曹啟旺，徐慧巧

南華大學(xué)附屬湖南省馬王堆醫(yī)院疼痛科(湖南 長(zhǎng)沙 410016)

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癌性神經(jīng)病理性疼痛的診治進(jìn)展

曹啟旺，徐慧巧

南華大學(xué)附屬湖南省馬王堆醫(yī)院疼痛科(湖南 長(zhǎng)沙 410016)

【摘要】癌性神經(jīng)病理性疼痛的病因和形成機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，往往難以滿意控制，成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外臨床癌痛治療領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界在癌性神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)和臨床研究方面已經(jīng)取得了一些成果，但其中仍有許多機(jī)制不明。本文就國(guó)內(nèi)外對(duì)癌性神經(jīng)病理性疼痛的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能為其臨床治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)病理性疼痛；癌性；爆發(fā)痛；綜述

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NeP)是由于軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損傷或疾病所引起的疼痛[1]。癌性神經(jīng)病理性疼痛(malignant neuropathic pain，MNP) 廣義上是指與癌癥相關(guān)的NeP。隨著每年新發(fā)癌癥患者的增加，MNP已成為一種常見(jiàn)的慢性疼痛。Del F等[2]采用Douleur neuropathique 4 questions 量表對(duì)8 615例癌痛患者進(jìn)行篩查，其中有19%的癌痛患者符合MNP診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于MNP病因和形成機(jī)制復(fù)雜，一直是癌痛治療領(lǐng)域的難題，成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外臨床癌痛治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外對(duì)MNP的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，期望為臨床治療提供一些有用的信息。

1　MNP的機(jī)制

MNP病因和形成機(jī)制復(fù)雜，腫瘤本身轉(zhuǎn)移、侵犯神經(jīng)，放療損傷，化療藥物毒性均可導(dǎo)致，而不同的病因可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)相同的外周及中樞敏化癥狀，大量的研究表明外周敏化和中樞敏化在MNP的形成和維持中發(fā)揮了重要作用。

1.1MNP的外周機(jī)制大量研究表明傳入神經(jīng)異常放電和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的外周神經(jīng)敏感性增高在MNP的發(fā)生和維持中起著重要作用。Kim等[3]和woolf等[4]研究發(fā)現(xiàn)在外周神經(jīng)遭受不同程度損傷后，受損的傷害性感受器、軸突損傷區(qū)、背根節(jié)胞體膜上的電壓門(mén)控離子通道(如Na+和Ca2+通道)的數(shù)目和位置會(huì)發(fā)生變化，其中以Na+通道為甚，與此同時(shí)離子通道的去極化閾值也會(huì)降低，導(dǎo)致在這些受損神經(jīng)纖維之間的絕緣作用減弱，使得外周傳入纖維的傳導(dǎo)特性改變、興奮性升高，進(jìn)而在受損神經(jīng)附近的位置產(chǎn)生異常放電(即沒(méi)有疼痛刺激也會(huì)產(chǎn)生疼痛的感覺(jué))，并傳導(dǎo)至脊髓，這一點(diǎn)在Lai等[5]和Field等[6]實(shí)驗(yàn)中分別得到了證實(shí)，分別應(yīng)用Ca2+通道調(diào)節(jié)劑和Na+通道阻斷劑均成功的抑制了受損神經(jīng)附近的自發(fā)性的電活動(dòng)和異位電活動(dòng)。這些研究結(jié)果表明傳入神經(jīng)的異常放電在形成神經(jīng)病理性疼痛中扮演著重要角色。另外神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)釋放出各種介質(zhì)(如細(xì)胞因子、緩激肽、兒茶酚胺、5羥色胺、前列腺素、組胺以及神經(jīng)肽等)，患者長(zhǎng)時(shí)間處于疼痛刺激狀態(tài)，使傷害性感受器發(fā)生敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號(hào)，表現(xiàn)為對(duì)一定強(qiáng)度刺激產(chǎn)生的興奮強(qiáng)度增加，即為臨床上的痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏，提示炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的外周神經(jīng)敏感性增高在MNP中也起著作用。

