杜安通，周兆婧，郭天陽，廖萬清，方偉

1.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，上海 200003;2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003;3.上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室，上海 200003

實體器官移植術(shù)后隱球菌感染診治的研究進(jìn)展

杜安通1，2，周兆婧2，3，郭天陽1，2，廖萬清2，方偉2，3

1.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，上海 200003;2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003;3.上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室，上海 200003

隱球菌是實體器官移植術(shù)后最常見的致病性真菌之一，主要通過呼吸道入侵機(jī)體并播散至全身，尤嗜中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌感染如不及時治療，病死率極高。實體器官移植術(shù)后隱球菌感染的主要危險因素包括術(shù)前發(fā)熱、術(shù)后免疫抑制劑和抗生素使用、術(shù)后導(dǎo)管留置時間、術(shù)后感染及大劑量糖皮質(zhì)激素使用等。其臨床癥狀缺少特異性，早期診斷較困難。實體器官移植術(shù)后抗隱球菌治療主要包括兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等，具體方案通常視患者免疫狀態(tài)和器官功能而定。本文綜述了實體器官移植術(shù)后隱球菌病診斷和治療方面的研究進(jìn)展。

隱球菌病;實體器官移植;危險因素;診斷;治療

隱球菌是自然界廣泛存在的一類真菌，其有性期在分類學(xué)上隸屬擔(dān)子菌門、傘菌亞門、銀耳綱、銀耳目、線黑粉菌科、線黑粉菌屬。臨床主要致病菌種為新生隱球菌和格特隱球菌，主要感染免疫功能受損宿主，尤其是實體器官移植 (solid organ transplantation，SOT)術(shù)后患者。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，隱球菌是僅次于假絲酵母(又稱念珠菌)、毛霉或曲霉屬引發(fā)SOT患者術(shù)后感染的第三大侵襲性真菌［1，2］。盡管發(fā)病率不高，但治療不及時可引起腦膜腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高達(dá)72.7%［3］。本文以SOT術(shù)后隱球菌感染患者為研究對象，綜合探討其發(fā)病的危險因素與診療進(jìn)展。

1 危險因素

SOT術(shù)后隱球菌感染的主要危險因素包括術(shù)前發(fā)熱、術(shù)后免疫抑制劑使用、術(shù)后抗生素使用、術(shù)后導(dǎo)管留置時間等［2，4，5］。

1.1 術(shù)前發(fā)熱

通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前發(fā)熱是SOT術(shù)后隱球菌等真菌感染的重要危險因素之一［2］。任吉忠等通過研究腎移植前后菌群變化及其與臨床感染的相關(guān)性，證實SOT術(shù)前發(fā)現(xiàn)的真菌菌種與術(shù)后的感染菌菌譜存在一致性［6］，但機(jī)制尚未明確。部分學(xué)者認(rèn)為可能與發(fā)熱患者所接受的糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)。后續(xù)回顧性分析顯示，SOT術(shù)前發(fā)熱與術(shù)后感染之間的關(guān)聯(lián)性存在統(tǒng)計學(xué)意義。因此，建議在圍手術(shù)期密切監(jiān)測患者體溫，對有術(shù)前發(fā)熱且分泌物真菌培養(yǎng)陽性患者應(yīng)給予早期、及時、有效的抗真菌治療，對培養(yǎng)陰性的不明原因發(fā)熱則應(yīng)盡量尋找感染源和感染灶。

1.2 術(shù)后免疫抑制劑使用

免疫抑制劑是一類用于器官移植受者術(shù)后抗排異的藥物，主要包括環(huán)孢菌素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及糖皮質(zhì)激素類。此類藥物在發(fā)揮抗免疫排斥作用的同時，常嚴(yán)重影響宿主的免疫水平。但有研究表明，SOT術(shù)后合理使用免疫抑制劑與術(shù)后侵襲性真菌感染并無直接關(guān)系［2］。相反，某些免疫抑制劑如環(huán)孢菌素對隱球菌還具有一定的抑制效果［7］。Mody等通過動物研究證實，環(huán)孢菌素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的隱球菌病具有顯著療效［8］。同樣，目前移植術(shù)后最常用的另一種免疫抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑并不影響隱球菌感染的發(fā)病率，但其能干擾隱球菌的播散。Einollahi等發(fā)現(xiàn)，使用此類藥物的患者肺隱球菌病發(fā)病率較高，且以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，較少發(fā)展為播散型隱球菌?。?］。

