張彥驊，何榮霞

（1.甘肅省婦幼保健院，甘肅蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，甘肅蘭州 730000）

卵巢癌相關(guān)腫瘤標(biāo)記物研究進(jìn)展

張彥驊1，何榮霞2

（1.甘肅省婦幼保健院，甘肅蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，甘肅蘭州 730000）

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率居于婦科腫瘤首位，因其缺乏有效的早期診斷方法，且發(fā)病早期無(wú)明顯的臨床癥狀，目前運(yùn)用免疫學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)等方法進(jìn)行卵巢癌早期診斷研究已成為熱點(diǎn)，以找到較高的敏感度與特異度的卵巢癌早期診斷腫瘤標(biāo)記物為目的。主要綜述近年來(lái)與卵巢癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展。

腫瘤標(biāo)記物；卵巢腫瘤；早期診斷

卵巢癌是女性生殖道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居?jì)D科惡性腫瘤首位［1］。卵巢癌總體生存率低的主要原因是卵巢癌難以在早期發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道僅有19%的卵巢癌在出現(xiàn)卵巢外擴(kuò)散前得以確診，而60%～70%在診斷時(shí)已屬晚期，如能在Ⅰ與Ⅱ期就能發(fā)現(xiàn)并治療，將大幅度提高卵巢癌患者的生存率［2］。卵巢的腫瘤標(biāo)記物對(duì)卵巢癌的早期診斷至關(guān)重要，本文主要綜述近年來(lái)與卵巢癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展。

1 CA125

糖類抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）是一種由體腔上皮分泌的高分子量蛋白質(zhì)，可誘導(dǎo)間皮細(xì)胞和苗勒氏組織的分化。CA125是目前診斷卵巢癌最常用的血清腫瘤標(biāo)記物，但其并非卵巢癌特異性抗原，正常存在于胚胎發(fā)育過(guò)程中的體腔上皮，正常成人的子宮內(nèi)膜、輸卵管內(nèi)皮、胸膜、腹腔間皮細(xì)胞，均有少量CA125存在，其在人體內(nèi)分布較廣但含量甚微［3］。CA125在良性疾病和其他惡性腫瘤中亦會(huì)升高，如良性婦科疾?。òㄗ訉m內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥、卵巢良性囊腫）、胸膜炎、心包炎、腹膜炎、腹腔內(nèi)廣泛原發(fā)癌、乳腺癌、肺癌等［4-5］。卵巢癌中的CA125主要表達(dá)在其細(xì)胞表面，并分泌到血液中，血清CA125在大約60%的Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌患者和90%以上的Ⅲ、Ⅳ期患者體內(nèi)有明顯升高［6］。但血清CA125檢測(cè)早期卵巢癌的敏感度并不高，僅有27%～60%，將CA125作為卵巢癌早期診斷的唯一指標(biāo)仍有一定的局限性，目前CA125更多地應(yīng)用于卵巢癌的病情監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)價(jià)［7-8］。

2 HE4

人類附睪特異性蛋白4（Human Epididymis protein 4，HE4）在男性附睪中表達(dá)，是精子成熟過(guò)程中的蛋白酶抑制劑，在正常女性中也有表達(dá)，其主要在女性生殖道上皮表達(dá)和分泌［9］。分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，HE4蛋白與卵巢癌的發(fā)生有著密切關(guān)系，其在卵巢癌組織中高表達(dá)，但在癌旁組織中不表達(dá)［10］。免疫組化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)HE4蛋白在50%的卵巢透明細(xì)胞癌、100%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及93%的卵巢漿液性癌的腫瘤組織中高表達(dá)，而在正常卵巢組織中表達(dá)甚微或不表達(dá)［11］。血清HE4水平在早期和晚期卵巢癌患者中均升高，在鑒別早期卵巢癌與正常對(duì)照組及鑒別早期卵巢癌與卵巢良性腫瘤時(shí)，其敏感度高于CA125［12］。在血清HE4對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫及卵巢癌的鑒別實(shí)驗(yàn)中，HE4血清水平在卵巢癌患者中顯著升高，而在子宮內(nèi)膜異位癥患者及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者中沒(méi)有升高。相比之下，CA125則在三者中均有顯著升高，進(jìn)一步說(shuō)明HE4鑒別卵巢癌和卵巢良性腫瘤的能力優(yōu)于CA125［13］。目前HE4已經(jīng)開始作為卵巢癌的診斷輔助指標(biāo)應(yīng)用于臨床，被認(rèn)為可能是除CA125外最有價(jià)值的卵巢癌血清標(biāo)記物。

