24]MENG X,WANG M, WANG X,etal. Suppression of NADPH oxidase-and mitochondrion-derived superoxide by Notoginsenoside R1 protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through estrogen receptor-dependent activation of Akt/Nrf2 pathways [J]. Free Radic Res, 2014, 48(7): 823-838.

[25] MA B, MENG X, WANG X,etal. Notoginsenoside R1 attenuates amyloid-β-induced damage in neurons by inhibiting reactive oxygen species and modulating MAPK activation [J]. Int Immunopharmacol, 2014, 22(1): 151-159.

[26] LI Z,LI H,ZHAO C,etal. Protective effect of Notoginsenoside R1 on an APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease by up-regulating insulin degrading enzyme and inhibiting Aβaccumulation [J]. CNS Neurol Disord Drug Targets,2015, PMID: 25714973.

[27] LIU B,XU C, WU X,etal. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation [J]. Neuroscience,2015, 294: 193-205.

[28] HOHMANN M S,CARDOSO R D, FATTORI V,etal. Hypericum perforatum reduces paracetamol-induced hepatotoxicity and lethality in mice by modulating inflammation and oxidative stress [J]. Phytother Res,2015, doi: 10.1002/ptr.5350.

[29] SAID A,ABUOTABL E A, RAOOF G F,etal. Phenolic contents and bioactivities of pericarp and seeds of Pleiogynium solandri (Benth.) Engl. (Anacardiaceae) [J]. Iran J Basic Med Sci,2015, 18(2):164-171.

[30] SILVA R O,DAMASCENO S R, Brito T V,etal. Polysaccharide fraction isolated from Passiflora edulis inhibits the inflammatory response and the oxidative stress in mice [J]. J Pharm Pharmacol,2015, doi: 10.1111/jphp.12399.

[31] CHAO W W,CHUNG Y C,SHIH I P,etal. Red bean extract inhibits lipopolysaccharide-induced inflammation and H2O2-induced oxidative stress in RAW 264.7 macrophages [J]. J Med Food, 2015, PMID: 25871313.

[32] HOU Y L,TSAI Y H, LIN Y H,etal. Ginseng extract and ginsenoside Rb1 attenuate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats [J]. BMC Complement Altern Med,2014, 14: 415.

[33] PU X,FAN W, YU S,etal. Polysaccharides from angelica and astragalus exert hepatoprotective effects against carbon-tetrachloride-induced intoxication in mice [J]. Can J Physiol Pharmacol,2015, 93(1): 39-43.

Study on antioxidant effect and its mechanism of active ingredients of natural medicine

XU Yang1, ZOU Xiang2, QU Zhong-yuan3, LIU Ying2, ZHANG Yi-qiao3，ZHANG Zhen-guo1, WANG Zhen1, JI Yu-bin2

(1. School of Honors, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076,China ; 3. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

The occurrence and development of many diseases, such as atherosclerosis, cancer, diabetes, neurodegenerative diseases and inflammation, are related to free radical oxidative damage in vivo. This paper has reviewed the recent advance research from the view of the relationship between free radical and diseases. This paper provided a reference for the further study of the natural medicine on antioxidant effect.

natural medicine; antioxidant; free radical; oxidative damage; mechanism

2015-01-31.

哈爾濱商業(yè)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃國家級項目(201410240007)

徐 陽(1993-)，男，本科，研究方向：抗腫瘤天然藥物.

曲中原(1980-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：抗腫瘤天然藥物.

R285

A

1672-0946(2015)03-0259-04