盡管如此，研究仍發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使用與隱球菌感染發(fā)病率上升存在明顯的相關(guān)性:接受糖皮質(zhì)激素治療的SOT患者中，確診為隱球菌感染者占真菌感染的61% ～87%［2］。Bodro觀察并比較了744例SOT術(shù)后患者，對其中20例伴有侵襲性真菌感染的患者進(jìn)行相關(guān)危險因素的統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后大劑量使用糖皮質(zhì)激素及抗生素類藥物的患者罹患侵襲性真菌感染的風(fēng)險增高［9］。因此，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎評估SOT術(shù)后患者的病情，盡量減少糖皮質(zhì)激素的用量，以降低包括隱球菌在內(nèi)的侵襲性真菌的感染風(fēng)險。

1.3 術(shù)后抗生素使用

對SOT術(shù)后患者往往需預(yù)防性使用廣譜抗生素。此類藥物的長期使用不僅會誘發(fā)菌群失調(diào)導(dǎo)致二次感染，還易引起藥物耐受，從而增加真菌感染的風(fēng)險。尤其在我國，隨著第3代以上頭孢類藥物的廣泛應(yīng)用，抗生素的不合理使用被認(rèn)為與醫(yī)院真菌感染發(fā)生率升高有直接聯(lián)系。既往研究表明，當(dāng)術(shù)后使用抗生素(15.5+4.1)d時，患者被真菌感染的可能性明顯增加［2］。

因此，合理使用抗生素、慎重選擇誘導(dǎo)治療、嚴(yán)格限制使用劑量及次數(shù)、明確用藥指征，以及縮短術(shù)后廣譜抗生素的使用時間，對預(yù)防術(shù)后真菌感染的發(fā)生具有積極意義。

1.4 術(shù)后導(dǎo)管留置時間

SOT術(shù)后患者往往需留置侵入性導(dǎo)管，其皮膚接觸部位及導(dǎo)管接口處易滋生病原體，造成細(xì)菌及真菌感染。導(dǎo)管留置期間，護(hù)理不規(guī)范和拔管不及時均是增加患者術(shù)后感染的危險因素。各類導(dǎo)管留置均存在引發(fā)真菌感染的風(fēng)險。葉桂榮等在SOT術(shù)后臨床護(hù)理中發(fā)現(xiàn)，因?qū)Ч芰糁脤?dǎo)致的真菌感染最常發(fā)生于胸腔閉式引流管，其次為左右創(chuàng)腔引流管、移植腎周引流管、頸外靜脈插管及胃管、尿管等［2］。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握各類導(dǎo)管的使用指征，不可隨意增加導(dǎo)管數(shù)量或延長留置時間。

2 診斷

鑒于SOT術(shù)后隱球菌病的臨床表現(xiàn)并不典型，通常很難根據(jù)癥狀表現(xiàn)而對隱球菌病進(jìn)行確診，因此實驗室檢查和輔助檢查對其早期診斷尤為重要。常用的輔助診斷方法主要包括影像學(xué)檢查、真菌學(xué)鏡檢和培養(yǎng)、血清學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查及分子生物學(xué)檢查等。

2.1 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查在肺隱球菌病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病的診斷中較為常用。SOT術(shù)后合并肺炎球菌病的患者，由于免疫功能受抑制，其影像學(xué)表現(xiàn)主要為各種異常陰影。80%的患者胸部X線片或計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)表現(xiàn)為滲出影，需與卡氏肺孢子蟲肺炎(Pneumocystis carnii pneumonia，PCP)鑒別［10］。部分患者還可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性陰影，易與肺癌混淆［11］。由于肺衰竭直接與病死率相關(guān)，所以隱球菌病患者肺部的影像學(xué)表現(xiàn)往往有助于評估預(yù)后。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染患者中，頭顱影像學(xué)檢查可有效提示病灶情況，通常較腦脊液檢查更敏感。盡管如此，頭顱CT對隱球菌病的確診并不具有特異性［12］，在早期多無明顯改變，或僅可發(fā)現(xiàn)隱球菌肉芽腫及軟化病灶［13］。因此，在影像提示或懷疑腦部隱球菌感染時，應(yīng)結(jié)合腦脊液檢查、血清學(xué)檢查，甚至分子生物學(xué)檢查的結(jié)果綜合分析，以免延誤早期診治的最佳時期。另外有報道提示，頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)對隱球菌病病灶的檢出率比頭顱CT高33%［14］。因此，選用更高敏感度的影像學(xué)檢查如MRI對臨床SOT術(shù)后隱球菌腦膜炎的早期診斷更加有益。

2.2 真菌學(xué)鏡檢和培養(yǎng)

墨汁涂片是最常用的一類隱球菌檢查，可檢測血液、腦脊液等樣本。雖然血液標(biāo)本易收集，但其檢出率顯著低于腦脊液。一般認(rèn)為，腦脊液墨汁染色涂片鏡檢是診斷隱球菌腦病最直接、經(jīng)濟(jì)而快速的診斷方法，具有較為理想的靈敏度［15］。一項對5 951份標(biāo)本的回顧性研究顯示，隱球菌是腦脊液檢查中最常見的致病菌［16］。