3 炎癥標(biāo)記物

最新的研究成果表明，炎癥細(xì)胞既能抑制也能促進(jìn)腫瘤的形成，炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)展、預(yù)后中扮演重要角色，對(duì)各種炎癥細(xì)胞對(duì)癌癥診斷、預(yù)后的研究在近年已經(jīng)成為最新的熱點(diǎn)［14］。炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段均有體現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、惡性轉(zhuǎn)化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移都與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，目前有研究表明，炎癥反應(yīng)通過(guò)釋放白細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞介質(zhì)或炎癥性細(xì)胞因子誘導(dǎo)損傷細(xì)胞DNA，抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)周圍區(qū)域的血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展［15-17］。與之相反，每當(dāng)炎癥反應(yīng)過(guò)程被抑制，腫瘤的生長(zhǎng)就會(huì)被阻礙［18］。同樣，血小板也可釋放一些生長(zhǎng)因子，如血小板衍化生長(zhǎng)因子（Platelet Derived Growth Factor，PDGF）、血小板因子4（Platelet factor 4）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（Transforming Growth Factor beta，TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及血小板反應(yīng)蛋白，這些生長(zhǎng)因子可以對(duì)多種細(xì)胞包括卵巢上皮細(xì)胞起到分泌促細(xì)胞分裂素及黏著糖蛋白的作用，刺激卵巢腫瘤細(xì)胞增殖及粘連于其他細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的生成與轉(zhuǎn)移［19］。所以，應(yīng)用反映全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物如外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil to Lymphocyte Rratio，NLR）及血小板與中性粒細(xì)胞比值（Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR）作為早期診斷上皮性卵巢癌及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)及因素，具有一定的臨床意義。NLR與PLR作為一種新的上皮性卵巢癌血清生物學(xué)指標(biāo)，僅通過(guò)血常規(guī)檢查就能計(jì)數(shù)得出，未額外增加患者的就診成本，具有快捷經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單方便的優(yōu)點(diǎn)，而且在診斷中區(qū)分患者的病情嚴(yán)重程度、術(shù)前預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)期效果及患者的復(fù)發(fā)與生存率方面都有廣闊的研究前景，需要進(jìn)行更多的研究。

4 M-CSF

巨細(xì)胞集落刺激因子（Macrophage-Colony Stimulating Factor，M-CSF）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有譜系特異性的造血細(xì)胞因子，其參與炎癥反應(yīng)，并刺激骨髓造血祖細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成，據(jù)報(bào)道，M-CSF通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附與遷移，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成等，在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著一定的作用［20］。最早的研究發(fā)現(xiàn)，血清M-CSF在61.0%～68.0%的卵巢上皮癌患者中升高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于良性腫瘤組患者與健康對(duì)照組的2.5%～7.0%［21］。血清M-CSF在87.0%的Ⅰ期惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者中有明顯升高，而且全部無(wú)性細(xì)胞瘤患者血清M-CSF水平全部升高，對(duì)照的良性囊性畸胎瘤患者中僅有11.0%的患者血清M-CSF水平升高［22］，提示M-CSF有可能作為早期惡性生殖細(xì)胞腫瘤，尤其是無(wú)性細(xì)胞瘤篩選的腫瘤標(biāo)記物。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，M-CSF和CA125結(jié)合可以提高卵巢癌的檢出率，然而M-CSF能否在臨床上用于卵巢癌尤其是早期卵巢癌的診斷尚待深入研究。

