趙 蓉，陳 圓，顧玉嬋 綜述 王樹鶴 審校

綜 述

女性抗苗勒管激素分泌的影響因素及其檢測價值

趙 蓉1,2，陳 圓1，顧玉嬋1綜述 王樹鶴1審校

抗苗勒管激素；生理作用機制；影響因素；卵巢功能。

隨著社會的發(fā)展、環(huán)境因素的影響與壓力的不斷增加，婦科疾病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。婦科疾病本身對卵巢功能的影響及治療過程中卵巢功能的變化情況都是醫(yī)務工作者最重視的問題。目前用于檢測卵巢儲備功能的指標及試驗有年齡、基礎激素測定、多普勒超聲檢查、卵巢功能動態(tài)試驗、基因檢測等。目前，基礎激素測定中抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)是研究的熱點[1]。

AMH是一種二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)家族的成員，AMH主要通過與其Ⅱ型受體(anti-mullerian hormone receptor Ⅱ，AMHR-Ⅱ)結(jié)合而發(fā)揮作用。男性AMH在性腺中產(chǎn)生，參與睪丸分化發(fā)育和精子生成。女性AMH由卵巢早期生長卵泡的顆粒細胞分泌，在始基卵泡內(nèi)無表達，而表達于初級卵泡到小竇卵泡的顆粒細胞中，它可反映靜止期的始基卵泡向生長卵泡的轉(zhuǎn)變，可抑制始基卵泡啟動募集，可降低竇前卵泡和小竇卵泡對FSH的反應性，且可抑制原始卵泡發(fā)育為生長卵泡，原始卵泡一旦被募集而進入生長的進程，其顆粒細胞就開始表達AMH，并在最后發(fā)育為排卵前的成熟卵泡內(nèi)逐漸消失。筆者對女性AMH分泌的影響因素及其檢測價值進行綜述。

1 影響因素

1.1 晝夜節(jié)律 以往研究表明，AMH在卵泡晚期會升高[2]。文獻[3]表明，盡管AMH在月經(jīng)周期中的變化有統(tǒng)計學意義，但它對臨床上的影響很小，不影響AMH作為臨床檢測手段。而另一項關(guān)于AMH晝夜節(jié)律性的研究表明，AMH水平在早晨4∶00和6：00時最低，與其頂峰值的最大平均差為1.9 pmol/L(最大平均差值占峰值的10.6%)，AMH白天的水平相對穩(wěn)定[4]。研究發(fā)現(xiàn)只有11%的女性周期性變化會導致個體AMH的變化[5]。

1.2 年齡 隨著年齡的遞增，成年女性卵泡募集的速度逐漸下降。女性血清AMH 水平可分為幾個階段：AMH水平在出生時較低，0～3個月及4～8歲時快速增長，9～25歲表達水平持續(xù)穩(wěn)定，而后隨年齡增加表達水平下降，直到絕經(jīng)前5年可達到檢測不到的水平?，F(xiàn)在還不清楚AMH在兒童時期和青春期上升的原因，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸功能改變所導致的早期卵泡募集動力學改變以及卵巢的生長有關(guān)。25 歲后血清AMH水平與被募集原始卵泡的數(shù)目成正相關(guān)性(r=0.96)?；谶@種考慮，血清AMH僅可用于25 歲以上女性卵巢儲備功能的評價[6]。

1.3 種族 特定年齡階段的AMH水平與種族也有一定的相關(guān)性，在相同年齡段的中國、拉丁美裔和南亞女性的AMH值比白種女性低，非裔美國女性在同齡的年輕年齡段中AMH值相對較低，但隨年齡增長AMH值降低的較少，這標志著她們的卵巢儲備功能較低，增加了早絕經(jīng)的風險[7]。是否因為種族的差異而導致卵巢衰老的加速，其原因尚不清楚，需不同種族的卵巢樣本組織學分析聯(lián)合卵泡AHM分泌水平的測定來進一步解釋。

1.4 體重 有研究發(fā)現(xiàn)脂肪量和體重指數(shù)與AMH水平?jīng)]有相關(guān)性，在減肥后的女性縱向分析中也未發(fā)現(xiàn)AMH水平的改變[8],所以并不認為肥胖與AMH水平有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，健康肥胖女性與非肥胖組相比，AMH水平較低[9]。因此，體重是否對AMH水平有影響尚不好確定。

1.5 藥物 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌環(huán)境可以影響卵泡的激活和生長發(fā)育，并同樣影響AMH濃度[10-12]。妊娠、性腺激素釋放類似物及激素類避孕藥的使用(不管它的方式是經(jīng)過口服、皮下還是陰道入的)會減少AMH濃度，說明體內(nèi)促性腺激素分泌被抑制，并改變了竇卵泡的發(fā)育，導致AMH分泌減少。

2 檢測價值

2.1 診斷卵巢早衰的新指標 Meduri等[13]對卵巢早衰( premature ovarian failure，POF)患者血清中AMH進行檢測，發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果為零或低于正常值，僅有少量患者在正常范圍內(nèi)。因此也可將AMH作為診斷卵巢早衰的新型指標，則能更早更準確地發(fā)現(xiàn)卵巢早衰，并給予及時治療。