1.2MNP的中樞機(jī)制僅靠外周機(jī)制是不能夠解釋MNP的所有特征的，因?yàn)樵谕庵苌窠?jīng)損傷所導(dǎo)致的功能和生化改變不僅發(fā)生在外周神經(jīng)的受損部位，而且在受損神經(jīng)的其他部位和脊髓以及大腦的更高級(jí)的神經(jīng)元等中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)受到影響，故中樞機(jī)制也在MNP的發(fā)生發(fā)展和維持過(guò)程中起著重要作用。國(guó)內(nèi)外大量的研究表明MNP的中樞機(jī)制主要包括中樞敏化、上揚(yáng)現(xiàn)象以及中樞去抑制。中樞敏化是指脊髓及脊髓上(如丘腦、腦干、大腦皮層)疼痛傳遞反應(yīng)的放大，即外周神經(jīng)的損傷以及緩激肽和各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致脊髓水平的中樞傷害感受性神經(jīng)元出現(xiàn)了異常高反應(yīng)性[7]，同時(shí)有研究證明中樞敏化中N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate acid，NMDA)受體和蛋白激酶在維持中樞敏化中發(fā)揮重要作用。Carstens[8]認(rèn)為各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷可使脊髓神經(jīng)元興奮性和敏感性升高,即上揚(yáng)現(xiàn)象，此種現(xiàn)象可使神經(jīng)元對(duì)其它刺激的敏感性加強(qiáng)并成為中樞致敏的組成部分，患者的神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)閾值降低、反應(yīng)增高、興奮性感受擴(kuò)大等現(xiàn)象。MNP的中樞機(jī)制中另一個(gè)重要環(huán)節(jié)便是中樞去抑制，中樞去抑制即對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的抑制或調(diào)節(jié)通路的控制機(jī)制消失或被抑制，引起中樞神經(jīng)元異常的興奮性，其具體機(jī)制為脊髓疼痛傳導(dǎo)通路中存在兩種主要的抑制通路：脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元和腦干下行抑制系統(tǒng)，當(dāng)外周神經(jīng)損傷引起脊髓背角神經(jīng)元的γ-氨基丁酸(GABA)受體和甘氨酸受體發(fā)生磷酸化時(shí),使脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元的抑制作用減弱,神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)；同時(shí)神經(jīng)損傷后下行抑制系統(tǒng)功能也可能發(fā)生改變，抑制了去甲腎上腺素能和5-羥色胺能下行抑制通路的效能，從而引起脊髓背角敏化，加重神經(jīng)損傷引發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏。

2　MNP的臨床特征

MNP具體臨床表現(xiàn)為病變部位槍擊樣痛、燒灼痛、電擊樣痛、刺痛、刀割樣痛，其共有的臨床特征為觸誘發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)性疼痛和感覺(jué)異常，依據(jù)患者臨床癥狀不難做出診斷。其特點(diǎn)可表現(xiàn)為：①非傷害性刺激(如震動(dòng)、觸摸、中度冷或熱等通常不會(huì)引起疼痛的刺激)亦可引起疼痛，即痛閾下降或觸誘發(fā)痛；②痛覺(jué)過(guò)敏或稱痛反應(yīng)增強(qiáng)，即對(duì)傷害性刺激反應(yīng)異常增強(qiáng)；③自發(fā)性疼痛，是指不依賴于外周刺激隨機(jī)的自發(fā)的持續(xù)性疼痛；④疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，即使刺激因素去除或損傷痊愈后，疼痛仍持續(xù)存在。同時(shí)MNP在持續(xù)性基礎(chǔ)疼痛上易發(fā)生爆發(fā)痛，且多為自發(fā)型爆發(fā)痛。

3　MNP的治療

目前MNP的治療方法包括生物治療、心理治療、藥物治療、微創(chuàng)介入治療等，其中藥物治療和介入治療較為常用。

3.1藥物治療治療藥物有非甾體抗炎藥、阿片類藥物、NMDA受體拮抗藥和抗驚厥藥等輔助用藥。

3.1.1非甾體抗炎藥是治療MNP的基礎(chǔ)藥物，盡管它們的作用機(jī)制不盡相同，但都通過(guò)對(duì)前列腺素合成的抑制達(dá)到抗炎止痛的作用。目前臨床上較常用的包括傳統(tǒng)藥物塞來(lái)昔布、美洛昔康、雙氯芬酸，以及氟比洛芬酯和帕瑞昔布等新上市的藥物。

3.1.2阿片類藥物在MNP治療中的作用曾爭(zhēng)論頗多，但隨著研究的深入，其在MNP治療中的確切作用逐漸得到證實(shí)。目前常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、羥考酮、芬太尼及其衍生物。Gilron等[9]對(duì)嗎啡治療MNP的研究和曹啟旺等[10]的研究結(jié)果顯示，嗎啡單藥及嗎啡聯(lián)合治療均顯著減輕了癌痛患者的疼痛程度。羥考酮是目前MNP治療中作用最肯定的純阿片受體激動(dòng)劑，這在李小梅等[11]的研究中得到了證實(shí)。有關(guān)口服芬太尼治療的MNP基礎(chǔ)和臨床研究不多，而Agarwal等[12]的研究對(duì)芬太尼透皮貼劑治療神經(jīng)痛的確切療效進(jìn)行了證實(shí)。阿片類藥物除口服給藥途徑外，目前也多采用鞘內(nèi)給藥治療癌痛，其與口服或靜脈等其他途徑相比，具有選擇性高、使用劑量小和不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，曹啟旺等[13]將舒芬太尼鞘內(nèi)輸注用于治療骨轉(zhuǎn)移癌爆發(fā)痛取得了較好的療效，這為阿片類藥物鞘內(nèi)注射治療MNP提供了新思路。