5 MES

間皮素（MES）是一種表達(dá)于體腔間皮細(xì)胞膜的糖蛋白，參與細(xì)胞間的黏附和相互作用，當(dāng)其表達(dá)升高時(shí)可在血清中檢出，也稱為可溶性間皮素相關(guān)蛋白（Soluble Mesothelin Related Protein，SMRP）。有研究表明，血清SMRP水平在67.0%～76.0%的卵巢癌患者中升高，而在正常對(duì)照組中未見(jiàn)升高，當(dāng)特異度為98.0%時(shí)，CA125和SMRP二者結(jié)合鑒別卵巢癌和正常對(duì)照組的敏感度為86.5%，高于單獨(dú)CA125（78.8%）和SMRP（59.6%），而二者結(jié)合鑒別卵巢癌與良性卵巢腫瘤的敏感度仍高于單獨(dú)CA125和SMRP［23］。但目前有關(guān)血清SMRP的研究較少，病例數(shù)也不多，無(wú)法得出明確的結(jié)論，故SMRP作為早期卵巢癌的診斷指標(biāo)檢測(cè)的效力及是否需要與其他指標(biāo)結(jié)合尚待進(jìn)一步的研究。

6 HK

人類激肽緩釋酶（Human Kallikreins，HK）是由位于人類染色體19q13.3～q13.4的一組基因編碼的絲氨酸蛋白酶，目前已知的HK家族由15個(gè)成員組成，分別為HK1～HK15。HK多表達(dá)于正常人體的上皮組織和內(nèi)分泌組織，并參與血管生成、細(xì)胞凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程，多種HK在卵巢癌患者腫瘤組織中的表達(dá)水平升高，其中HK6和HK10是當(dāng)前卵巢癌血清標(biāo)記物的研究熱點(diǎn)。血清HK10被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中有顯著升高，在以0.71 μg/L為截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，HK10診斷卵巢癌ROC曲線下面積為0.92，當(dāng)特異度為95%時(shí)，敏感度為78%，提示HK10可能作為診斷卵巢癌的敏感指標(biāo)［24］，且血清HK10被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中顯著高于卵巢良性腫瘤組、其他婦科良性疾病組、其他系統(tǒng)癌癥組及健康對(duì)照組，對(duì)卵巢癌有著較高的特異性［25］。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ期漿液性卵巢癌組織中HK10的mRNA水平較正常卵巢組織顯著升高［26］，HK10有望作為早期卵巢癌的特異性血清腫瘤標(biāo)記物。在對(duì)146例原發(fā)性卵巢癌、141例良性腹腔疾病及97例健康對(duì)照的鑒別診斷的效能評(píng)價(jià)中，血清HK6在其特異度為90%及以上時(shí)，敏感度僅有20%～25%，但其與CA125聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，敏感度大幅度提高，保持在40%左右［27］。在mRNA水平上，也有研究證實(shí)CA125結(jié)合HK6在mRNA水平對(duì)早期卵巢癌的診斷具有較好的敏感度與特異度，比單獨(dú)CA125有較大提高［28］，提示HK6可與CA125聯(lián)合診斷，以提高CA125對(duì)早期卵巢癌患者診斷的敏感度。

［1］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009［J］.CA Cancer J Clin，2009（59）：225-249.

［2］Fader A N，Rose P G.Role of surgery in ovarian carcinoma［J］.J Clin Oncol，2007（25）：2873-2883.

［3］李翠英.CA125的結(jié)構(gòu)、功能以及在卵巢腫瘤中的應(yīng)用［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（32）：250-252.

［4］Tian C，Markman M，Zaino R，et al.CA-125 change after chemotherapy in prediction of treatment outcome among advanced mucinous and clear cell epithelial ovarian cancers：a Gynecologic Oncology Group study［J］.Cancer，2009，115（7）：1395-1403.

［5］Medeiros L R，Rosa D D，Da R M，et al.Accuracy of CA125 in the diagnosis of ovarian tumors：a quantitative systematic review［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，142（2）：99-105.