2.2 評估卵巢功能 子宮肌瘤是婦科最常見的疾病，而子宮肌瘤剔除術(shù)是常用的治療方法，有生育要求的患者需要考慮術(shù)后生育的情況。通過比較45歲以下子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)前及術(shù)后3個月間血清AMH、FSH、E2 水平的變化，并與同年齡段患子宮肌瘤未行手術(shù)者對照，結(jié)果顯示出AMH 評估卵巢功能的改變優(yōu)于FSH[14]。子宮肌瘤剔除術(shù)短期影響卵巢功能，但術(shù)后3個月后恢復，手術(shù)與術(shù)中出血可能會暫時性影響AMH水平下降。卵巢囊腫也是婦科常見疾病，腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)是良性卵巢腫瘤的首選治療方案， 手術(shù)中保留卵巢組織至關(guān)重要，直接影響患者術(shù)后的卵巢儲備功能，繼而影響其生活質(zhì)量及生育能力，甚至有卵巢儲備下降( diminished ovarian reserve，DOR)[15]。因此,AMH可在婦科手術(shù)術(shù)前術(shù)后對卵巢儲備做出評估，提示操作者手術(shù)中可采取最優(yōu)的手術(shù)方式和止血方式來保護卵巢功能，這對廣大醫(yī)務工作者和患者都將是一個可靠的幫助。

2.3 不孕癥的新的敏感性評價指標 目前，輸卵管積水對妊娠結(jié)局有不良影響，故輸卵管切除術(shù)是輸卵管積水的根治性手術(shù)，這從根本上消除了積水。但一項回顧性分析研究結(jié)果表明，輸卵管切除后會降低AMH水平和卵巢儲備功能，因此AMH可作為不孕女性治療中新的敏感性評價指標[16]。

2.4 預測腹腔鏡卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling，LOD)術(shù)后卵巢高和低排卵反應性 通過測定LOD術(shù)前血清基礎AMH水平來預測LOD術(shù)后卵巢排卵和懷孕情況，得出結(jié)論，PCOS患者的卵泡發(fā)育異常和性激素合成失調(diào)的原因之一是該血清AMH 水平增高。因此，測定術(shù)前血清基礎AMH 水平可以預測LOD 術(shù)后卵巢高和低排卵反應性，目前Meta顯示，當血清AMH>7.7 ng/mL時，LOD 手術(shù)后患者的懷孕能力呈降低趨勢。因此AMH在術(shù)前評估LOD手術(shù)的有效可避免手術(shù)盲目性，具有一定的臨床價值[17]。

2.5 評價不同化療藥物的卵巢毒性 文獻報道，腫瘤放射治療對卵巢的損傷大，血清AMH 水平在化療期間下降，化療結(jié)束3～6個月后又逐漸恢復。說明對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤實行化療時確實影響到卵巢的功能，尤其是用順鉑藥物治療對患者的卵巢功能影響更明顯。因此，測量AMH水平有利于評估妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者的卵巢功能[18]。

2.6 作為某些疾病的診斷指標 文獻[19]報道，多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者血清AMH水平較健康人群明顯升高，約是健康人群AMH水平的2倍，而血清AMH 水平與PCOS 竇卵泡計數(shù)高度相關(guān)，說明高濃度的AMH 可能是引起PCOS 患者不排卵的主要原因。因此早期診斷PCOS 血清AMH 水平可作為敏感性的指標。Ⅰ型糖尿病的青春期女性的AMH水平比健康青春期女性高一些[20]。最近研究表明，年輕女性血癌或者其他兒童癌癥相比健康同伴而言，血液的AMH水平在最初診斷癌癥時即表現(xiàn)出下降[21]，說明AMH水平以及卵泡的動態(tài)在人體不舒適的反應下會發(fā)生急劇的變化。多元回歸分析表明,在不孕癥患者中促甲狀腺激素水平和患者年齡與AMH水平呈負相關(guān)[22]。這些數(shù)據(jù)都表明卵巢功能與身體的合并癥有一定的關(guān)系。

2.7 作為某些婦科腫瘤診斷和治療的指標 AMH還具有一定的抗增殖作用，特別是對某些苗勒管起源的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌等。在卵巢上皮性癌組織、宮頸及宮頸癌組織、子宮內(nèi)膜樣腺癌中，可表達AMH及AMHR-Ⅱ，AMH不但明顯抑制腫瘤細胞的生長，而且還可以明顯抑制腫瘤細胞向周圍組織侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。宮頸細胞的體外實驗發(fā)現(xiàn)苗勒管抑制物具有受體介導的抑制腫瘤細胞增殖的作用，因此推測AMH及AMHR-Ⅱ可用于宮頸癌的診斷以及治療，但這些都需要進一步的研究[24]。子宮內(nèi)膜樣腺癌是子宮內(nèi)膜癌中最常見的種類。研究表明，AMH及AMHR-Ⅱ與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系，而且隨著分化程度的降低，二者的表達呈遞減的趨勢[25]。

綜上所述，女性AMH由卵巢早期生長卵泡的顆粒細胞分泌，發(fā)揮著抑制始基卵泡啟動募集、降低竇前卵泡和小竇卵泡對FSH的反應性并抑制原始卵泡發(fā)育為生長卵泡的作用，晝夜節(jié)律、年齡、種族、藥物等對AMH分泌有一定的影響。血循環(huán)中的AMH水平是目前評價卵巢儲備功能的最好指標，在腹腔鏡術(shù)、卵巢功能的預測和保護、生育能力預測及腫瘤的診斷和治療等方面有廣闊的應用前景。

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(2015-06-20收稿 2015-08-10修回)

(責任編輯 武建虎)

趙 蓉,碩士研究生,E-mail:479837344@qq.com

1.100000,北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科; 2.230000 合肥,安徽醫(yī)科大學

王樹鶴，E-mail:haotohgzhig@sina.com

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