3.1.3輔助用藥主要包括NMDA受體拮抗藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥和局部麻醉藥等。NMDA受體拮抗藥主要是通過(guò)與受體結(jié)合后阻斷鈣離子內(nèi)流，從而阻斷中樞敏化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。以氯胺酮為例，Benrath等[14]將氯胺酮用于治療MNP取得了較好的療效?？拱d癇藥是治療MNP的推薦藥物之一，其主要通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的I型α2-δ亞基相結(jié)合，減少鈣離子內(nèi)流，隨之減少P物質(zhì)、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)及谷氨酸鹽等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，影響NMDA受體的活化，進(jìn)而抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮，并消弱GABA能神經(jīng)元對(duì)下行抑制通路中的去甲腎上腺素的作用，增強(qiáng)下行抑制作用，從而減輕神經(jīng)性疼痛和痛覺(jué)超敏癥狀[15]，常用的抗癲癇藥包括普瑞巴林和加巴噴丁，曹啟旺等[16]的研究證實(shí)普瑞巴林對(duì)MNP爆發(fā)痛有較好的預(yù)防作用。

3.2介入治療包括神經(jīng)毀損術(shù)、鞘內(nèi)輸注給藥、經(jīng)皮椎體成型術(shù)、神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)等治療手段。

3.2.1神經(jīng)毀損術(shù)采用化學(xué)和物理兩種方式對(duì)神經(jīng)進(jìn)行破壞的方法?；瘜W(xué)性神經(jīng)毀損其原理是在神經(jīng)附近注入神經(jīng)破壞藥物使神經(jīng)組織變性，從而獲得較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)鎮(zhèn)痛效果，目前常用的神經(jīng)破壞藥物有苯酚、阿霉素、酒精、亞甲藍(lán)、酚甘油及絲裂霉素等?；瘜W(xué)性神經(jīng)毀損為注射液體性藥物，毀損范圍不易控制，可累及目標(biāo)神經(jīng)的鄰近組織，神經(jīng)炎和痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生率較高，其臨床應(yīng)用有逐漸減少的趨勢(shì)。物理方法主要通過(guò)射頻熱凝使神經(jīng)變性阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)而緩解疼痛，但由于射頻熱凝術(shù)后疼痛緩解時(shí)間較短，術(shù)后易出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此其臨床應(yīng)用也受到了一定的限制。

3.2.2鞘內(nèi)輸注給藥主要通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔埋置導(dǎo)管，將鎮(zhèn)痛泵內(nèi)的鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)緩慢勻速地輸入蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中，達(dá)到治療疼痛的目的，與靜脈或口服等其他給藥途徑相比，具有使用劑量小、選擇性高和并發(fā)癥較少的優(yōu)點(diǎn)，鞘內(nèi)注射各種鎮(zhèn)痛藥物已成為疼痛治療的新趨勢(shì)。大量的臨床研究表明，將鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)導(dǎo)管輸注到臨近脊髓阿片受體的蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液中時(shí)，其所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用比全身給藥時(shí)所需的藥物劑量更低、不良反應(yīng)更少。

3.2.3經(jīng)皮椎體成型術(shù)適用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移致骨破壞而產(chǎn)生的神經(jīng)損傷所致的MNP，其方法是將骨水泥注射到椎體內(nèi)，使椎體穩(wěn)定后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

3.2.4神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)主要通過(guò)在硬膜外腔或大腦皮層放置電極刺激脊髓或大腦運(yùn)動(dòng)皮層產(chǎn)生疼痛的神經(jīng)使之麻木，從而達(dá)到緩解疼痛的目的，其中用于治療MNP的模式主要有脊髓刺激、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激和深部腦刺激，目前這一技術(shù)已廣泛應(yīng)用到臨床疼痛治療。

4　總結(jié)

綜上所述，MNP病因和形成機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，在我國(guó)盡管對(duì)MNP的關(guān)注度越來(lái)越高，但基礎(chǔ)和臨床研究都較少，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究。在MNP的治療方面，傳統(tǒng)的WHO三階梯治療方法已不適合當(dāng)前MNP患者的需求，筆者建議臨床工作者應(yīng)依據(jù)患者的MNP的病因及機(jī)制制定個(gè)體化的、有針對(duì)性的治療方案，例如將非甾體抗炎藥、阿片類藥物、NMDA受體拮抗藥和抗驚厥藥等輔助用藥進(jìn)行聯(lián)合用藥，或者聯(lián)合介入治療，這將是MNP臨床治療的新趨勢(shì)。

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·綜述·

[收稿日期2014-05-10]

【中圖分類號(hào)】R730.4；R730.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1008-8164(2014)03-0067-03