真菌培養(yǎng)和鑒定依然是診斷隱球菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，其局限性在于對樣品采集要求較高。例如，患者曾接受過系統(tǒng)性抗真菌治療或在感染早期，可獲取的病原菌量較少，無法達(dá)到鏡檢要求，或需較長時間培養(yǎng)從而易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。同時，此類檢查對檢驗員的技術(shù)存在一定要求，一些顆粒如脂肪小滴、正常組織、其他菌絲、環(huán)境中的粉塵均可造成假陽性結(jié)果［17］。

2.3 血清學(xué)檢查

隱球菌莢膜多糖抗原檢測在目前臨床中應(yīng)用較廣。商品化的乳膠凝集反應(yīng)試劑盒操作簡單，反應(yīng)迅速。該技術(shù)采用免疫凝集原理，用有色乳膠顆粒包被抗隱球菌可溶性抗原單克隆抗體，定性或半定量測定患者體液(包括血清、腦脊液、尿液、支氣管肺泡灌洗液等)中的隱球菌可溶性抗原。一項包括330例確診隱球菌感染患者的研究顯示，在86%患者的血液和腦脊液中同時發(fā)現(xiàn)了上述抗原，其中血液中的檢出率達(dá)87%，而腦脊液中的檢出率高達(dá)99%［18］。

Singh等對SOT術(shù)后合并肺隱球菌感染的48例患者進(jìn)行回顧性研究，認(rèn)為合并肺外疾病的患者血清學(xué)檢出率顯著高于單純肺部感染患者(P= 0.018)［19］，且抗原檢測無法將肺隱球菌病與SOT術(shù)后并發(fā)的細(xì)菌性肺炎相鑒別。因此，對于SOT術(shù)后單純肺部隱球菌感染且缺乏影像學(xué)表現(xiàn)的患者，不宜用血清學(xué)檢查確診。

2.4 組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查有助于補(bǔ)充病原學(xué)診斷，提高治療質(zhì)量，是深部真菌感染診斷的重要方法之一。對于SOT術(shù)后合并隱球菌感染的患者，組織病理學(xué)檢查通過染色可查見帶有莢膜的隱球菌，離心后的樣本比墨汁涂片具有更高的靈敏度［20］。

隱球菌病患者常規(guī)的組織采集部位包括肺、腦、骨髓、皮膚及其他病變組織，取樣時應(yīng)盡量避開血管及壞死組織。目前，臨床常用的隱球菌組織染色方法包括蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色、PAS染色、阿爾辛藍(lán)染色和六胺銀染色，它們各具特點。以新型隱球菌為例，HE染色呈淡粉紅，但輪廓模糊，不易辨別［21］;PAS法呈紫紅色;阿爾辛藍(lán)法莢膜呈藍(lán)色;六胺銀法染色呈黑褐色，中央留白，鏡下極易辨認(rèn)，是顯示新型隱球菌的最佳選擇。

除常規(guī)真菌病原體染色方法外，還有免疫組織化學(xué)法，可檢測真菌特異性抗原，是繼真菌培養(yǎng)之后最具特異性的真菌感染診斷手段之一［22］。目前，該技術(shù)應(yīng)用于隱球菌臨床診斷的報道十分有限。

2.5 分子生物學(xué)檢查

近年來，具有高靈敏度和高特異度的分子生物學(xué)技術(shù)已成功應(yīng)用于某些深部真菌感染的診斷和檢測。檢測方法主要包括基因測序、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)及以PCR為基礎(chǔ)的一系列診斷方法﹝如基于ITS、rDNA、IGS基因保守區(qū)進(jìn)行的 PCR，限制性片段長度多態(tài)性分析(restriction fragment length polymorphism，RFLP)，實時熒光定量PCR等﹞。PCR-RFLP根據(jù)真菌基因組順序的差異，酶切特異的DNA片段形成酶切圖譜，從而進(jìn)行菌種內(nèi)差異性分析。實時PCR是在PCR反應(yīng)體系中加入熒光基團(tuán)，利用熒光信號實時監(jiān)測整個反應(yīng)，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線的比對對未知樣品予以分析。另外，根據(jù)已知菌種保守序列設(shè)計成探針，利用堿基互補(bǔ)序列進(jìn)一步分析未知樣本序列，相應(yīng)的商品化探針試劑盒大多處于研究階段，有待進(jìn)一步發(fā)展［23］。