［6］Milojkovic M，Hrgovic Z，Hrgovic I，et al.Significance of CA125 serum level in discrimination between benign and malignant masses in the pelvis［J］.Arch Gynecol Obstet，2004，269（3）：176-180.

［7］陳必良.婦產(chǎn)科實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)［M］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)出版社，2003.

［8］Gemer O，Segal S，Kopmar A.Preoperative CA-125 level as a predictor of non optimal cytoredution of advanced epithelial ovarian cancer［J］. Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80（6）：583-585.

［9］Kirchhoff C，Habben I，Lvell R，et al.A major human epididymis—specific cDNA Encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors［J］.Biol Rep-rod，1991，45（2）：350-357.

［10］Schummer M，Ng W V，Bumgarner R E，et al.Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes over-expressed in ovarian car-cinomas［J］.Gene，1999，238（2）：375-385.

［11］Drapkin R，Von Horsten H H，Lin Y，et al.Human epididymis protein 4（HE 4）is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carci-nomas［J］.Cancer Res，2005，65（6）：2162-2169.

［12］Havrilesky L J，Whitehead C M，Rubatt J M，et al.Evaluation of biomar -ker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence［J］.GynecolOncol，2008，110（3）：374-382.

［13］Huhtinen K，Suvitie P，Hiissa J，et al.Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts［J］.Br J Cancer，2009，100（8）：1315-1319.

［14］Ueno H，Hawrylowicz C M，Banchereau J.Immunological intervention in human diseases［J］.J Transl Med，2009（5）：59.

［15］Coussens L M，Werb Z.Inflammation and cancer［J］.Nature，2002（420）：860-867.

［16］Brower V.Feeding the flame：new research adds to role of inflammation in cancer development［J］.J Natl Cancer Inst，2005（97）：251-253.

［17］Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer：back to Virchow？［J］.Lancet，2001（357）：539-545.

［18］McMillan D C，Canna K，Mc Ardle C S.Systemic inflammatory response predicts survival following curative resection of colorectal cancer［J］.Br J Surg，2003（90）：215-219.

［19］Stone R L，Nick A M，McNeish I A，et al.Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2012（366）：610-618.

［20］Suzuki M，Ohwada M，Aida I，et al.Macrophage colony stimulating factor as a tumor marker for epithelial ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol， 1993，82（6）：946-950.

［21］Fuith L C，Czarnecki M，Wachter H，et al.Macrophage colony stimulating factor as a tumor marker for epithelial ovarian cancer［J］.Obstet Gynecol，1994（5）：801.

［22］Suzuki M，Kobayashi H，Ohwada M，et al.Macrophage colony stimulating factor as a marker for malignant germ cell tumors of the ovary［J］. Gynecol Oncol，1998，68（1）：35-37.

［23］Mcintosh M W，Drescher C，Karlan B，et al.Combining CA 125 and SMR serum markers for diagnosis and early detection of ovarian carcinoma［J］.Gynecol Oncol，2004，95（1）：9-15.

［24］EI Sherbini M A，Sallam M M，Shaban E A，et al.Diagonstic value of serum kallikrein-related peptidases 6 and 10 versus CA125 in ovarian cacer［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21（4）：625-632.

［25］王翠翠，張曉霞，王麗娜，等.卵巢癌患者血清人激肽釋放酶10的檢測(cè)及其臨床意義［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，36（3）：540-542.

［26］Luo L Y，Bunting P，Scorilas A，et al.Human kallikrein10：a novel tumor marker for ovarian carcinoma？［J］.Clin Chim Acta，2001，306（1）：111-118.

［27］Diamandis E P，Yousef G M，Soosaipillai A R，et al.Human kallikrein6（zyme/protease M/neurosin）：a new serum biomarker of ovarian carcinoma［J］.Clin Biochem，2000，33（7）：579-583.

［28］White N M，Mathews M，Yousef G M，et al.Human kallikrein related peptidases 6 and 13in combination with CA125 is a more sensitive test for ovarian cancer than CA125 alone［J］.Cancer Biomark，2009，5（6）：279-287.

R73

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