3 治療

針對SOT術(shù)后隱球菌病的一線抗真菌用藥主要包括兩性霉素B(amphotericin B，AmB)、氟胞嘧啶(5-fluorocytosine，5-FC)和唑類藥物。5-FC是首個被發(fā)現(xiàn)具有抗隱球菌活性的藥物，但易產(chǎn)生耐藥。AmB很少產(chǎn)生耐藥，但毒性較大;AmB脂質(zhì)體制劑能減輕不良反應(yīng)，但價格昂貴，且易繼發(fā)低鉀和低鎂血癥。三唑類抗真菌藥物常用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，在體外具有良好的抗真菌活性，有成功臨床案例的報道［24］，但目前不作為首選。

AmB與5-FC聯(lián)用治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陰性患者隱球菌感染的有效率達(dá)80% ～85%［13］。目前常用治療方案有2種:①AmB(每日0.7～1 mg/kg)聯(lián)合5-FC(每日100 mg/kg)使用6～10周;②AmB(每日0.7～1 mg/kg)聯(lián)合5-FC(每日100 mg/kg)使用2周后，以5-FC(每日400 mg)單藥維持10周。與合并HIV感染患者不同，SOT術(shù)后患者較少出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［25］，且往往伴有臟器功能不全。因此，對于SOT術(shù)后患者，除應(yīng)在全面評估患者肝腎功能的前提下謹(jǐn)慎用藥外，還應(yīng)適當(dāng)降低AmB用藥劑量，調(diào)整為每日0.4 mg/kg。Dong等研究發(fā)現(xiàn)，在HIV陰性的隱球菌病患者中，低劑量組的療效顯著高于高劑量組［26］。

除常規(guī)藥物治療外，其他還包括尚處于起步階段的隱球菌病免疫治療，盡管相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量有限，但其潛在的價值不容忽視。通過比較患者腦脊液的檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)可與AmB協(xié)同抑制細(xì)胞內(nèi)新生隱球菌生長，為下一代高效、低毒的抗真菌藥物研制提供了新的研究方向［27，28］。

4 結(jié)語

隨著器官移植術(shù)在臨床上的推廣與普及，隱球菌感染已成為SOT術(shù)后的重要并發(fā)癥，引起了高度重視。目前，術(shù)后隱球菌感染的預(yù)防和早期診斷方法十分有限。對于SOT術(shù)后人群，應(yīng)減少免疫抑制劑使用，積極控制術(shù)前發(fā)熱并縮短術(shù)后導(dǎo)管留置時間，同時避免涉足鳥類或鳥類排泄物富集的地區(qū)。一旦懷疑隱球菌感染，應(yīng)盡早行乳膠凝集試驗等真菌學(xué)檢驗，以期早期診斷。

盡管目前隱球菌感染治療已有較大進(jìn)步，但SOT術(shù)后隱球菌感染的預(yù)后仍難以預(yù)測。肺部感染引起的肺衰竭依然是臨床治療的難點;中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病死率雖不高，但往往合并多種并發(fā)癥，如顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和進(jìn)行性免疫重建綜合征等，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量［29］。SOT術(shù)后隱球菌感染相關(guān)研究報道不少，但仍存在一定的局限性:①各研究結(jié)果不完全來自于隨機(jī)對照臨床試驗，多為觀察性研究;②研究樣本數(shù)量有限，多局限于特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，缺乏代表性;③病理類型繁雜，難以完全涵蓋。因此，對各種治療方案有效性的評估仍需進(jìn)一步論證。

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Progress in diagnosis and treatment of cryptococcosis associated with solid organ transplantation

DU An-Tong1，2，ZHOU Zhao-Jing2，3，GUO Tian-Yang1，2，LIAO Wan-Qing2，F(xiàn)ANG Wei2，3
1.Student Trip of The Second Military Medical University，Shanghai 200003，China;2.Department of Dermatology，Changzheng Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200003，China; 3.Shanghai Key Laboratory of Molecular Medical Mycology，Shanghai 200003，China

Cryptococcus neoformans species complex is one of the most common fungal pathogens for solid organ transplantation，which invades the host mostly through respiratory tract and then disseminated to remote organs especially central nervous system.Without prompt treatment，cryptococcal infection has very high mortality and morbidity.The main risk factors include preoperative fever，postoperative application of antibiotics and immunosuppressors，postoperative bacterial and(or)viral infection，and the large dose use of glucocorticoid.Due to its lack of unique clinical features，it is difficult to make early diagnosis of cryptococcal infection.At present，amphotericin B，fluconazole and flucytosine are still the first-line drugs.The exact therapeutic regimen depends on the immune status and organ function of the host.This review mainly focuses on the progress in the diagnosis and treatment of cryptococcal infection after solid organ transplantation.

Cryptococcosis;Solid organ transplantation;Risk factor;Diagnosis;Therapy

.FANG Wei，E-mail:weifang081782@163.com

2014-07-23)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(2013CB531601)，上海市自然科學(xué)基金(12ZR1454400、12JC1411000)，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)實驗室基金(14DZ2272900)

方偉